Insuficienta

hepatica
 Insuficienta hepatica

Definitie
 sindrom clinico-biologic determinat de
reducerea globală (reversibilă sau
ireversibilă) a functiilor hepatice, datorită
scăderii masei de hepatocite functionale
(afectare intrinseca sau secundara leziunilor
vasculare/conjunctive)
Clasificarea IH

I.Insuficienta hepatică acută (IHA)

II. Insuficienta hepatică cronică (IHC)

 I. Insuficienta hepatică
acută
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză hepatocitară
- HAV cu virusuri hepatitice A, B (±D), C etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-
Barr)

2. hepatite acute toxice

- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă,
săruri de aur)
- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)

3. necroze hepatice induse de hipoxie

- stări de soc
- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye
 II. Insuficienta hepatică
cronică
IHC apare în evolutia hepatopatiilor cronice active,
mai frecvent a cirozei hepatice, sau în cursul
evolutiei unor tumori maligne hepatice, primitive sau
secundare.

Ciroza hepatică (CH)

- principala cauză de insuficientă hepatocelulară
cronică.
- distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de
regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului
hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia
hipertensiunii portale (HTP)
 Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice(B+/-D, C),
sifilisul congenital, paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronică autoimună activă;
- ciroza biliară
- ciroza biliară primitivă;
- ciroza biliară secundară: stenoza canaliculelor
biliare, scleroza colangitică, atrezia biliară, tumorile
tractului biliar, fibroza chistică;
- ciroza nutritională (steatoza hepatică din malnutri tia
proteincalorică);
- congestia hepatică cronică: sindromul Budd-Chiari,
insuficienta cardiacă dreaptă, pericardita constrictivă;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza,
boala Wilson, deficitul de α1-antitripsină,
galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenice.
ecintele inflamatiei hepatice:

ansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)

ivarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibro

damage associated mollecular pattern activeaza TLR4 – receptori toll l
ea sintezei de matrice fibroasa
rea fenestratiilor sinusuoidelor hepatice
a spatiilor Disse urmata de:
- reducerea schimburilor capilar sinusoid
- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiun
sinusoidala

mularea diferentierii celulare (IL6) prin activarea JAK si

azei (cu aparitia de noduli de regenerare)
Tulburări fiziopatologice în IH

1. decompensarea parenchimatoasă (sindromul

de insuficientă hepatocelulară), care poate apare,
atât în formele acute, cât si în cele conice ale
insuficientei hepatice;
2. decompensarea vasculară (sindromul de
hipertensiune portală), care apare în insuficienta
hepatică cronică;
3. alte tulburări fiziopatologice.
Consecintele reducerii severe a masei
de hepatocite functionale sunt:

I. tulburările metabolice si nutritionale;

II. tulburările endocrine;
III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;
V. sindromul de colestază.
 I. Tulburările metabolice si
nutritionale
Tulburările metabolismului proteic

 reducerea sintezei proteice hepatice (albumină, factori

de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestată la
nivel plasmatic prin hipoproteinemie (în special
hipoalbuminemie).
 hiperamino-acidemie – catabolism proteic secundar
crescut scăderii sintezelor proteice , asociat cu scăderea
utilizării aminoacizilor în procesul de sinteză proteică
hepatica.
 reducerea aportului proteic datorită inapetentei
 pierderile proteice intestinale datorită sindromului de
malabsorbtie (secundar stazei venoase în teritoriul port).
 reducerea progresivă a masei musculare .
 1. Metabolismul aminoacizilor si
amoniacului
 În sinteza proteică hepatică sunt utiliza ti
aminoacizi care provin din proteinele alimentare,
din tournover-ul proteinelor endogene, în special a
celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati în
ficat.

 În ficat, aminoacizii sunt utiliza ti pentru sinteza

proteinelor celulare hepatice, a proteinelor
plasmatice si altor compusi proteici
.
 Catabolizarea hepatică a aminoacizilor este
realizată prin două tipuri de reac tii:
- reactia de transaminare;
- reactia de dezaminare oxidativă.
Reactia de transaminare

 proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).

 important pentru sinteza aminoacizilor neesen tiali.

Aminotransferazele se găsesc în concentra tii mari în

ficat, dar si în alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi,
cord, plămân, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetică (TGO), sau aspartat-
aminotransferaza (AST), este prezentă în citosolul
hepatocitelor si în mitocondrii, iar transaminaza
glutamic-piruvică (TGP), sau alanin-aminotransferaza
(ALT), este prezentă doar în citosol.
 ALT
piruvat + alanina + a. α ceto
glutamat glutaric

AST
oxalo-acetat + aspartat + α ceto
glutamat glutarat
Reactia de dezaminare oxidativă

 transformarea aminoacizilor în cetoacizi si resturi amino

(cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-
oxidazelor (glicin-oxidază, glutamic-dehidrogenază).

 cetoacizii părtund în ciclul Krebs unde pot fi oxidati

complet la CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi
utilizati în gluconeogeneză, cetogeneză si sinteză de
lipide.

 in insuficienta hepatocelulară, scade intensitate

procesului de dezaminare oxidativă, cu aparitia
hiperaminoacidemiei, caracteristică în special
insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei
cronice.
In IHA - normoaminoacidemie initial, apoi
hiperaminoacidemie prin:

- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat

- scăderii masei de hepatocite func tionale;
- scăderii fixării insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizare hepatică a
aminoacizilor datorită scăderii eficientei
echipamentului enzimatic,
- hepatocitoliza intensă face ca hepatocitul să
devină sursă de aminoacizi;
- mobilizarea excesivă a aminoacizilor de la
nivelul tesutului muscular, sub actiunea
cortizolului si a altor hormoni de stres.
În insuficienta hepatocelulară cronică - concentratia
plasmatică a aminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de

masa hepatocitara si echipament enzimatic)
- scade aportul alimentar
- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in
hepatopatiile avansate cu HTP)
- scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:

- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacien ti
nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar
hipoproteic
- hemoragie digestivă superioară prin ruperea varicelor
esofagiene;

 La pacientii cu ciroză hepatică, aparitia

hiperaminoacidemiei precipită instalarea encefalopatiei.
 Productia de uree depinde de functionarea normală a
căilor metabolice si reprezintă modalitatea de
eliminare a amoniacului, produs toxic al
metabolismului azotat.

