LEUCEMII

DEFINITIE

Grup heterogen de boli neoplazice care afectează

celulele stem hematopoietice şi celulele direcţionate
spre o anumită serie celulară , cu oprirea într-un stadiu
precoce al diferenţierii şi proliferare clonală de celule
imature (blaşti) în MO si teritoriile extramedulare
(sânge şi alte ţesuturi).
 CLASIFICARE

• Leucemii acute

• Leucemii cronice

•Leucemii mieloide

•Leucemii limfoide
 ETIOLOGIE

1)Ereditatea:
incidenta familiala crescuta
incidenta bolii crescuta la gemenii univitelini
incidenta crescuta in aneuploidii
Down,Klinefelter,Patau
imunodeficientele cong.(s. Wiscott-Aldrich)
boli cu fragilitate cromozomiala
Fanconi,Bloom,ataxia-teleagiectazia
Kostmann
 ETIOLOGIE
2)Dobanditi
fizici-radiatiile ionizante şi electromagnetice
Japonia-incidenta maxima la 5-7 ani
radiatiile terapeutice cresc aditional AA
chimici –benzen,fumat
-pesticide,ierbicide,vopsea
-coloranti,petrol,oxid de etilen
medicamente
 ETIOLOGIE

Medicamente
Anticanceroasele-cauza principala a LAM
AA-4-6 ani de la tratament
aberatii cromozomiale 5,7
Inhibitori de topoizomeraza II
1-3 ani de la tratament
11q 23
Cloramfenicol,fenilbutazona
Clorochina,methoxipsoralen
 PATOGENIE

Defectul genetic suprima capacitatea de

diferentiere cu pastrarea capacitatii de proliferare .
FC(proprii,din micromediu)
clona leucemica
avantaj de crestere
insuficienta medulara
 CLONA LEUCEMICA

•AVANTAJ DE CRESTERE

•INSUFICIENTA MEDULARA
 CLASIFICARE

Criterii:
LAL
•morfologice
LAM
•citochimice
BIFENOTIPICA
•imunologice
INFIDELITATE DE LINIE
•citogenetice
•biologie moleculara
•clinice
 CLASIFICARE FAB A LAM

3% M0 = citologie neindentificabila
20% M1 = mieloblastica fara diferentiere
30% M2 = mieloblastica cu diferentiere, corpi Auer
t(8;21)
30% M3 = promielocitara t(15;17)
20% M4 = mielomonoblastica(comp. monocitara >
20%, 20% blasti si promielocite)
10-15% M5 = monoblastica (comp. monocitara
>80%)
M6 = eritroleucemia acuta (di Gugliemo)
eritroblasti>50%
CLASIFICARE OMS A LAM

LAM M0-M7, LA bazofile,Mielofibroza

acuta, Sarcomul mieloid
 CLASIFICARE FAB A LAL

Criterii morfologice:

L1-microlimfoblastica(copii)

L2-macrolimfoblastica

L3-celule Burkitt-like
 CLASIFICARE IMUNOFENOTIPICA

Are semnificatie diagnostica si prognostica

LAM 0 -CD13,CD43
LAM 7- CD 41/CD 61
Pre-B- CD10,CD19, CD 20
Protimocit-CD2,CD 7,CD38, CD71
Timocit _CD1,CD2,CD 4,CD7, CD8, CD 38
Fluorescenta PML-LAM3
 CLASIFICAREA CROMOZOMIALA

Cel mai important element prognostic

1) t(15;17) (q22;q12)-M3
2)inv (16) (p13q22)-M4Eo
t(8;21) (q22;q22)-M2
t(9;11) (p22;q23)-M5
11q23(translocatii)-M5
 CLASIFICAREA MOLECULARA

t(15;17) -Pml/Rar(fuziumea Rar cr 17-Pml cr 15)

Rar alfa -codifica receptori nucleari
Pml-Rar alfa-proteina de fuziune care
suprima transcriptia genelor si blocheaza
diferentierea celulelor-ATRA elibereaza blocul
inv(16)M4Eo subunitati ale fact. de transcriptie
t(8;21)M2 Cbf(core-binding factor)
TABLOU CLINIC

