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Faculté de médecine de Constantine

Laboratoire de Toxicologie CHUC


Cours de 2e année résidanat 2014-2015
KOULOUGHLI Khaoula

Toxicologie des antidépresseurs


I. INTRODUCTION ;

Plan : II. STRUCTURE ET CLASSIFICATION ;

III. ÉTIOLOGIE DES INTOXICATIONS ;

IV. TOXICITÉ DES AD :

1. ADT ;

2. IMAO ;

3. ISRS ;

4. NON ISRS, NON IMAO, NON TC.

REMARQUES.

VII. TOXICOLOGIE ANALYTIQUE ;

VIII. CONCLUSION. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 2


I. Introduction :
Episode dépressif majeur DSM IV (1) :
Au moins 5 des symptômes suivants depuis au moins 2 semaines et au
moins (1) ou (2) présent :
1. Humeur dépressive : sentiment de tristesse, de vide, de broyer du noir, de
désespoir / pleurs fréquents (irritabilité chez l’enfant et l’adolescent).

2. Diminution marquée de l ’intérêt ou du plaisir (= anhédonie) pour toutes ou


presque toutes les activités (loisirs ++).

3. Troubles de l ’appétit ou modification du poids: le plus souvent diminué (=


anorexie) parfois augmenté (= hyperphagie).

4. Troubles du sommeil : le plus souvent insomnie parfois hypersomnie ou


3
tendance à la clinophilie.
I. Introduction :
Episode dépressif majeur DSM IV (1) :
5. Ralentissement psychomoteur (lenteur du discours, de la pensée, des
mouvements, latence dans les réponses, voix monocorde…) ou agitation
(déambulation, impossibilité de rester assis, tortillement des mains…).
6. Perte d’énergie, lassitude et fatigue (= asthénie) continue.

7. Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive, ruminations sur des


erreurs passées mineures.

8. Difficultés à penser, à se concentrer, à prendre des décisions,


distractibilité et troubles de la mémoire.

9. Pensées de mort, idéation suicidaire (vague ou plan) ou


tentative de suicide. 4
I. Introduction :

la thérapeutique des états dépressifs fait appel à :

Psychothérapie (très favorable) ;

Sismothérapie : par électrochoc sous narcose, qui


suppriment appréhension et anxiété, ou avec
prémédication curarisante qui évite luxation et
fractures ;

Chimiothérapie : par les AD qui comprennent plusieurs


groupes (2)(3)(4). 5
I. Introduction :

Les traitements peuvent être divisés :


en deux groupes :
Thymoanaleptiques pour lesquels l'action
antidépressive et l'amélioration de l'humeur est
nettement marquée :
Antidépresseurs tricycliques ;
thymérétiques pour lesquels se manifestent
surtout une action désinhibitrice et une
augmentation de l'esprit d'entreprise, par ex. les
inhibiteurs de monoamine oxydase (9).
6
II. STRUCTURE ET CLASSIFICATION

7
II. Structure et classification :

Les antidépresseurs peuvent être classés selon :

Leur structure chimique (tricycliques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase [IMAO])+++

Leur âge d’apparition dans la pharmacopée (antidépresseurs de seconde génération).

Leurs mécanismes biochimiques d’action (action monoaminergique spécifique ou non


spécifique, action pré- ou post-synaptique, inhibition de la recapture de la sérotonine),

Leurs effets biochimiques (action anticholinergique, antihistaminique ou


alphaadrénergique).

La classification thérapeutique (sédatifs, médians, stimulants) (classification de choix au


cours des préscriptions) (10). 8
II. Structure et classification :

Classification selon la structure

(10)
AD 1e génération ADT IMAO

AD 2e génération = non
IMAO, non ADT ISRS Non ISRS

9
II. Structure et classification :
Dérivés de l’iminodibenzyle Dérivés du dibenzothièpine
ADT =
Classification selon la structure AD 1e génération Imipraminique

Ils constituent une famille chimique homogène, possédant une


parenté structurale avec les phénothiazines.
L’imipramine diffère de la chlorpromazine par la substitution d’un
pont éthylène au soufre du cycle médian de la phénothiazine : le
cycle de l’imipramine est donc heptagonal
Dérivés (6)(10).
du dibenzoxazépine Dérivés de la dibenzoxépine
Dérivés du dibenzocyclohéptadiene
Les deux cycles de parts et d’autres forme un angle de 120°
contrairement aux phénothiazine qui sont des molécules planes (8).

Shémas (6)

10
II. Structure et classification :
IMAO non hydraziniques IMAO hydraziniques Inhibiteur spécifique des IMAO A ou B
Classification selon la structure e
AD 1 génération IMAO
Retiré du A B
Sans constituer
marché (10) une famille homogène au plan chimique, certains IMAO ont
une analogie structurelle comportant une fonction hydrazine. Ainsi, sont
distingués :

Trt maladie de parkinson

des molécules bloquant les monoamine oxydases d’une façon rapidement


réversible à l’arrêt du traitement ont été synthétisées : ce sont les IMAO
réversibles comme la toloxatone (Humoryl®) (retiré du marché en 2002(6))
et le moclobémide (Moclamine®) qui sont des IMAO spécifiques A (10).