 În boli hepatice severe sinteza ureei este scăzută, cu

cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului
(hiperamoniemie) si scăderea concentratiei plasmatice
a ureei, semne de prognostic nefavorabil care anuntă
instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei

insuficiente renale, situatie relativ frecvent întâlnită la
pacienti cu insuficientă hepatică.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:

- productia intestinală crescută de amoniac

- aproximativ 25% din ureea plasmatică difuzează în
intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este
transformată în amoniac;
- dezaminarea bacteriană a aminoacizilor neabsorbi ti,
precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule
exfoliate sau sânge prezent în tractul gastrointestinal
(ruperea varicelor esofagiene);
- productie bacteriană crescută de amoniac, prin
prelungirea timpului de degradare a proteinelor si
aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacien ti cu
constipatie;
- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal)
determină cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu
cresterea difuziunii ei în lumenul intestinal ;
- afectarea severă a functiei hepatice, cu scăderea
eliminării amoniacului;
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu
hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel
renal, iar amoniacul (rezultat din glutamină, sub ac tiunea
glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu
si trece în vena renală, cu cresterea amoniemiei;
 Cu cât pH-ul sanguin este mai alcalin, cu atât nivelul
amoniacului plasmatic este mai probabil să fie toxic pentru
sistemul nervos.
 Modificări minore ale pH-ului sanguin determină afectarea
raportului amoniu-amoniac:
pH alcalin – predomina componenta NH3; pH acid – predomina
componenta NH4
 Alcaloza determină secundar cresterii nivelului plasmatic
al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza
transmembranar)

Modificările pH-ului continutului intestinal afectează echilibrul

NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o
absorbtie intestinală crescută a amoniacului. (pentru
reducerea absorbtiei – se administreaza subst acidifiante in
scop terapeutic – ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la
schimb cu H, determinand aparitia alcalozei
metabolice;

- hipertensiunea portală si anastomozele portosistemice -

amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatică

Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se corelează

cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii
severe (aproximativ 10% dintre ace sti pacienti pot avea
un nivel plasmatic normal al amoniacului).
 2. Sinteza si degradarea
proteinelor
 Ficatul sintetizează proteine proprii si proteine de export.
Dintre proteinele de export, albumina este cea mai
importantă, ea fiind produsă cu o rată de sinteză de
aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezintă 25% din sinteza
proteică hepatică totală si 50% din totalul proteinelor de
export.

 Timpul de înjumătătire al albuminei serice este de 17-20 de

zile (in IHA albuminemia este normala in majoritatea
cazurilor). Proportia hepatocitelor care participă la sinteza
albuminei variază între 10% si 60%, în functie de necesităti.
Hipoalbuminemia apare la o distruc tie sau reducere a
functiei hepatocitare care depăseste 60%.

 În insuficienta hepatocitară cronică, distructia hepatocitară

progresivă, permite aparitia unor modificări adaptative care
permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare
uneori când masa hepatocitară scade sub 40% din valoarea
normală).

 În insuficienta hepatocitară fulminanta, distructia

hepatocitară rapidă, severă, nu permite apari tia unor
 Cantitatea totală de albumină din organism este
repartizată astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatică);
- 60% extravascular, în compozi tia lichidului
interstitial

 Pe măsură ce scade productia hepatocitară de

albumină, scăderea concentratiei plasmatice a
albuminei poate fi compensată partial prin
intensificarea drenajului limfatic al interstitiului.
Consecintele fiziopatologice ale
hipoproteinemiei:

- scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu

aparitia edemelor si ascitei;
- scăderea sintezei factorilor de coagulare, cu
aparitia manifestărilor hemoragice (agravate de
hiper-fibrinoliză si trombocitopenie);
- scăderea sintezei proteinelor de fază acută, cu
scăderea intensitătii răspunsului inflamator;
- scăderea substratului de transport pentru unele
substante (acizi grasi, bilirubină indirectă,
medicamente etc.), cu aparitia unor modificări în
metabolizarea acestor substante.
* Scăderea presiunii coloidosmotice si a substratului
transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina – rol

principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a
plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi
grasi, metale, triptofan, bilirubină, medicamente etc.).

Mecanismele de aparitie a hipoalbuminemiei în IHC:

- scăderea sintezei, prin
- reducerea importantă a masei hepatocitare;
- aparitia modificărilor functionale în hepatocitele
restante;
- malnutritia cronică (sindroame de malabsorb tie,
pacienti cu ciroza alcoolică, la care necesarul zilnic
de calorii este acoperit prin ingestia de alcool – 1 g
alcool 29 KJ – glucide – 17kj, proteine 17 kj, lipide 37
kj);
- pierderea de albumină plasmatică în lichidul de ascită.
* Scăderea sintezei factorilor de coagulare

 Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai

coagulării si fibrinolizei sunt proteine sintetizate în
ficat.
 Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.

La nivel hepatic vitamina K este transformată din forma

naftochinonică (inactivă) în epoxidul de vitamină K
(forma activă), sub actiunea carboxilaz-epoxidazei de
la nivelul microsomilor hepatocitari.
 Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de
cofactor pentru carboxilarea enzimatică a factorilor II,
VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesită
calciu si vitamina K pentru a deveni activi biologic,
prezintă o asemănare structurală. Ei contin spre
capătul amino-terminal al moleculei resturi de acid
glutamic (secventele de activare).
 Vitamina K activează o carboxilază hepatică
(carboxilaza-vitamina K-dependentă) care realizează
insertia unei grupări carboxil suplimentare în
pozitia gamma a fiecărui rest de acid glutamic.
Resturile de acid glutamic sunt înlocuite de resturi
gamma-carboxiglutamice. Acestea leagă ioni de
calciu care, la rândul lor, fixează factorii de
coagulare de suprafete fosfolipidice negative si,
astfel, le conferă activitate proteazică.

 La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate

apare un deficit de vitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce
determină distrugerea florei bacteriene intestinale
(sursă endogenă de vitamina K);
- malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la
pacienti cu colestază.
 In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu
functie hepatocitara sever afectata , administrarea de
vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.

 Factorii de coagulare dependen ti de vitamina K au un T1/2

mai mic decât cel al albuminei. De aceea, apari tia
hipoalbuminemiei este, de obicei, precedată de modificarea
timpilor de coagulare.

 În ciroza hepatică însotită de hipertensiune portală si

hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de
coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie (sechestrare
splenica si distructie splenica crescute a Tr) .

 Lezarea hepatocelulară severă poate duce si la alterarea

calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de coagulare
independenti de vitamina K.

 Scăderea semnificativă a fibrinogenului plasmatic (FI) apare,

de obicei, în cazul asocierii insuficien tei hepatocitare cu
sindromul de coagulare intravasculară diseminată , iar
cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui
proces proliferativ.
* Scăderea sintezei proteinelor de fază acută

 Ficatul lezat poate produce cantităti crescute de proteine

de fază acută atât ca răspuns la lezarea hepatică de tip
inflamator (hepatită activă), cât si în situatia unor
asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne,
artrita reumatoidă, infectii bacteriene, arsuri, înfarctul
miocardic acut etc.).

 Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de fază

acută sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).

 În afectarile severe, insuficienta hepatocitară se

caracterizează prin scăderea sintezei de proteine de fază
acută, cu scăderea intensitătii răspunsului inflamator;
scăderea sintezei de transferină poate explica si aparitia
anemiei hipocrome microcitare.
* Tulburările metabolismului glucidic

Insuficienta hepatocitară duce la o utilizare

scăzută a glucozei, explicată prin:

 - scăderea aportului hepatic de glucoză prin

vena portă;
 - scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit;
 - scăderea capacitătii de metabolizare a
glucozei.
* Scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portă

 scad dimensiunile patului capilar hepatic, în

conditiile dezorganizării arhitecturii normale a
structurii ficatului în boli hepatice cronice ;
 aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea
glucozei (absorbită la nivel digestiv) din vena portă
direct în circulatia sistemică, cu ocolirea ficatului.

* Scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit

- scade cantitatea de glucoză/unitatea de volum
sanguin port, în conditiile scăderii aportului hepatic
de glucoză prin vena portă;
- scăderii cantitătii de insulină fixată la nivel
hepatocitar, în conditiile trecerii acesteia direct în
circulatia sistemică prin sunturile porto-cave;
- scade numarul de fenestratii la nivelul capilarelor
sinusoide.
* Scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei

 secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza

gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.