•SINDROM ANEMIC

•SINDROM HEMORAGIPAR

•SINDROM INFECTIOS

•SIMPTOME NESPECIFICE
Sindrom anemic
astenie
paloare
palpitatii

Sindrom hemoragipar

cutanat(petesii ,echimoze)
mucos(epistaxis,gingivoragii)
hemoragii (cerebrale,retiniene)
 TABLOU PARACLINIC

SANGE PERIFERIC
anemie-poate fi severa,normocroma,normocitara
trombocitopenie-100 000(25%<25 000)
NL variabil(40%<5000,20%>100 000)=15 000
L si T cu anomalii morfologice si functionale
“hiatus”leucemic
prezenta de blasti
celule mature
 EVALUARE DIAGNOSTICA

•Anamnaza si examen fizic,status de performanta

•HLTr si formula leucocitara
•Aspirat si biopsie medulara (crioconservare)
•Valori biochimie sangvina:electroliti,uree,creatinina
•Ca,P,a.uric,TGO,TGP,Bi,LDH,amilaze,lipaza)
•Profil de coagulare(TP,,PTT,Fibrinogen,D-dimeri)
•Serologie virala(CMV,HSV-1,varicela zoster)
•Rdg. Toracica(PA si L)
•EKG,FE
•Grup sangvin,determinare HLA,crioconservare celul
•PL(simptomatici),RMN(dureri,parestezii,slabiciune
•Evaluare stomatologica
 DIAGNOSTIC PARACLINIC
Limfoblast Mieloblast
Dimens.
Morfologic Citochimic

Nucleoli 1-2 2- 5
Citoplasma redusa moderata
Corpi Auer absenti +/-(M2,M3 )

col. Sudan - +
peroxidaze - +
esteraze - +
 DIAGNOSTIC POZITIV

• Trei mari sindroame clinice

• Prezenta blastilor >/=20% in MO si/sau

sangele periferic
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• Reactia leucemoida
• LA aleucemica-SMD
• Anemia aplastica
• LGC
• Mononucleoza infectioasa
• Metastazele medulare(rabdomiosarcom,sarcom
Ewing,cancer bropnhopulmonar cu celule mici)
EVOLUTIE,PROGNOSTIC,COMPLICATII

• Boli incurabile curabile

• Cele mai bune rezultate la copil(LAL)

• Rezultate bune si la adult dupa transplant

 TRATAMENT

Obiective-obtinerea RC

Mijloace-complex

Polichimioterapie
Iradierea
Transplantul de M.O.
Tratament adjuvant
(antibiotic,substitutiv,simptomatic)
 TRATAMENT ADJUVANT

Hemoragiile severe-MT(20 000/mmc)

CID -doze mici de heparina:50 u/kg la 6 h
-MT,plasma,crioprecipitat(T>50 000;F>100mg)
-profilactic H la pacientii cu CID fara sangerare
Febra si granulocitopenie
Insuficienta renala,hipervascozitate
ME pentru Hb>80g/L(filtrat,iradiat,neg CMV)
 TRATAMENT ADJUVANT

Tratament preventive Z1 de Chi in absenta febrei,

infectiilor manifeste:
•Ciprofloxacin 2X500 mg la 12h
•Fluconazol 200 mg la 12h po
•+/- dezinfectie tub digestive 3 zile (Normix,
Metronidazol)
TRATAMENT ANTIBIOTIC
Carbapenemi (Imipenem, Meropenem)
Piperacilin-aminoglicozid
Cefalosporine gen. III ceftazidim,cefapim
Combinatii dublu lactam
piperacilina-ceftazidim
Aztreonam-AG/chinolona
Vancomicina (neutropenie si febra>3Z)
Amfotericina din ziua 7 daca persista febra
Voriconazol, Caspofungin
TRATAMENT ADJUVANT

Factori de crestere
Nu cresc rata RC
supravietuirea
Recomandati la:
varstnici
scheme agresive, LAL
infectii necontrolate L<1000
Cateter multilumen AD prin tunel cutana
 CRITERII DE REMISIUNE COMPLETA

Sange periferic normal(N>1500;T>100.000)

Absenta altor determinari
<5% blasti in maduva,celularitate>20%,C.Auer -

12 citoreductie 6
10 celule tumorale <10 cel.
tumorale
(b.manifesta clinic) (boala reziduala)
BOALA MINIMA REZIDUALA