11
II. Structure et classification :

Classification selon la structure AD 2e génération ISRS

Il est constitué par les inhibiteurs spécifiques de recapture de la


sérotonine (ISRS) qui ont des formules chimiques très diversifiées :

Ces inhibiteurs spécifiques sont dépourvus d’effets anticholinergiques


(10).

12
II. Structure et classification :
AD 2e génération = non Non TC non IMAO
Classification selon la structure IMAO, non ADT Non ISRS

La viloxazine (Vivalan®) provient d’une recherche sur les


bêtabloquants, c’est un dérivé aminé du pyrocatéchol.
La miansérine (Athymil®) est considérée comme quadricyclique et a
une structure pipérazinoazépine.
La mirtazapine (Norset®) bloque les récepteurs alpha 2
présynaptiques augmentant la libération de noradrénaline (NA) et
de sérotonine (5-HT) (10).
Le milnacipran (Ixel®) est dérivé du cyclopropane.
La venlafaxine (Effexor®) dérive de la phényléthylamine
Shéma (6)
13
II. Structure et classification :

Classification selon le mécanisme d’action biochimique (10)

14
II. Structure et classification :

La classification thérapeutique

les antidépresseurs intermédiaires


les antidépresseurs
imipramine,
clomipramine, tianeptine, ISRS, anxiolytiques sédatifs :
les antidépresseurs venlafaxine, milnacipran. doxépine, amitriptyline,
Le spectre thérapeutique des maprotiline, trimipramine,
psychotoniques :
antidépresseurs intermédiaires varie miansérine et mirtazapine.
selon les sujets et peut-être selon Certaines molécules sont
IMAO, viloxazine, les posologies, se révélant plutôt encore difficiles à classer
Désipramine (10). sédatif ou plutôt psychotonique. de façon formelle comme
La clomipramine est jugée
l’agomélatine, non
psychotonique par certains auteurs
et plutôt sédative par d’autres (10). encore sur le marché (10).
15
III. RAPPEL SUR LE MÉCANISME
D’ACTION DES
ANTIDÉPRESSEURS

16
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

Effets neurochimiques Effets centraux Effets cardiovasculaires

Effet Hypotension
convulsivant orthostatique
Effets sur le
Effet cardiaque
sommeil

(3) Effet
neuropsychique
17
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

Effets neurochimiques
Dépression
SNC

Neurotransmetteurs
sérotonine Noradrénaline
Perturbation du
GABA Dopamine système
monoaminergique
(hypofonctionnement)
Comportement et Conscience et Régulation de
motricité sommeil l’humeur

(3-4).
18
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

Effets neurochimiques Dépression

rechercher des molécules L’enrichissement de la


capables d’augmenter l’activité de concentration intrasynaptique
ce système (améliore ainsi la
transmission monoaminergique en monoamine par les
de l’influx nerveux) (3). antidépresseurs s’effectue soit

Opposition à la Inhibition du contrôle Inhibition de la


dégradation par les négatif de la libération des recapture
MAO ; NT : ex : mirtazapine présynaptique.
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

Effets neurochimiques Dépression


Le pouvoir
Les interactions inhibant
avec de la recapture
les récepteurs n’est pas
cholinergiques
identique
muscariniques pour toutes les molécules.
n’ont vraisemblablement pas de rôle
critique dans l’action antidépressive, mais rendent
cependant compte de divers effets secondaires tels
5HT que : tachycardie, bouche lessèche,
ISRS. constipation,
rétention d’urine, etc qui sont à l’origine de contre
indications (glaucome, adénome prostatique) (3-4).
Noradrénaline viloxazine.
Certains antidépresseurs peuvent agir sur les récepteurs
Dopamine
histaminergiques et/ou alpha adrénergique (3).
Bupropion
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

Effets centraux Effet Effets sur le Effet


convulsivant sommeil neuropsychique

Les antidépresseurs imipraminiques et apparentés ont


Les propriétés
en commun sédatives,
Les effets
d’abaisser attendus
le seuil voire
surhypnotique des
l’humeur peuvent
épileptogène.
antidépresseurs
dépassersont leursurtout en relation
but et réaliser avec
de véritables
L’intensité de cetadrénolytique
leur effet effet varie considérablement
inversions alpha + leur
de l’humeur selon
aveceffet
euphorie
les médicaments.
antihistaminique
maniaque etH1. excitation motrice. L’anxiété peut
Ainsi,Cela consitue un avantage
êtrenomifensine,
désipramine, avivée dans
lorsviloxazine
des laseraient
mesurepar
traitements ou les
moinscette sédation
convulsivants réduit
que l’anxiété
antidépresseurs
imipramine, (3) sédatifs (3).
non
clomipramine,
maprotiline (3). 21
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