 Aceste modificări în metabolismul glucidic explică faptul

că insuficienta hepatocitară se caracterizează prin
cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie),
cu exceptia stadiilor avansate ale IH în care se constată
hipoglicemie.

 Hiperglicemia din insuficienta hepatocitară apare initial ca

hiperglicemie postprandiala persistenta s i este explicată
prin cresterea secretiei de glucagon si scăderea fixării
insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia
hiperinsulinismului secundar.
- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este
cresterea utilizării periferice (extrahepatice) a
glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu
mentinerea unor valori normale ale glicemiei în
perioadele interprandiale.

- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar

este scăderea sintezei receptorilor specifici pentru
insulină de la nivelul celulelor adipoase si musculare,
cu instalarea fenomenului de insulinorezistentă.

 Dacă productia de glucoză este crescută, iar

utilizarea ei periferică este scăzută, apare
hiperglicemia permanentă ce caracterizează diabetul
zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
La aparitia hiperglicemiei (caracteristică IHA si formelor
incipiente si moderate ale IHC) participă următoarele
tulburări fiziopatologice:

- scăderea tolerantei la glucoză - creste rezistenta tisulara la

actiunea insulinei (downregulation pe Rins);
- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorită
hipercorticismului si în conditiile în care scăderea utilizării
hepatice a aminoacizilor în sinteza proteică favorizează
utilizarea lor în productia de glucoză;
- distrugerea progresivă a hepatocitelor determină, pe lângă
scăderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor
cantităti importante de glucoză în plasmă;
- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin
exces de glucagon;
- scăderea capacitătii hepatocitelor de a depozita excesul de
glucoză plasmatică (scade glicogenogeneza);
- tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului
inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru
reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacien ti cu
insuficientă hepatică au, printre alte efecte secundare,
efect hiperglicemiant.
 Scaderea tolerantei Distructii
Hipoinsulinism
la glucoza hepatocitare

Reducerea
glicogenogenezei

HIPERGLICEMIE Hiperinsulinism
Stimularea
glicogenolizei

Tratamente cortizonice
Scaderea expresiei
si diuretice
Rins
Cresterea
gluconeogenezei
În stadiile avansate ale insuficientei hepatocitare cronice
apare hipoglicemia, care poate fi explicată prin:

- scăderea intensitătii procesului de gluconeogeneză,

datorită reducerii severe a mecanismelor de
dezaminare oxidativă a aminoacizilor;
- scăderea rezervelor hepatice de glicogen, în condi tiile
hipercorticismului;
- hiperinsulinismul secundar datorat existen tei sunturilor
porto-cave si scăderii metabolizării insulinei la nivel
hepatocitar;
- scăderea aportului alimentar la pacien ti în faze
terminale ale insuficientei hepatice, cu greată si
anorexie.

Hipoglicemia caracteristică fazelor terminale ale

insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la
agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de
coma.
 Scaderea
aportului alimentar

Scaderea Hiperaminoacidemie
gluconeogenezei

HIPOGLICEMIE Hiperinsulinism

Scaderea glicogenului
hepatic

Scaderea captarii
si metabolizarii
insulinei
 Tulburările metabolismului lipidic

1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

 AG hepatici:
- provin din tesutul adipos, dietă sau sunt sintetizati de novo
intrahepatocitar
- pot fi transformati în TG, esterificati cu colesterol,
introdusi în structura fosfolipidelor sau oxida ti la CO2 sau
corpi cetonici.

 cresterea nivelului plasmatic al AG se datorează

intensificării lipolizei periferice la nivelul tesutului adipos,
ca efect al hipercorticismului si al excesului de glucagon.

 TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunt transportate

plasmatic sub formă de lipoproteine (VLDL).
 Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor
lipoproteice atât prin sinteza, cât si catabolism.

 Datorită scăderii sintezelor proteice la nivelul

ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar,
cea de lipoproteine în general.

 Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza

cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de
lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice,
cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii
membranare hepatocitare.

 Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se poate

intensifica datorită hiperinsulinismului.

 VLDL transportă in principal trigliceride in nucleul

lipidic, generand hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG , in fazele initiale ale
IH poate fi explicată prin:

- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei

periferice;
- intensificarea sintezei hepatice de AG;
- scăderea β-oxidării mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de α-glicerofosfat, implicat în
esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride
(în conditiile excesului de etanol).

Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat în

aparitia steatozei hepatice (la consum de peste
60g/zi), desi mecanismele intime prin care acesta
determină cresterea trigliceridelor hepatice sunt
incomplet cunoscute – vasodilatatie, alterarea
permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea
nivelului de glicerol 3 fosfat, etc .
2. Colesterolul

 Sinteza colesterolului este reglată prin numeroase

mecanisme, în care un rol important îl are enzima de
limitare a ratei de sinteză, 3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si
ficatul contin si enzima implicată în esterificarea
colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferază ( LCAT).

 Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu

acizi grasi, sub formă de esteri de colesterol, ambele
forme fiind prezente în special în structura β-
lipoproteinelor (LDL).

 Leziunile hepatice severe se caracterizează prin

scăderea colesterolului plasmatic total , atât a fractiunii
libere, cât si a colesterolului esterificat, datorită:
- scăderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de
colesterol;
- scăderii sintezei de apoproteine.
 Scăderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea
procesului de maturare a VLDL, cu scăderea cantitătii
de LDL care provine din metabolizarea VLDL.

 Scăderea nivelului plasmatic al LDL, va determina

cresterea productiei extrahepatice de colesterol , care
alături de scăderea nivelului plasmatic al HDL, duc la
aparitia unui risc crescut de ateroscleroză.

 Scăderea nivelului plasmatic al colesterolului poate

explica aparitia unor modificări importante în structura
membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei
(celule în formă de “pinten” - acantocite), la pacienti cu
boală hepatică avansată.
În afectiuni hepatice însotite de colestază (ciroza biliara
primitiva) există tulburări importante ale metabolismului
lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;

- scăderea HDL;
- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si
fosfolipide 66%).
Lipoproteina X apare si în alte situatii patologice
caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a
fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit
poate fi congenital sau dobândit (în insuficienta hepatică).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt

reduse prin:
- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit
- reducerea absorbtiei intestinale – secundar stazei portale
si reducerii excretiei de lichid biliar – pierderi prin scaun
(steatoree)
 * Tulburările echilibrului
acido-bazic
 Alcaloza metabolică apare în contextul
hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimulează
la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de
sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de
hidrogen (alcaloză metabolică) si potasiu
(hipopotasemie).

 Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin

activarea sistemelor tampon celulare (K iese din celule,
la schimb cu H).

 Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizată prin

scăderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si
se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii
miscărilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip
restrictiv), datorită ascitei si revărsatelor pleurale,
determină stimularea hipoxică a centrilor respiratori .
Acidoză mixtă (respiratorie si metabolică) – in formele severe de IH prin:

- hipoventilatie alveolară generalizată (cu acidoză respiratorie), datorită

deprimării activitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală a
sistemului nervos central;
- acumulare de acid lactic (acidoză metabolică), datorită scăderii utilizării
lactatului în gluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite functionale
si hipoxia hepatică indusă de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenal cu scăderea secretiei tubulare a H, a
amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului
(cu acidoză metabolică);
- cresterea productiei de corpi cetonici datorită excesului de AGL rezultati
din intensificarea lipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultă
cantităti mari de acetil-CoA, care, în conditii de hipoxie hepatică, nu
poate fi folosită în ciclul Krebs; în aceste conditii, predomină calea
cetogenezei.

Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprimă contractilitatea miocardică;
- favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon
celulare: pompa Na-H);
- inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia
encefalopatiei).
 * Tulburările echilibrului

hidroelectrolitic
Hiperhidratare normotonă - retentia renală de apă si
sodiu în proportii echivalente datorita
hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH
(insuficientă catabolizare prin insuficientă
hepatocelulară).

 Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează

aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii
hidrostatice în capilare.

 Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea

presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in
intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei

 Datorită edemelor, ascitei si stazei sangvine portale,

volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus ,
chiar în conditiile cresterii cantitătii totale de apă din
organism prin retentie renală hidrosalină importantă.
 Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea
voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare
simpatoadrenergică dar si o stimulare directă a secretiei
de renină. Secretia de renină este stimulată si de
scăderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie
adrenergică si prin reducerea VSCE). Intensificarea
activitătii sistemului renină-angiotensină-aldosteron
contribuie la întretinerea si agravarea edemelor si
ascitei.

 Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi

crescută (hipernatremie), prin hiperaldosteronism
secundar. Uneori, poate apărea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si
ascită;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu
hiponatremie relativă, prin efect dilutional) si secundar
hiperhidratare intracelulară (hiperhidratare globală).
 Hiperaldosteronism
secundar
Retentie renala de
Na si H2O
Presiune hidrostatica
crescuta

Insuficienta
Hipoperfuzie Reducerea VSCE Edeme + Ascita
hepatica

Presiune
coloidosmotica redusa

Hipoproteinemie
În functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi
scăzută, normală sau crescută.

Hipopotasemia apare in:

- alcaloza metabolice severe;
- hiperaldosteronismul secundar;
- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu
sindroame diareice;
- scăderea absorbtiei intestinale a K, datorită stazei în teritoriul portal;
- cresterea utilizării celulare a K în conditiile unui regim alimentar
hiperglucidic (metabolizarea intracelulară a glucozei creste fixarea
K).

Hipopotasemia se asociaza cu următoarele riscuri:

- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la
nivelul nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si
aparitia encefalopatiei hepatice;
- modificări structurale la nivelul nefrocitelor distale ( nefropatia
kaliopenică) ce duc la scăderea capacitătii de concentrare a urinei,
cu poliurie si accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic.
Hiperpotasemia apărută în stadii avansate ale IH
poate fi explicată prin:

- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, în

conditii de acidoză metabolică;
- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de
dieta hipoproteică) determină eliberarea K din
compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui
extracelulară, pe baza gradientului de concentratie;
- scăderea eliminărilor renale de K datorită
insuficientei renale functionale ce complică IH
(sindromul hepato-renal).
 * Deficitul vitaminic
În IH apare relativ frecvent scăderea nivelului plasmatic al
vitaminelor liposolubile si hidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datorează scăderii

absorbtiei intestinale a lipidelor, secundară stazei portale si
reducerii excretiei biliare.

Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datorează:

- scăderii absorbtiei intestinale (secundară stazei portale);
- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice
(B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determină manifestări frecvent întâlnite la pacienti

cu IH:
- uscăciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;
- manifestări hemoragice prin deficit de vitamina K;
- anemie macrocitară / megaloblastică prin deficit de vitamina B12 si
acid folic;
- osteoporoză/osteopenie prin deficit de vitamina D.
 II. Tulburările endocrine
 La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,
astfel încât, insuficienta hepatocitară cronică se
caracterizează prin aparitia unor disfunctii
hormonale.

1. Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului

 Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti
cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scăderea inactivării aldosteronului la nivel
hepatocitar;
- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
datorită scăderii fluxului sangvin renal la pacienti cu
ciroză hepatică si hipertensiune portală.
- hipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii
venoase la nivelul cordului drept si scăderea debitului
cardiac.

- edemele, ascita determină scăderea VSCE.

- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea

sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferică
si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.

- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu

scăderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei
sindromului hepato-renal.

 Hiperaldosteronismul determină tulburări

hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalină (edeme sistemice
si ascită), cresterea eliminării renale de K si
hipopotasemie, precum si secretie tubulară crescută de
ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloză
metabolică.
2. Scăderea inactivării hepatice a cortizolului

 scăderea catabolizării hepatice si tratamentele

prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului
plasmatic al acestora.

 Hipercorticismul se manifestă rar clinic , cel mai

frecvent apar tulburările metabolice caracteristice
excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei
periferice si a catabolismului proteic, stimularea
glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

 Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu aparitia

hipercortizolemiei, determină în timp scăderea sintezei
de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redusă a
corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu
scăderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in
fazele tardive (insuficientă corticosuprarenală).
3. Scăderea inactivării hormonilor sexuali

 scade catabolizarea hepatică a androgenilor si

estrogenilor. Testosteronul nu se acumulează, el fiind
transformat în estradiol la nivelul tesuturilor
periferice (în special tesuturile muscular si adipos) si
la nivelul corticosuprarenalei.

 Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor

sexuali determină acumulare plasmatică de estrogeni,
la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorită
scăderii eliminării biliare a estrogenilor (explicată
prin colestaza apărută în insuficienta hepatică).

 Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi,

excretati prin urină sub formă de produsi sulfatati
conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati în
estriol si estronă si apoi conjugati cu acid glucuronic
sau sulfat.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară, tulburările metabolismului
estrogenilor si a testosteronului determina:

- aparitia de stelute vasculare;

- pierderea pilozitătii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scăderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu
reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflexă,
cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sângelui
(sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta
sunturilor porto-cave);

La femei cu insuficientă hepatocitară si hiperestrogenism pot

apare tulburări ale ciclului menstrual , iar la bărbati pot apare
ginecomastie, impotentă, atrofia testiculară.

La pacienti cu ciroză alcoolică si hipertensiune portală, suntarea

porto-sistemică a testosteronului si androstendionei poate
explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferică a
acestor substante în estradiol si estronă.

În consumul cronic de alcool, efectul de “feminizare” poate fi

explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei
gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea globală a
testosteronului seric.
4. Excesul de glucagon si insulină

 stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca

urmare a tendintei de scădere a VSCE) a celulelor α-
pancreatice determină aparitia unui exces plasmatic de
glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea
lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si
la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei
(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei
hepatocitare cronice).

 Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale

insuficientei hepatocitare cronice explică stimularea
celulelor β-pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei.
Datorită unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu
efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.),
apare o rezistentă tisulară crescută la actiunea insulinei,
chiar în conditiile unui exces de insulină plasmatică.
 III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea
hemostazei si fibrinolizei

* Scăderea capacitătii de sinteză proteică la nivelul

ficatului determină scăderea sintezei factorilor
plasmatici ai coagulării vitamina K-dependenti (II, VII,
IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII).
* Deficitul de vitamina K
* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si
hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primară secundar scaderii ratei de

metabolizare hepatică a activatorilor tisulari ai
plasminogenului si scăderii capacitătii de sinteză a
inactivatorilor fibrinolizei (α1-antitripsina, α2-
antiplasmina, α2-macroglobulina).
 Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori
plasmatici ai coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea
coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei
(fibrinopeptizii) inhibă trombina, cu afectarea
suplimentară a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundară sau coagularea intravasculară

diseminată (CID) - hiperactivarea procesului de
coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor
endoteliale întinse secundar agresiunii endotoxinelor
bacteriene intestinale în exces (datorită sunturilor porto-
cave si scăderii functiei antitoxice a ficatului).
 Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a
deficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali
(antitrombina III, proteina C, proteina S).

 Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea

fenomenului de aderare trombocitară, cu aparitia
trombocitopeniei (explicată si prin splenomegalia si
hipersplenismul secundare HTP).

 Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, datorită

consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), în
conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sângerărilor
(agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliză).

 În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea

din leziunile endoteliale a unor cantităti mari de activator tisular
al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca

urmare a cresterii suplimentare a presiunii în vena
portă, după o masă bogată sau după un efort fizic.
- hemoragia digestivă superioară se poate complica prin
soc hipovolemic sau poate precipita instalarea
encefalopatiei portale.
 IV. Deficitul functiei de
detoxifiere
 Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite,
macrofage si celule Kupffer.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot ap are

tulburări în functia de detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numărului de hepatocite functionale;
- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în
mod normal de albumine) să fie prezente în concentratii
crescute, sub formă nelegată, în plasmă si intracelular, cu
posibilitatea cresterii activitătii farmacologice a acestora;
- hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea
arhitecturii normale a ficatului) care duce la scăderea
clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
 Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este
reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, în
special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare.
În insuficienta hepatică sunt afectate ambele
procese, consecintele fiind tulburarea metabolizării
de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli,
scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.

 sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor

hepatice de către endotoxine si bacterii gram-
negative absorbite la nivelul intestinului, astfel încât,
acestea ajung în circulatia generală si determină
endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizării medicamentelor în
insuficienta hepatică

Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:

- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina
medicamentul respectiv.

Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si a

hormonilor endogeni depinde de:
 - sistemele enzimatice implicate în transformările
biochimice ale acestor produsi;
 - efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a
fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului
gastrointestinal.
La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I

 modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia

substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatică,
prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare,
sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare.
 Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice
hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450
(microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, în special cele care
implică functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi :
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol,
etanol.

Administrarea concomitentă a două substante metabolizate de

aceeasi enzimă microzomală poate determina potentarea sau
scăderea eficacitătii farmacologice a ambelor substante sau a
uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau
a altor produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ decât cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ decât
prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformată în
dismetilimipramină (agent antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic într-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II-a

 pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.

 implică transformarea substantelor lipofile în derivati
hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizată de UDP
(uridin-difosfat)–glucuroniltransferazele de la nivel
microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,
taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină.
 substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât
compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere
farmacologic.

 La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor

enzimelor microzomale, duce la scăderea ratei de inactivare
si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă, glucocorticoizi
etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină,
rifampicină, trimetoprim etc.).
 Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor,
la pacienti cu insuficientă hepatocitară, duce la necesitatea
reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre
nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

 Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale

medicamentelor - exemplu este cresterea sensibilitătii
sistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (în
bolile hepatice cronice apare coma hepatică precipitată de
administrarea de benzodiazepine)

 Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă

hepatocitară starea de agitatie, confuzia si comportamentul
irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau
administrării benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a
altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului
nervos central.
 Mecanismele prin care diferite substante exercită un efect
hepatotoxic pot implica utilizarea unor căi metabolice comune
responsabile pentru detoxifierea normală a medicamentelor. Un
exemplu este mecanismul hepatotoxicitătii acetaminofenului.
Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul
enzimatic de oxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii
intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-
acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroase enzime si
proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările sulfhidril ale
acestora.

 În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în

prezenta glutationului redus. În prezenta unor cantităti excesive
de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este
consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea
proteinelor celulare, cu necroză hepatocitară.

 În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea

precoce de grupări sulfhidril, sub formă de N-acetilcisteină,
poate preveni lezarea hepatică.
V. Sindromul de colestază

 tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocitului

si până la nivelul duodenului, cu încetinirea sau opirea fluxului
biliar si cresterea în circulatie a componentelor bilei (bilirubină,
săruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinică
principala - icterul.

 mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază sunt

dependente de tipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei în insuficien ta hepatică sunt:

- insuficienta hepatocelulară;
- obstructia căilor biliare intrahepatice;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP–
glucuroniltransferaze);
- hiperhemoliză prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea
bilirubinei indirecte
aptarea, conjugarea si excretia bilirubine

area de Bd intracitoplasmatic duce la sinteza MRP3 care transporta activ Bd di

pilarul sinusoid
 Captare hepatica
redusa a Bi Creste bilirubina indirect
Conjugare redusa a Bi

Sindrom icteric
Excretie redusa a Bd
Sunturi bilio- Creste bilirubina directa
sinusoidale

teric hepatic – cresteri variabile ale Bi si Bd in fun

metabolizarii bilirubinei afectata preponderent
 Circuitul bilirubinei directe in IH
Bd sangvina crescutaCreste eliminarea renala a Bd

Bd Urina hipercroma

cretie scazuta in intestin

Scaun
hipocrom

Urobilinogen scazut Stercobilina

scazuta
Consecintele colestazei:

- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;

- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliară;
- modificări de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric – la o valoare a bilirubinei totale serice de
peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienta hepatică se datorează în

principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe
(bilirubină conjugată) în sânge, fie la nivelul polului sanguin al
hepatocitului, fie prin comunicări anormale între canaliculele
biliare si sinusoidele hepatice, în contextul procesului de
remaniere fibroasă hepatică.
 2. Decompensarea
vasculara
 secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor
citoarhitectonice secundare
 HTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor
porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive
superioare (HDS), modificări cardio-hemodinamice si
encefalopatie hepatică.

Există o relatie strânsă între decompensarea

parenchimatoasă si decompensarea vasculară:
- decompensarea parenchimatoasă determină
decompensare vasculară si ambele tulburări
fiziopatologice induc encefalopatia hepatică;
- decompensarea vasculară poate agrava decompensarea
parenchimatoasă, la rândul ei factor ce agravează
decompensarea vasculară;
 HTP - cresterea presiunii hidrostatice în vena portă peste 30
cm solutie salină (presiunea normală în vena portă este 10-
15 cm solutie salină; rezistenta vasculară la nivelul
sinusoidelor hepatice este mică) sau cresterea gradientului
presional porto-cav peste 10 mmHg (în conditii normale,
acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8
mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

 Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin în

sistemul port si de rezistenta vasculară în sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin în sistemul
port (splenomegalie importantă, fistule arteriovenoase) sau
al cresterii rezistentelor în acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente
crescute ce se opune curgerii sângelui portal. O rezistentă la
orice nivel între cordul drept si vasele splahnice determină
transmiterea retrogradă a unei presiuni sanguine crescute.
* Obstructia la nivel venos presinusoidal a:
- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.