RT-PCR-anomalii moleculare

FISH-aberatii citogenetice
FISH
 TRATAMENTUL LAL
I INDUCEREA REMISIUNII-RC 65-85%
Ph- doxorubicina CVAD+MTX+Ara-C
L asparaginaza
vincristin
prednisone,prednisolone
ciclofosfamida
IIPROFILAXIA RECADERII SNC-pe toata durata
metotrexat intratecal si citozinarabinozid/prednisolon
 TRATAMENTUL LAL

III.CONSOLIDARE-doze mari, doua faze, 6 L

citozinarabinozid
metotrexat
ciclofosfamida
IV. TRATAMENT DE INTRETINERE 2-3 ANI
6 mercaptopurina zilnic
metotrexat doze mici p.o. saptamanal
 TRATAMENTUL LAM 2 FAZE

I. TRATAMENTUL DE INDUCTIE A

REMISIUNII

II . TRATAMENTUL DE CONSOLIDARE
I INDUCEREA REMISIUNII 3+7

Citozin-arabinozid pev continua 100-200mg/mp/ zi

7 zile
Antraciclina pev 15-30 min. zilnic

Daunorubicina 45mg-60/mp /zi, zilele 1,2,3.

Idarubicina 12-13mg/mp pe zi,zilele 1,2,3

Epirubicin zilele 1,2,3

+/-Etopozide(imbunatateste durata RC)

I INDUCEREA REMISIUNII

Obiectiv: RC 60-80% sub 60 ani, 20-40% peste 60

Mielograma la 3 - 4 saptamani

Lipsa RC: inca 1-2 cure la 21 zile

II . TRATAMENTUL DE CONSOLIDARE

Citozinarabinozid ( Ara-C ) 3-4 cure la 21 zile, 3 z

-HD-doze mari 3g / m 2

-Doze standard

+/-etoposid, mitoxantrona, n-amsacrina

+/-
faza de intensificare prognostic nefav.
 TRANSPLANT MEDULAR

Allotransplant(singenic)
Autotransplant
Grefa cu celule stem periferice
TMO CHI
R1 30-60% 20-70%
LAL
R2 30-60% 10%

R1 40-60% 10-50%
LAM
R2 30% 10%
 TRATAMENTUL LAM3-INDUCTIE
Acid all –trans-retinoic(ATRA) +idarubicina sau
As2O3 toxicitate
Risc crescut:
ATRA 45mg/mp/zi po + antraciclina+Ara-C
Intratecal Ara-C+ hidrocortizon 5 apl.
saptamanale
CID: masa T (>20000) si crioprecipitat( F100-150)
10% Sdr. de acid retinoic(SAR)-corticosteroizi iv
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

• Def.-boala clonala caracterizata prin

proliferarea de limfocite cu aspect morfologic
matur, incompetente imunologic, cu evolutie
relativ lunga.

• Epidemiologie
-cea mai frecventa forma de leucemie(30%)
-incidenta 30/100 000
-M:F=2:1,varsta>60 ani
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

• 95% de linie B, 5% de linie T, marker CD5

• Deletii: 11q, 17p, 6q prognostic negativ
• Deletia 13 supravietuiri de durata
• Trisomia 12 factor de prognostic negativ
• T(14;15)(q32;q13)
• Status mutant –nonmutant IgV H
• CD 38, ZAP 70 in absenta mutatiei IgV H
 ETIOPATOGENIE-necunoscuta
• Stimuli antigenici cronici
• Radiatiile ionizante
• Agentii alchilanti
• Substante chimice industriale
• Descendentii de gradul I al pac cu LLC 3-5X
• Virusuri limfotrope HTLV1
 Tablou clinic

• Debut:descoperire intamplatoare
oboseala,astenie,fatigabilitate
infectii frecvente
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
HAI,PTI
aplazie pe seria rosie
 Tablou clinic

• Examen obiectiv:
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
manifestari hemoragipare cutaneo-muc
paloare
infiltrarea tegumentelor,ggl. salivare
infiltrarea tubului digestiv
 CLASIFICAREA RAI
O.Risc scazut Limfocitoza >15000 >10ani
Infiltrat medular > 40%
I.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani
adenomegalie
II.Risc intermediar Stadiul 0-1 7 ani
splenomegalie+/-
hepatomegalie
III.Risc inalt Stadiul 0-2 1,5 ani
Anemie, Hb<11, Ht<33
IV.Risc inalt Stadiul 0-3 1,5 ani
Trombocitopenie <100 000
 Stadiile III si IV (indicatii absolute de
tratament)