Effets cardiovasculaires

Hypotension Effet cardiaque


orthostatique

Résulte de la conjugaison d’un effet alpha bloquant et d’un effet


inotrope négatif.
Plus fréquente chez le sujet âgé et/ou présentant une affection
cardiaque.
Particulièrement grave chez le sujet souffrant de trouble cérébro-
vasculaire (3).
22
III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs

ISRS, méclopramine, antidepresseur non


Effets cardiovasculaires Effet cardiaque imipraminique et non IMAO ont des effet
cardiovasculaires moins spécifiques n’entraînant
généralement pas de conséquence clinique (3)

A dose
Le 2e degrè d’atteinte cardiaque
Pas d’effet notable surest
le responsable de
rythme cardiaque.
thérapeutique
l’action inotrope négative des ADT, responsable
d’hypotension, danscorrespond
Dose>1g (AD): les cas extrêmes
à l’actionICanticholinergique.
mixte
1e degré d’atteinte Aug des catécholamines
cardiogénique, vasoplégique circulantes par inhibition
contemporaine à unde la rupture
cardiovasculaire élargissement cellulaire
majeur du de QRS
la NA(5)
(5).
ECG : tachycardie régulière.

2e degré d’atteinte Dose > 1,5g : mécanisme de cardiotoxicité directe des ADT.
cardiovasculaire Exercent un effet stabilisant de membrane (quinidine-like) par
inhibition du courant rapide de Na+ (phase 0).
ECG : allongement QT, comp QRS (5). 23
ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS
:

24
Etiologie des intoxications :

Toxicité de ces médicaments ;


Intoxications
Doses Leur utilisation par des dépressifs chez qui l’idée du suicide
25-250mg/jour pour l’adulte, 1,5mg/kg pour l’enfant (3-4)
suicidaires :
thérapeutiques
ADT
La marge de sécurité
est souvent latente (la levée de l’inhibition produite par le
médicament facilite le passage à l’acte) (3-4).
de ces psychotropes
est sont
Les antidépresseurs relativement
employés chez l’enfant (traitement
Intoxication de l’anurésie, chez
500mg/jour problème duet
l’adulte comportement, trouble(3-4).
5mg/kg pour l’enfant de
accidentelle :
Doses toxiques La dose considérée faible (4).entraîner la mort est
l’apprentissage.
comme pouvant
Ils peuvent
comprise de1ce
entre fait être chez
– 2,5g/Kg responsables
Ad, seraitd’intoxication
de 20mg/Kg pour
accidentelle
Enf (4) , 10mg/Kg(3-4).
pout l’enf(6).
25
VI. TOXICOLOGIE DES
ANTIDÉPRESSEURS :
1. ANTIDÉPRESSEURS
TRICYCLIQUES

26
1. antidépresseurs tricycliques

MA :
Action mixte, blocage de la recapture de la
sérotonine + noradrénaline par inhibition
des transporteurs (association du à une
haute affinité) situés dans la terminaison
présynaptique (6).

27
1. Antidépresseurs tricycliques

Toxicocinétique des ADT Absorption

A dose Absorption plus ou moins (2-8H) rapide au niveau du tractus gastro-


thérapeutique intestinal (4).

Des composés basiques (pKa = 9,5) séquestrés sous leurs formes


ionisés.
Ingestion massive
Propriétés anticholinergique = ralentissement du péristaltisme.
=> Absorption plus lente en cas d’intoxication aigue (3)(6).

28
1. Antidépresseurs tricycliques

Toxicocinétique des ADT Distribution

Lipophile : forte liaison aux protéines.


Vd : important 10-30 L/Kg.
plasmatique T1/2 : 10-20H imipramine.
40H nortriptylinr.
Explication du phénomène :
Prolongation anormale de la résorption
digestive, et si le tube digestif est
Fixation tissulaire
totalement évacuépar
importante ordre décroissant
: inhibition compétitive : foie, cerveau,
rein et myocarde
du métabolisme (5). co-
par une substance
tissulaire Cela explique les taux plasmatiques
ingérée ou administrée bas,ausuite
coursàde une
la ingestion massive.
Exréanimation,
: ingestion ou2g redistribution
imipramine =des piccellule
1mg/L.
Lors d’une prise massivetissulaire vers le sang
on observe (5)
un plateau pendant plusieurs
jours de Cp potentiellement dangereuse (5).
29
1. Antidépresseurs tricycliques