* Obstructia postsinusoidală:
- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor
suprahepatice, venei cave inferioare .
- intrahepatica (boală venoocluzivă în care sediul
principal al leziunii sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidală este caracteristică cirozei

hepatice.
- rezistenta sinusoidală la curgerea sângelui portal
poate fi prezentă la mai multe niveluri în acelasi
timp.
* Clasificarea HTP în functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic, în care RVP este crescută

în sectorul presinusoidal (vena portă, vena splenică), poate
avea drept cauze afectiuni care tulbură fluxul portal prin
procese intravasculare sau prin compresiuni de
vecinătate:
- obstructia congenitală a venei porte (atrezii, stenoze,
cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin
adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori ;
- tromboza venei porte sau a venei splenice în procese
inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate,
fistule arterioportale.

În cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescută în

vena portă si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidală si
postsinusoidală sunt normale, iar functia hepatică este
normală (dacă blocajul prehepatic nu este secundar unei
hepatopatii).
b. HTP prin blocaj intrahepatic

HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj

presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidală - presiunile sinusoidale si

postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal
din punct de vedere functional sau poate fi afectat, în
functie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;
- anevrismele arteriovenoase hepatice;
- granulomatoza hepatică (sarcoidoză);
- boala Wilson;
- steatoza hepatică;
- amiloidoza hepatică;
- scleroza hepatoportală (HTP idiopatică) etc.
2. HTP sinusoidală - creste rezistenta la curgerea sângelui
portal în sectorul sinusoidal datorită remanierilor
parenchimului hepatic - frecvent în ciroza hepatică.

 Ciroza hepatică (80% dintre cazurile de HTP sinusoidală) -

modificări ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare,
fibroză, noduli de regenerare hepatică) ce duc la modificări
ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de către nodulii de
regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea
presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificările structurale hepatice (zonele de necroză
hepatocitară) determină distrugeri ale sinusoidelor
hepatice, cu reducerea patului vascular ;
- formarea de sunturi între ramificatiile intrahepatice ale
venei porte si venele hepatice mici care rezultă din
sinusoidele indemne, cu reducerea cantitătii de sânge la
nivelul hepatocitelor.

Modificările irigatiei hepatice determină o tulburare a fluxului

sanguin si în sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
3. HTP postsinusoidală poate fi produsă prin:

- fibroza congenitală hepatică (HTP este consecinta

scăderii dimensiunilor patului venular
postsinusoidal, în conditiile fibrozei perisinusoidale
si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor
postsinusoidale);

- endoflebita hepatică (apare în conditii patologice

diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si
poate obstrua venele suprahepatice);

- boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor

postsinusoidale prin granuloamele periportale
caracteristice).
 c. HTP prin blocaj posthepatic
(suprahepatic)

- sindromul Budd-Chiari - obliterarea

totală sau partială a venelor
suprahepatice: boli hematologice,
boli inflamatorii (angiocolite, stări
septice), boli neoplazice (hepatice,
suprarenaliene), stări postiradiere,
stări postchirurgicale, administrare
de contraceptive orale.

venoasă sistemică din insuficienta cardiacă dreaptă si pericardita const

esterea presiunii în vena cavă inferioară si teritoriul port , fara varice es

ia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecinătate.

Consecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensării parenchimatoase preexistente

 Necroza hepatocitară - eliberare de citokine si factori de

crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros,
cu aparitia de septuri si membrane fibroase care
dezorganizează arhitectura normală a ficatului.

 capilarele sinusoide sunt obstruate / distruse/formează

legături directe între circulatia portă si venele
centrolobulare (anastomoze porto-sistemice ), cu reducerea
aportului hepatic de sânge portal. Apar, de asemenea, si
anastomoze arterio-portale care determină cresterea
suplimentară a presiunii în sistemul port.

 Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o

extravazare lichidiană ce afectează structura hepatocitară
si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie
hepatică.
 Scăderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie
hepatică, indusă si de fenomenele distructive si
proliferativ-conjunctive hepatice.

 Scăderea aportului de sânge portal la nivelul ficatului,

duce la scăderea sintezei hepatice si afectatea structurilor
membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei
lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea
functiei de detoxifiere.

 Hipovolemia relativă în conditiile ascitei, edemelor

sistemice, tratamentelor diuretice si modificărilor de
distributie a sângelui circulant, poate induce ischemie
hepatică si afectarea suplimentară a functiei hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port

- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena
cavă superioară;
- vena mezenterică inferioară, venele hemoroidale, vena cavă
inferioară;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate
- vena ombilicală, sistemul cav (circulatia colaterală abdominală
superficială, “capul de meduză”);
- anastomoze splenorenale;
- anastomoze portopulmonare.

Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.

Avantaj: sunturile portosistemice reprezintă căi de derivatie prin
care sângele portal ocoleste barajul vascular.
Dezavantaje:
- cresterea riscului de hemoragie digestivă superioară;
- aparitia modificărilor cardiohemodinamice;
- favorizează aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita
 acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii peritoneale.
Evenimentul care declansează această acumulare
lichidiană nu a fost clar precizat.

Există trei teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.

a. Teoria “umplerii deficitare” - sechestrarea crescută de
lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorită HTP, cu
scăderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE).
b. Teoria “prea-plinului” - de retentia renală inadecvată de
apă si sodiu, în absenta hipovolemiei (cresterea presiunii
hidrostatice).
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune
arteriala si debit cardiac crescut

HTP determină vasodilatatie arteriolară splanhnică, c u

scăderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, a tonusului simpatic si a
eliberării de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol în aparitia ascitei

 Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se

opune intravazării lichidiene la capătul venos al
capilarului

 Hipoalbuminemia cu scădere a presiunii

coloidosmotice plasmatice
 Cresterea permeabilitătii capilare la nivelul seroasei
peritoneale datorita stazei prelungite
 Intensificarea reabsorbtiei renale de apă si sodiu apare
în evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos
între teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.

Când sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea

vasculară apare sechestrarea sângelui în teritoriul
splanhnic, cu scăderea VSCE (hipovolemie relativă).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renală, determină modificări
hemodinamice intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor

corticali spre nefronii juxtamedulari care au ansă Henle
lungă si capacitate mare de reabsorbtie a apei;
- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei
renale de Na si secundar de apă.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizată si de :

- reducerea inactivării hepatice a aldosteronului în conditiile
afectării hepatocitare;
- scăderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial
în conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilitătii
renale la actiunea acestuia;
- cresterea descărcărilor simpatice de la nivel central (efect
al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron si scăderea sensibilitătii la
actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalină:

- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;

- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatică).

Retentia hidrosalină poate duce la normalizarea VSCE.

Dacă edemele masive interstitiale se opun extravazării
unor noi cantităti de lichid în interstitii, VSCE poate
creste peste normal.
Retentia hidrosalină poate reprezenta un factor de
crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor
porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei,
tendintă de scădere a VSCE si întretinerea activitătii
crescute a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizării lichidelor extravazate la nivel
peritoneal se datorează si cresterii presiunii hidrostatice
în sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroză
afectează vasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice în sistemul port.