Asocieri de :
bendamustine
clorambucil p.o
fludarabina i.v.
asocieri rituximab,alemtuzimab
RADIOTERAPIA adenopatii compresive
organomegalii inmportante
IMUNOGLOBULINELE IV >500
o data pe luna de obicei in std.avansat
SPLENECTOMIE :AHAI,TI refractare
TRATAMENT ADJUVANT
hidratare,allopurinol
tratamentul infectiilor,anabolizante
TRANSPLANTUL DE MO allogenic la tineri
NEOPLAZII
MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE
 DEFINITIE

Boli clonale ale celulei stem pluri-sau

multipotente
hematopoietice caracterizate prin proliferarea
uneia sau mai multor linii celulare mieloide.

NMPC = PV LGC TE MMM

•2001 – OMS include in NMPC

leucemia cronica cu
eozinofile
Caracteristici comune:

- boli genetice
- proces de maturare si diferentiere cvasinormala
- la inceputul evolutiei proliferare multilineara si
metaplazie mieloida (ficat,splina).
- la sfarsitul evolutiei mielofibroza, evolutie spre LA
 LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA (LGC )

• Definitie
• Boala a celulei stem hematopoietice a seriei
granulocitare, caracterizata prin cresterea masei
granulocitare totale si a masei granulocitare
circulante.

• In 90% din cazuri anomalie citogenetica T 9/22

 PATOGENIE

• ABL BCR
• 9q /22q
•
• TK(tirozinkinaza)

• gena hibrida BCR-ABL

Cr Ph+
•
• TK, proteine, enzime
Antiapoptotica, accelereaza diviziunea celulara, instabilitate genomica
 TABLOU CLINIC

• Simptome legate de splenomegalie

• Rar debut acut (infarct splenic,artrita
gutoasa)
• Simptomatologie boli asociate -UD

• Examen obiectiv:
• splenomegalie
 TABLOU PARACLINIC

Sange periferic
• leucocitoza >50 000/mmc.
• deviere la stanga a formulei leucocitare(Mb)
• bazofilie, eozinofilie
• anemie moderata
• hematii “in lacrima”
• trombocitoza
•MO hiperplazica,raport G/E(granulo-eritrocitar)=10-30/1
• histiocite albastre “ca marea”
 TABLOU PARACLINIC

• FAL(indicele fosfataza alcalina leucocitara) = O

• Cr Ph + identificat prin teste citogenetice,
fluoresceina hibridizare in situ, PCR pentru gena
BCR-ABL
• Anomalii biochimice
hiperuricemie
nivel seric al vit.B12 crescut
 DIAGNOSTIC POZITIV

• Splenomegalie
• Leucocitoza
• Formula leucocitara deviata la stanga(mbl)

• FAL = O
• Anomalii genetice: Cr. Ph pozitiv
• BCR-ABL
 EVOLUTIE
FAZA CRONICA( 2-10 ani)

FAZA ACCELERATA

FAZA ACUTA
 FAZA ACCELERATA

• Febra,scadere ponderala,transpiratii
• Dureri osoase
• Infectii
• Anemie
• Sindrom hemoragipar cutaneo-mucos
• Splenomegalie progresiva sub tratament
• Leucocitoza necontrolata de tratament
• Blasti > 10 %, bazofilie (>20%)
• FAL creste, anomalii cromozomiale aditionale
• Pl <100 000 sau >1 000 000 si necontrolate de terapie
 PUSEU BLASTIC

• Tablou clinic asemanator LA

• Paraclinic
anemie severa
trombocitopenie
blastoza periferica (leucostaza)
blastoza medulara (> 30 %LAM; >20 % LAL )
 TRATAMENT

• Inhibitori ai activitatii TK supravietuire 20-25 ani

- Generatia I: Imatinibd mesilat (GLIVEC)
- Generatia IIa:
Dasatinib – prima linie de terapie
Nolitinib – prima linie de terapie din 2010
- Generatia III: ponatinib
Permit supravietuire aproape cu cea normala
Omacetaxine in formele rezistente la imatinib
Transplant de celule stem – la pacientii cu mutatie T315I,
ce sunt rezistenti la inhibit TK (threonina-izoleucina imatinib
heart pocket receptor)
TRATAMENT LMC