Toxicocinétique des ADT biotransformation


Les amines tertiaires
fournissent
préférentiellement AII
Tous ces composés sont fortement métabolisés à la suite d’un métabolisme
: imipramine=>
hépatique important. Fait intervenir des monooxygénase à CYP450.
désipramine.
04 principales réactions :
Amitriptyline=>
nortriptyline.
Déméthylation oxydative : N-monodéméthylation voie métabolique principale, produit des
métabolites pharmacologiquement actifs. + hydroxylation =>
N- oxydation ; glucuroconjugaison.
Hydroxylation : suivie de conjugaison glucuronique. certains dérivésAII :hydroxylation
hydroxylés sont actifs
pharmacologiquement malgré leur lipophilie diminuée.
Rupture oxydative de la chaîne latérale (3).
Lors de la quantification faut prendre en considération la molécules mère et les métabolites
actifs (4).
30
1. Antidépresseurs tricycliques

Toxicocinétique des ADT Elimination

Les ADT et leur métabolites subissent un cycle


entérohépatique.
Les produits polaires sont éliminés dans les urines.
L’élimination urinaires des molécules inchangées est très faible
(inférieur à 1% de la dose ingérée) (4-5).

31
1. Antidépresseurs tricycliques

Manifestations cliniques Intoxication aigue

La symptomatologie de l’intoxication aigue par les ADT est dominée


par les troubles neurologiques et cardiaques (6).

Signe Syndrome Troubles


neurologique anticholinergique cardiovasculaires

32
1. Antidépresseurs tricycliques

Signe
Manifestations cliniques Intoxication aigue neurologique
1-4 H après l’ingestion (4-6).
Coma : 60% des cas (de profondeur modéré avec agitation,
Troubles de hypertonie et hyperrefléxie tendineuse). Se dissipe assez rapidement
conscience (6).
Peuvent entraîner une dépression respiratoire (5).
Ces troubles n’excèdent pas 24-36H (5)

Crises convulsives Généralisées (10-20% des cas), rapidement résolutives (peuvent


survenir au cours de la 1e heure).

Avec
Ex : lorsles psychotropes
d’association : modification
pas les de lahypotonique
BZD : coma calme profondeuravec du
Association coma (coma
réflexes plus profond)
ostéotandineux et de
diminués. Leslaconvulsions
sémiologie. La très
sont dépression
rares. En
revanche le syndrome
respiratoire peutatropinique n’est pas modifié
être plus importante (6). (3). 33
1. Antidépresseurs tricycliques

Troubles
Manifestations cliniques Intoxication aigue cardiovasculaires

Les AD imipraminiques sont des


1e signe d’atteinte cardiaque toxiques
résulte du syndromemyocardiques
anticholinergique directe
(toxicité dépendante de la dose)
et de l’augmentation de la(3).
Cp des catécholamines.
Caractérisé pas tachycardie sinusal peu préoccupante si la dose
La gravité des
ingéréeintoxications aux
<1g, des signes plus ADT
graves résulte
s’observe lorsquede l’intensité
la dose >1,5g. des
troubles cardiovasculaires (6).
ECG : allongement QT
Allongement du complexe QRS.
Traduisant des troubles majeur de la conduction IV.
Conduit à des tachycardie ventriculaire grave (torsade de pointe) (6)

Perturbation hémodynamique : hypotension, choc cardiogénique et


à l’extrême arrêt circulatoire (3). 34
1. Antidépresseurs tricycliques

Syndrome
Manifestations cliniques Intoxication aigue anticholinergique

Peuvent précéder le coma.


Peuvent associer agitation, hallucination, délire, mydriase non réactive,
tremblement des extrémités, syndrome pyramidal diffus, rétention urinaire,
et tachycardie sinusale (5-6).

35
1. Antidépresseurs tricycliques

Facteurs de
Manifestations cliniques gravité

La dépression respiratoire induite par les ADT est modérée mais


1. Hypoxémie l’hypoxémie est un facteurs favorisant la survenue de troubles
cardiaques.

précoces peuvent survenir en l’absence de coma. Quand elles sont répétées,


2. Convulsion elles peuvent aboutir à elles seules à un arrêt cardiaque anoxique.
L’hypoxémie et l’acidose respiratoire produite par les convulsions, favorisent
l’apparition de troubles cardiaques.

Intoxication grave pour des taux 1mg/L d’imipramine. (mais des


3. Taux L’associationgraves
CI avecont
d’autres médicaments endoses
particulier IMAO, autres
Association intoxication été rapporté avec des plus faibles.
plasmatique AD, et médicament cardiotrope.
L’inverse des taux élevés ont été observés accompagnés uniquement
Ces associations assombrissent le pronostic
de manifestations cardiaques mineures (3)). vital (3).
36
1. Antidépresseurs tricycliques

Manifestations cliniques Pronostic

âge : +grave si le
Dose absorbée association sujet dépasse 40ans

Mise en route Surveillance


Survenue de
rapide du traitement continue (3)
complication card

L’intoxication aigue par les ADT est potentiellement grave, mais la mortalité reste
toutefois inférieure à 1% lorsque les patient sont pris en charge rapidement à
l’hôpital (6).