 Cresterea presiunii în sistemul limfatic hepatic

favorizează extravazarea limfei prin capsula hepatică.
Acumularea limfei întraperitoneal determină cresterea
presiunii coloidosmotice a lichidului de ascită si
favorizează retentia acestuia

 Limfa hepatică poate trece în cavitatea peritoneală si în

absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul
sinusoidelor hepatice este discontinuu
 3. alte tulburări
fiziopatologice
Tulburări cardiovasculare

* Modificări ale circulatiei periferice:

- hipervolemia;
- scăderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea
sunturilor portocave si prin reducerea efectelor
vasoconstrictoare datorită depletiei de catecolamine la
nivelul terminatiilor nervoase simpatice în conditiile sintezei
de falsi neurotransmitători (octopamina, α-metildopa);
- modificarea distributiei volumului sanguin total între sectorul
arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie
venoasă si hipovolemie arterială, cu scăderea VSCE)
- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizează prin
cresterea debitului cardiac (efect al cresterii întoarcerii
venoase datorită anastomozelor arteriovenoase si
tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sângelui
(efect al scăderii rezistentei vasculare periferice sub
actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii
estrogeni).
* Modificări ale activitătii cardiace

 Functia ventriculului stâng în limite normale – presarcina

crescuta datorită sunturilor porto-cave si postsarcina este
scăzută.

 Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:

- disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a
proteinelor contractile miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B – cofactori in glicoliza
oxidativa.
În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă
energometabolică (sindrom Hegglin), caracterizată prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scăderea duratei sistolei mecanice;
- scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar în
conditiile unui volum telediastolic crescut (apare
decompensarea cardiacă desi cordul este favorizat din punct
de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectată prin:

- Depasirea rezervei de presarcina în conditiile cresterii

intoarcerii venoase prin deschiderea sunturilor porto-
cave si cresterea retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărută

tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin pulmonar
(hipervolemie) si vasoconstrictiei pulmonare determinate
de excesul de serotonină (inactivare hepatică redusă).
Tulburări renale (sindromul hepato-renal)

Sindromul hepato-renal - crestere progresivă a produsilor de

retentie azotată, oligurie progresivă si hiponatremie. IR este
initial functională, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate
deveni IR organică.

* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroză

hepatică si HTP, la care VSCE este foarte scăzut, în mai multe
etape:

- remanierile structurale hepatice determină un bloc

postsinusoidal sever cu sechestrarea sângelui în teritoriul
splanhnic;
- trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formarea
ascitei, cu scăderea accentuată a VSCE (hipovolemie arterială );
- scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu
redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre corticală spre
medulară;
- vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare
(oligurie) si retentie de produsi azotati;
- mentinerea în timp a ischemiei renale duce la transformarea IR
functionale in IR organica
* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu
decompensare parenchimatoasă severă cu rezistenta
vasculară periferică scăzută.

 Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de

tulburări ale metabolismului aminoacizilor. Un
exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilază
(enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în
tirozină) cu transformarea fenilalaninei în tiramină
(precursor al falsilor neurotransmitători simpatici).
 Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc
noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu
aparitia unui deficit de catecolamine care explică
scăderea severă a rezistentei vasculare periferice
(tesut muscular si cutanat).
 Acest fenomen de “furt sanguin” determină tulburarea
distributiei normale a volumului sanguin total, cu
reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea
IR functionale care poate deveni (în conditiile
persistentei ischemiei renale) IR organică
Tulburări respiratorii

 disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scăderea

capacitătii vitale si a compliantei pulmonare, explicată prin:
- distensia abdominală determinată de prezenta lichidului de
ascită cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si
reducerea miscărilor diafragmatice în timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonare datorită HT pulmonare si

a cresterii rigiditătii pulmonare în conditiile stazei
pulmonare;

- revărsate pleurale ce pot apărea în faze avansate ale HTP ca

efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali
- HT venoasă în mica circulatie datorită deschiderii
sunturilor dintre venele periesofagiene si venele
pulmonare;
- cresterea permeabilitătii capilare datorită stazei si
hipoxiei secundare;
- scăderea drenajului limfatic în mica circulatie.
 Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explică prezenta
dispneei (în special la efort) la pacienti cu HTP si
ascită.

 Disfunctia ventilatorie restrictivă determina scăderea

presiunii partiale a oxigenului în sângele arterial
(insuficientă pulmonară).

 Insuficienta pulmonară poate avea drept cauză si

aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar
(deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare
intrapulmonare datorită cresterii presiunii din
circulatia pulmonară - parte din sângele neoxigenat
provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburări digestive

Cavitatea bucală:
- modificări trofice determinate de deficitul de vitamina A
(buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);
- paloarea mucoasei dată de prezenta sindromului anemic;
- aspectul de “limbă zmeurie” datorită vasodilatatiei
arteriolare indusă de hiperestrogenism.

Esofagul prezintă leziuni de esofagită (favorizate de staza

venoasă din submucoasă), precum si varice esofagiene.

Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, în conditiile stazei

sanguine care determină scăderea productiei de mucus.

Intestinul poate prezenta tulburări functionale datorită HTP

care duce la stază sanguină si edem al mucoasei ; deficitul
de săruri biliare explică tulburarea digestiei si absorbtiei
intestinale.
Tulburări hematologice

Anemia apare prin:

- sindrom hemolitic în conditiile splenomegaliei si
hipersplenismului;
- scăderea productiei medulare de eritrocite prin scăderea
elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier,
vitamina B12, acid folic, proteine), în conditiile scăderii
absorbtiei intestinale;
- pierderi sanguine în conditiile sindromului hemoragic (ruperea
varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei
patologice).

Leucopenia si trombocitopenia - datorită hipersplenismului sau

reducerii productiei (efect toxic – alcool, metaboliti).
Encefalopatia hepatică (EH)

 sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare

neuropsihică (modificări ale stării de constientă, ale
comportamentului si personalitătii) si semne neurologice
(asterixis sau “flapping tremor”, modificări ale reflexelor
osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificări
electroencefalografice)

Factori patogeni implicati în aparitia EH:

- insuficienta hepatocelulară severă (deficitul capacitătii de
sinteză si detoxifiere hepatică);
- sunturile intrahepatice si extrahepatice între circulatia
portală si cea sistemică (substantele toxice absorbite la
nivel intestinal nu sunt detoxifiate în ficat si produc
tulburări ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi :

- EH acută sau coma hepatică (potential reversibilă), apărută în

insuficienta hepatică acută (factorul patogen esential este
insuficienta hepatocelulară);
- EH cronică si progresivă (portosistemică), apărută în ciroza
hepatică (factorii patogeni implicati sunt insuficienta
hepatocelulară si decompensarea vasculară, cu aparitia
sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care încearcă să explice

patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicitătii amino-acizilor;
- teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale

 cresterea NH3 la pacienti cu insuficientă hepatică apare

datorită depăsirii capacitătii mecanismelor de detoxifiere
hepatică
 in conditii normale, ficatul transformă NH3, produs toxic, în
uree

Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel
celular (sursă minoră);
- NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea
eliminată intestinal (sub actiunea bacteriilor producătoare de
urează) sau, în caz de hemoragie degestivă superioară (ruperea
varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g
proteine la 100 ml sânge).
- NH3 produs în celula tubulară distală poate reprezenta o sursă
importantă care să precipite instalarea EH.
- NH3 este produs în stomac prin desfacerea ureei sub actiunea
ureazei eliberate de Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3

 se realizează în conditii normale prin mecanisme celulare si

hepatice.
a. La nivel celular NH3 se cuplează cu componente ale ciclului Krebs
si pătrunde intramitocondrial:
- NH3 + acid α-cetoglutaric = glutamina care este eliberată în
circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este
transformată în glutamat si NH3 care se elimină urinar sub formă
de clorură de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat în circulatie; la
nivelul ficatului, aspartatul se transformă în uree în ciclul
ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sângele venos si transportat prin

vena portă la ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitină = citrulină;
citrulină + aspartat = arginină;
arginina, în prezenta arginazei hepatice, se transformă în
ornitină, cu formare de uree.