37
1. Antidépresseurs tricycliques

Traitement évacuateur
symptomatique
Décontamination gastro-intestinale : spécifique

LG peut être pratiqué vu la gravité potentielle de l’intoxication.


Doit être réalisé rapidement durant la première heure suivant
l’ingestion.

L’administration répétée de charbon activé présente un avantage


théorique (adsorption du médicament et interruption du cycle
entérohépatique. Son intérêt chez le sujet intoxiqué, n’a pas était
Charbon activé réellement démontré (6).
Chez des volontaire sain le charbon activé augmente l’élimination de
l’amitriptyline (5).
38
1. Antidépresseurs tricycliques

Traitement symptomatique spécifique

coma Ventilation assistée + apport calorique + hydroélectrolytique.

Diazépam IV.
Syndrome atropinique nécessite aussi une sédation par les BZD IM, et
convulsion éventuellement l’emploi d’un antagoniste comme l’ésérine
(anticholinestérasique).

Sel de sodium (lactate ou bicarbonate) en perfusion veineuse.


Trouble cardiaque Correction de l’hypokalièmie induite par ces sels par KCl (4).
39 39
1. Antidépresseurs tricycliques

Traitement symptomatique
spécifique

Il n’existe pas actuellement de traitement spécifique (3-4) à


l’exception des AC contre les ADT lors des intoxications sévères.
Nécessite une quantité importante d’AC. Leur usage est limité
aujourd’hui par leur cout et leur néphrotoxicité potentielle (6).

40
2. TOXICITÉ DES
ANTIDÉPRESSEURS INHIBITEURS
SÉLECTIFS DE LA RECAPTURE DE
LA SÉROTONINE
ISRS

41
2. ISRS :

Un groupe d’agent chimique divers qui partagent la capacité d’inhiber


la recapture synaptique de la sérotonine dans le système nerveux
central (7).

Se distingue des IMAO et des ADT par leur MA leur structure et leur
moindre toxicité (3).

Ces antidépresseurs ont un index thérapeutique large, ils présentent


une importante variabilité pharmacocinétique et
pharmacodynamique et selon les études la relation directe
concentration plasmatique/efficacité n'est pas bien établie (2). 42
2. ISRS :

Toxicocinétique :
Absorption Généralement bien absorbé (2). Elle est plus lentes qu’avec les autres
AD. Ont une bonne biodisponbilité (50-100%) (13).

Largement distribués dans les tissus, forte liaisons aux protéines


Distribution plasmatiques (2).

Subissent (sauf escitalopram) un effet du premier passage hépatique


important. Hépatique via CYP450. Tous presque totalement
biotransformés sauf milnacipram (élimination urinaire 50% sous forme
Métabolisme
inchangée).
Activité des métabolites (voir tableau) (2).

Élimination : rénale, demi-vie longue (quelque jours pour la


Elimination fluoxétine), métabolite norfluoxétine (4-15jrs) (2).
43
2. ISRS :

Symptomatologie de l’intoxication :
Trouble digestif non spécifiques associés ou non à des signes anticholinergiques.

Troubles
somnolence, vertige, anxiété et parfois convulsions (6).
neurologique

Associés à des troubles de l’ECG (allongement QT) sans signe clinique)


cardiovasculaires
(6).

Evolution favorable en 24H (6).

44
2. ISRS :

Symptomatologie demalin
l’intoxication :
Syndrome
Le syndrome des neuroleptiques est
sérotoninergique
proche sur le plan sémiologique du
ISRS et les IMAO agissent
syndrome sur le système
sérotoninergique ; la présence
sérotoninergique. Seuls
de myoclonies ouplus
serait le plus fréquemment
en faveur de ce
associés àdernier.
d'autres molécules intervenant sur cette
même neurotransmission, ils peuventn'est
Mais aucun examen paraclinique donner lieu à un
syndromespécifique
sérotoninergique
du syndromepotentiellement
sérotoninergique grave (2).
(2).
Les interactions médicamenteuses représentent la cause
la plus fréquente de survenue de ce syndrome (2).
45
2. ISRS :

Symptomatologie de l’intoxication : Syndrome


sérotoninergique
Traitement :
La majorité des cas de gravité modérée évoluent favorablement en
24 à 72 heures après arrêt des traitements en cours et un traitement
symptomatique.
Le traitement symptomatique des formes modérées peut
comporter :
BZD pour contrôler l'hypertonie neuromusculaire,
paracétamol pour abaisser la température et éventuellement un
refroidissement externe.
L'apparition d'une hyperthermie majeure est un signe de gravité ;
le traitement peut nécessiter une assistance respiratoire et une
46
curarisation.
TOXICOLOGIE DES IMAO :

47
IMAO :

La MAO (Mono Amine Oxydase) est une enzyme


intracellulaire, fixée sur la mb des mitochondries, retrouvée
au niveau du SN, du foie et de l’épithélium intestinal.

On distingue : MAO A : substrat préférentiel : NA, 5HT.

B : substrat préférentiel : DA.

48
IMAO :

Les IMAO ont étaient utilisés durant les années 50,


pour le traitement de la tuberculose (iproniazide).
On a découvert par la suite leur effet sur l’humeur.
Actuellement ils ne sont utilisés que pour le
traitement des dépressions résistantes aux autres
traitements en raison des interactions
médicamenteuses, et avec les aliments.
Les MAO dégradent les monoamines endogènes (NA,
sérotonine, dopamine) et exogènes (tyramine,
amphétamine, éphédrine) (9).
49
IMAO :

Toxicocinétique :

Pic plasm t1/2 métabolisme Elimination

Toloxatone 0,5-1H 1H-1H30’ 80% rénale

moclobémide 1H 1-2H >80% rénale

50
IMAO :

Symptomatologie de l’intoxication :

Dépourvus d’effet stabilisant de membrane


(6).
Quand ils ne sont pas spécifiques ⇒ risque
d’interaction médicamenteuse.
Leur spécificité diminue le risque
d’interaction.
51
IMAO :

Symptomatologie de l’intoxication :
l’intoxication aigue par l’iproniazide est grave.
Trouble du SN (hallucination, agitation, coma convulsion).
Trouble cardiovasculaire : (tachycardie, hypo ou
hypertension).
Trouble métabolique et de l’hémostase.
Mortalité 30%.
Iproniazide est peut utilisé il est remplacé par moclobémide
qui est moins dangereux (séléctif et réversible intoxication
bénigne, ne s’observe qu’a des dose 2-3g (1cp de
moclobémide est dosé à 150mg) (6).
52
IMAO :

Symptomatologie de l’intoxication :
la gravité de l’intoxication par moclobémide
réside dans les associations avec ISRS, les
ADT même si ceux-ci sont utilisés à des doses
thérapeutique.

Dans ces cas un syndrome sérotoninergique


sévère peut compliqué l’intoxication (6).
53
TOXICITÉ DES
ANTIDÉPRESSEURS NON
IMAO NON TC NON ISRS :

54
Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
: Résorption T 1/2 Métabolisme Elimination
Digestive
Cinétique :
MIANSERINE Rapide 17 h 70% Rénale/ Fécale
( Bd = 30% )

TIANEPTINE Rapide, 2 h 30 90% Rénale


Complète

VILOXAZINE Rapide, prèsque 5 h 30 80% Rénale


Complète
MIRTAZAPINE Rapide, 20-40 h > 80% Rénale
Tmax= 2 h

55
Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
La miansérine (Athymil) :
Blocage des autorécepteurs alpha
adrénergiques, n’inhibent pas la recapture de la
NA mais augmente son taux de renouvellement.
Absence des effets sur le rythme ou la
conduction cardiaque.
Effet sédatif et prise du poids.
Son ingestion massive entraîne un coma et un
syndrome anticholinergique (6).
56
Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
Le viloxazine (Vivalan) : Dépourvu d’activité
anticholinergique : peut entrainer N/V
L’amineptine (Survector) :
mécanisme : agoniste dopaminergique indirecte
(OMS).
Retiré du marché (Fr,1999) : Toxicomanie, action
anxiogène ,troubles du sommeil, possibilité
d’induire des hépatites et des acnés importantes.
La mirtazapine (Norset) : Antagoniste des R 5HT1 +
A2 adr présynaptique. l’intoxication entraine des
troubles de la conscience, troubles digestifs, et 57
Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
La venlafaxine : IRSNA.
Elle ne présente quasiment pas d'affinité avec
les récepteurs muscariniques, histaminiques et
adrénergiques, lui conférant ainsi un bon profil
de tolérance.
après un effet de 1er passage hépatique donne
un métabolite actif norvenlafaxine (O-
déméthylvenlafaxine) qui doit être mesuré avec
la molécule mère en cas d’analyse (2).
58
Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
La venlafaxine : IRSNA.
Les principaux signes cliniques décrits lors
d'une intoxication sévère sont :
une profonde dépression du système nerveux
central ;
survenue de convulsions ou encore d'un
syndrome sérotoninergique ;
plus rarement, l'apparition de troubles
cardiovasculaires (12).
59
Sels de lithium :
Sels de lithium utilisé dans le traitement et prévention des
récidives dans la psychose maniaco-dépressive).
Cinétique:

Biodisponibilité: 100%.

Distribution: Vd: 0,8_1,2 L/ kg, ne se lie pas aux protéines.

Métabolisme: non métabolisé dans l’organisme.