Productia zilnică de uree este de 20-30 g, care se elimină 80% urinar

si 20% intestinal.
Ciclul de sinteza a ureei
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant
prezentă, iar în IHC ea este inconstantă.

IHA
 În conditiile unui aport normal de NH3, productia de
uree este redusă datorită hepatocitolizei, cu scăderea
concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si
hiperamoniemie corelată cu severitatea hepatocitolizei.

IHC
 În IHC, hiperamoniemia este inconstantă. Sinteza de
uree poate fi mentinută în limite normale sau este
moderat scăzută datorită fenomenelor de regenerare
hepatocitară prin care apar hepatocite neoformate care
pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate apărea ca urmare a unor cresteri
accidentale a aportului de amoniac:

- prezenta în intestin a unor cantităti crescute de

substrat din care se poate forma NH3 (proteine, aac);
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolică severă;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite
(acest mecanism este important si în conditiile în care
productia intestinală de NH3 este normală).
Efectele patogene ale NH3

 NH3 este o substantă liposolubilă cu capacitate mare

de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalică
la nivelul SNC unde exercită efecte toxice metabolice
de tip deprimant.

 Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul

celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul α-
cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul
glutamic consumă în exces ATP pentru a fixa în
continuare NH3, cu formare de glutamină. Prin acest
mecanism se realizează o depletie de acid glutamic si
ATP.
Ciclul acizilor
tricarboxilici
 Scăderea acidului α-cetoglutaric (component al
ciclului Krebs) duce la deprimarea activitătii ciclului
Krebs la nivelul celulei nervoase, cu două consecinte:
- scade productia intramitocondrială de ATP, cu
stimularea glicolizei anaerobe în celula nervoasă;
- acidul piruvic rezultat din glicoliză este transformat în
acid lactic, cu scăderea pH-ului intracelular; acidoza
favorizează intrarea NH3 în celula nervoasă;

 Scăderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol în

neurotransmisie) determină tulburări functionale la
nivel cerebral.
 Afectarea metabolismului energetic neuronal
favorizează acumularea de acid α-aminobutiric, cu rol
inhibitor asupra neurotransmisiei.
 NH3 intervine în patogenia EH si prin inhibarea
transportului de glucoză la nivelul membranei
neuronale.
Teoria toxicitătii amino-acizilor

 Aminoacizii în exces traversează bariera hematoencefalică

(BHE)

 În conditii normale, sistemul transportor al leucinei transportă

prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucină, izoleucină,
metionină, valină si mai putin aminoacizi aromatici (AAA):
triptofan si fenilalanină.

 În IHC, predomină transportul prin BHE de metionină si

triptofan.

 Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect

anabolizant) stimulează captarea si metabolizarea AAR la nivelul
musculaturii striate, cu scăderea concentratiei lor plasmatice.
 Raportul AAR / AAA scade sub 1 în insuficienta hepatică
(valoarea normală a raportului este aproximativ 3).
 Metionina si triptofanul se acumulează la nivelul SNC,
exercitând efecte toxice:
* Triptofanul exercită un efect excitant direct si indirect
(intestinal, triptofanul este transformat în indoli si scatoli
cu efecte neurotoxice - inhibă procesul respirator
mitocondrial). Indolii pot fi transformati în indolamine
(dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metionina induce tulburări ale proceselor metabolice
neuronale în mod direct (blocheaza ATP-ul – S-adenozil
metionina) si indirect (intestinal se transformă în
mercaptani cu efect deprimant asupra procesului
respirator mitocondrial)

Prezenta în aerul expirat a mercaptanilor, formati în intestin

din aac care contin sulf (metionina) si ajunsi în circulatia
generală prin anastomozele porto-sistemice, explică
halena fetidă (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH.
Teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici

 În transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici:

noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi
cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu
rol inhibitor (glicocolul, acidul γ-aminobutiric, serotonina),
prostaglandine, substanta P etc.

 în IH apare o depletie de neurotransmitători care sunt înlocuiti

de substante cu actiune slabă/nulă de neurotransmitător sau cu
substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmitătorilor adevărati inhibitori (GABA,

serotonina) este amplificat de prezenta “falsilor”
neurotransmitători (octopamina).
“Falsii” neurotransmitători se formează:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.
* La nivel intestinal

 IH - deficit de fenilalaninhidroxilază si o scădere a

dezaminării oxidative a fenilalaninei. În aceste conditii, din
decarboxilarea fenilalaninei rezultă tiramina care la nivelul
terminatiilor simpatice este transformată în octopamină care
înlocuieste dopamina (depletie de dopamină).

* La nivel cerebral
 BHE devine permeabilă pentru AAA (fenilalanină, tirozină)
care se acumulează în neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei
inhibă tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei
(DOPA), precursorul noradrenalinei. Tirozina, sub actiunea
unei decarboxilaze trece în tiramină si apoi octopamină.

 Depletia de dopamină si noradrenalină la nivelul SNC

alterează functia căilor dopaminergice si noradrenergice.
* Afectarea căilor dopaminergice
- interesarea căilor dopaminergice determină afectarea functiei
căilor extrapiramidale (apar manifestări de tip
parkinsonian);
- afectarea căilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu
modificări functionale ale axei hipotalamus-hipofiză;
* Afectarea căilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul
limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.

- modificări neurovegetative si endocrine, cu scăderea

capacitătii de adaptare la agresiuni diverse,
- tulburări neurologice;
- diminuarea stării de constientă.

 GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic

sub actiunea glutamatdecarboxilazei. În EH, există două
surse de GABA:
- sursa endogenă (sinteza GABA pleacă de la acidul glutamic
ce se formează din acidul α-cetoglutaric si NH3; în
continuare, din acidul glutamic si NH3, în prezenta ATP, se
formează glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinală (din acidul glutamic din colon, sub
actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorită sunturilor
porto-sistemice, GABA trece direct în circulatia generală si
nu mai suferă procesul de transaminare hepatică).
 RGABA reprezintă un complex format din trei receptori
diferiti cu efect inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific
benzodiazepinele endogene si exogene;
benzodiazepinele endogene se formează în colon sub
actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza
lor este stimulată de hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

 Efectul inhibitor al acestor substante se exercită prin

deschiderea canalelor de clor, cu pătrunderea
intracelulară a unei cantităti crescute de clor care duce
la hiperpolarizarea membranei si inducerea stării de
inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

 IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte

(acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formează în
colon prin degradarea bacteriană a polizaharidelor - toxici
neuronal prin produsii de metabolism intermediar.

 EH apare ca efect al însumării efectelor toxice ale

aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte,
excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei
de “falsi” neurotransmitători sinaptici, precum si ca
urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice,
cresterii permeabilitătii BHE pentru anumite substante,
modificărilor cardiohemodinamice si renale ce
caracterizează diversele forme de insuficientă hepatică.