Elimination: rénale s/f inchangé. T1/2= 22h peut être


prolongé jusqu’à 58h en cas de surdosage.
60
Sels de lithium :

Toxicité
Effets 2aires :N/tremblements/soif/troubles de l’équilibre.
Un effet tératogène de lithium a été rapporté.
Dans le cas d’une intoxication grave:
troubles cardiovasculaires (perturabation de l’ECG
,hypotension ,collapsus).
Neurologiques (vertiges ,troubles de vigilance
,hyperréflexie , coma vigile).
digestifs et rénaux (4).

61
Sels de lithium :
Traitement:
Symptomatique
Décontamination digestive: lavage gastrique
Epuration: apport salé, hémodialyse, épuration extra rénale.
Prévention :
Surveillance :2fois /sem,après atteindre la C efficace.
Toxico analytique:
Dosage ds: sg total/urine/CG/viscère:
Colorimétrie/photométrie d’émission de flamme(avec césium
ou potassium étalon interne)/SAA en flamme ou
électrothermique/électrodes sélectives.
62
Interactions médicamenteuses

Les barbituriques, par leur effet inducteur


enzymatique ,diminuent la concentration
plasmatique des tricycliques.

Les médicaments possédant des propriétés anti-


cholinergiques (certains anti-histaminiques
H1,neuroleptiques et antiparkinsoniens)
risquent de potentialiser celles des tricycliques.

63
Interactions médicamenteuses

La cimétidine peut par effet inhibiteur


enzymatique prolonger l’effet de beaucoup d’ATD
(imipraminiques, moclobémide, et fluoxétine).
L’usage par voie générale de
sympathomimétiques est déconseillé en
association au moclobémide.

Les inhibiteurs calciques ainsi que les dérivés


nitrés peuvent potentialiser l’effet hypotensif des
tricycliques ou des IMAO de 1ère génération. 64
Remarques :
Reprotoxicité et pouvoir tératogène des AD :
A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif
particulier des imipraminiques.

ISRS : Certaines études cliniques ont démontré que les ISRS


peuvent affecter la qualité du sperme (réversible à l'arrêt du
traitement). Ces études n'ont pas examiné l'impact de cela sur la
fertilité mais des modifications de la qualité du sperme peuvent,
chez certains hommes, affecter la fertilité.

ISRS : Quelques études épidémiologiques suggèrent une légère


augmentation du risque de malformation congénitales, en
particulier cardiovasculaires chez les enfant nés de mères exposées
au cours du 1e trimestre de la grossesse (mécanisme inconnu). 65
Remarques :

Les antidépresseurs sont des substances à faible potentiel de


dépendance, sauf l'amineptine. Par rapport au nombre de
prescriptions, le nombre de cas d'abus reste faible.

Dépendance psychique généralement faible sauf chez les


sujets ayant des antécédents de pharmacodépendance, ou
des troubles thymiques.

Association Française des Centres d'Evaluation et


d'Information sur la Pharmacodépendance.
www.centres-pharmacodependance.net
66
Remarques :
Syndrome de sevrage

ADT : nausées, vomissements, douleurs abdominales, vertiges, asthénie,


tremblements, myalgies, céphalées, malaise général, attaques de panique,
hypomanie. Symptômes liés à une hyperactivité adrénergique (anxiété et troubles de
la perception), et à un rebond cholinergique.

IRS : surtout pour les IRS à demi-vie courte comme la paroxétine, la sertraline.
Etourdissements, vertiges, insomnie, fatigue, anxiété, agitation, nausées, myalgies,
frissons, irritabilité, céphalées, troubles sensoriels (engourdissement, paresthésies,
sensations de décharges électriques).

IMAO : anxiété sévère, agitation, somnolence, hallucinations, troubles cognitifs,


delirium, paranoïa, suicide, constituant une urgence médicale.
67
TOXICOLOGIE ANALYTIQUE :

68
Toxicologie analytique
1-Prélèvement :
 Médicolégale:
1- Sang: cardiaque (phénomène de redistribution post mortem,
concentration élevée).
Périphérique : concentration réelle Tube sec, étanche, sans conservateur.
2- Urine : 1/2 de choix pour examen qualitatif.
3- Contenu gastrique : molécule mère (spectre UV).
4- Bile : en raison du cycle entérohépatique.
 Pour surveillance : sang.
Le suivi des concentrations plasmatiques est recommandé pour des
populations particulières telles que les sujets âgés, les patients présentant
des déficiences en cytochrome P450 ou les insuffisants hépatiques (2).
 Urgence : sang et urine, liquide de lavage gastrique. 69
Toxicologie analytique
2-Dépistage : sans extraction
Réaction colorées : peuvent être appliquée directement
sans extraction sur : urine, liquide de lavage gastrique.
ADT + oxydant + milieu acide ⇒ colorations variées
Ex : imipramine + bichromate K+ + ac sulfurique ⇒ «
bleu-vert».
amitriptyline + ac sulfurique ⇒ « rouge » (4).
Imipramine + phosphocérique: bleu.
NB : interférence avec les phénothiazines.
70
Toxicologie analytique
 Dépistage immunologique:
 technique rapide : urinaire
 Immunoenzymologie (EMIT enzyme multiplied immunoassay).
 FPIA (fluorescence polarization immunoassay).
Ces techniques sont adaptées à la détection des Imipraminiques
mais ils ne détectent pas l’Amoxapine, tianeptine, l’opipramol et
aussi les ISRS et les ISRSNA.
Ils manquent de spécificité:
Faux positif: phénothiazéniques (4).
Ces inconvénients rendent nécessaire d’effectuer d’autres
techniques complémentaires non immunochimique.

71
Toxicologie analytique
3-identification et dosage:
Suivi, ou toxicologie médicolégale.
• Doit s’interesser à la fois au produits inchangés et leur principaux
métabolites « actifs » et porter à la fois sur les formes libres et
conjuguées (déconjugaison des métabolites par hydrolyse)(4).
A-Immunoanalyse : peu d’interet
– immunoenzymologie (EMIT enzyme multiplied immunoassay).
– Immunofluorescence (TDX Abbott - polarisation de fluorescence).
B-Colorimétrique :
Sur extractum : H3ClO4 + NaNO2  Bleue (620 nm). pour
imipraminiques.
Marqui (réaction sulfoformolée) pour amitryptiline (11).
72
Toxicologie analytique

Techniques chromatographiques :
1, CCM :
Isolement : extraction par solvant ( dichlorométhane) après
alcalinisation
Solvant de migration méthanol/amoniaque (98,5-1,5).
 Révélateur physique : révélation UV (pour localiser les spots).
 Révélateurs chimiques:
1- Dragandorff (révélateur universel).
2- Forrest (imipraminique).
3- Acide sulfirique (amitripyline).
73
Toxicologie analytique

2- CGP :
Détection a capture d’electrons : derivatisation préalable.
Détection azote-phosphore (NPD) : bien adaptée a la
recherche et a la quantification des composes azotés et
permet d’atteindre une limite basse de quantification.
Couplage avec la spectrometrie de masse: permet de
realiser une identification formelle et une quantification
sur les ions caractéristiques.

74
Toxicologie analytique

C3-HPLC:
Detection UV par barrettes de diodes ou
réseau tournant : techniques de choix.

HPLC –SM :
Permet d’élargir nettement le champ
d’investigation, en termes de sensibilité et de
sélectivité de détection.
75
Conclusion :
A retenir :

L’intoxication par les ADT est la plus grave des intoxications par
les AD, surtout chez l’enfant.
Entrainent un coma bref mais accompagné de convulsions et de
manifestations cardiovasculaires en relation avec l’effet
stabilisant de membrane.
Les manifestation neurologiques diffèrent selon les associations :
les plus dangereuse ISRS, IMAO.
La prise en charge est symptomatique.
Les AD non tricyclique ont une meilleurs tolérance et une
moindre toxicité mais l’association de ces AD entre eux accroît le
risque de survenue d’un syndrome sérotoninergique grave (6).
76
Références bibliographiques

(1) DSM IV.


(2) Kergueris MF, Danel V. Syndrome sérotoninergique – Approche analytique en Toxicologie
Hospitalière. Annales de Toxicologie Analytique, vol. XIV, n° 2, 2002.
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Rueil-Malmaison. 2001.
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(5) Zetlaoui P, Lenoble M. Intoxication aux urgences. Elsevier. Paris. 2004.
(6) Vaubourdolle M. Toxicologie, Sciences mathématiques, Physiques et Chimiques.
3e édition. Paris. Le Moniteur. 2007.
(7) Alan D et ali. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-
of-hospital management. Clinical Toxicology (2007) 45, 203–233.
(8) Lullman H, Mohr K, Zeigler A. Atlas de pharmacologie. 2e édition. Flammarion. Paris. 2001.
(9) Liebelt EL. An Update on Antidepressant Toxicity: An Evolution of Unique Toxicities to Master.
Clinical pédiatrique emergency medecine. doi:10.1016/j.cpem.2007.11.003
(10) Lôo H et ali. Antidépresseurs. Classifications. EMC-Psychiatrie 1 (2004) 246–254.
(11) Bourdon R, Nicaise AM, Pollet J. toxicologie analytique,,,,,
(12) Hoizey G et ali. Une intoxication volontaire grave à la venlafaxine. Annales de Toxicologie
Analytique, vol. XV, n° 4, 2003.
(13) 77
Calop J, Limat S, Fernandz C. pharmacie clinique et thérapeutique. 3e édition. Elsevier Masson. Paris. 2008.