Sindromul icteric

DEFINITII

Icterul- expresia clinica a

hiperbilirubinemiei
ICTERUL - vizibil
conjunctival/tegumente/mucoase
la bilirubina

– nou-nascut > 5-7 mg%

– copil mare >2mg%
METABOLISMUL HEPATIC AL
BILIRUBINEI
1. Captarea bilirubinei (din capilarele
sinusoide în hepatocit)

2. Conjugarea bilirubinei (reticul

endoplasmatic)

3. Secreţia bilirubinei conjugate.

 CAPTAREA BILIRUBINEI

Capilar sinusoid membrana citosol RE

plasmatică
GST
R(receptor) (glutation
S-transferaza)

Albumină-B
R- B
B
Liposolubila
GST-B B
 CONJUGAREA HEPATICĂ

RE citosol membrana bila

canaliculară

UGT1A1 GST cMOAT

(glutation S- (transportor
Glucuronil
transferaza) canalicular
transferaza
multispecific)

B BG BG
Bilirubin- glicuronid GST- BG cMOAT-BG
Hidrosolubila
 Bila

acizi biliari
• Din colesterol
• Din ciclul entero-hepatic
phosphatidyl-cholina
amino-phospho-lipide
Bilirubine MRP2
bilirubina

MICELIU
 ICTERE - ETIOLOGIE

Cu predominanta bilirubinei neconjugate/indirecte (>80% BI)

Cu predominanata bilirubinei conjugate/directe (50% BD)

 ICTERE - ETIOLOGIE
Cu predominanta bilirubinei neconjugate (>80% BI)
1.Productie in exces a bilirubinei- hemolize
2. Reducerea captarii hepatice
3. Deficit de conjugare a bilirubinei
Cu predominanata bilirubinei conjugate (50% BD)
1. Deficit de transport canalicular membranar
2. Reducerea excretiei hepatice a bilirubinei
glucuronate
• alterarea secretiei hepatice - colestaza intrahepatica
• obstructia mecanica a fluxului biliar - colestaza
extrahepatica
BI - bilirubina indirecta, BD- bilirubina directa
ICTERE CU BILIBUBINA
INDIRECTA
 ICTERE - ETIOLOGIE

Cu predominanta bilirubinei neconjugate (>80% BI)

1.Productie in exces a bilirubinei- hemolize
2. Reducerea captarii hepatice
3. Deficit de conjugare a bilirubinei

BI - bilirubina indirecta, BD- bilirubina directa

 ETIOLOGIE
1.Productie in exces a bilirubinei
• Anemii hemolitice
– defect membrana eritrocitara: sferocitoza, acantocitoza, etc
– defect calitativ al hemoglobinei: talasemie, siclemie
– defecte enzimatice eritrocitare: G6 PD, piruvatkinaza
– afectiuni autoimune, izoimunizarea Rh
– sepsis
– factori exogeni: naftalina, iradierea, subst. chimice

• Resorbtia sangelui in hemoragii interne

– sangerare digestiva
– hematoame
 Boala hemolitică a nou-născutului prin
incompatibilitate Rh
(Eritroblastoza fetală)
Patogenie
• Sistemul Rh are 3 perechi de antigene: C, c, D, d, E, e.
• Rasa albă are 85% Rh pozitiv şi 15% Rh negativ.
• Ag Rh - prezent pe suprafaţa hematiilor fetale din sapt 8
• nu există aglutinine naturale (ca în sistemul ABO),
• ele apar numai în caz de izoimunizare (sensibilizări repetate).
• 96% din cazuri, izoimunizarea este anti D (care constituie antigenul
cel mai imunogen).

Boala - la nou-născuţii Rh pozitiv nascuţi din mame Rh negativ.

 Etapele izoimunizării
• Trecerea hematiilor fetale Rh pozitiv în circulaţia mamei Rh negativ.
– în momentul naşterii - primul copil nu este de obicei afectat
– Avorturi, transuzii anterioare
• Sinteza de anticorpi anti D de către sistemul imun al mamei
• Transferul anticorpilor mamă - făt la a 2- sarcina- hemoliza fetală.
– Ac Ig G vor traversa placenta şi vor ajunge la făt;
– Ac Ig M au molecula mare şi nu traversează placenta.
• Intrauterin- bilirubina este epurată pe cale placentară,
– icterul lipseşte de la naştere.
• Hemoliza intrauterină
– anemie hemolitică cu insuficienţă cardiacă,
– regenerare medulară (eritroblaşti în sângele periferic),
– regenare extramedulară (hepatosplenomegalie),
– hipoalbuminemie prin insuficienţa hepatică funcţională - edeme.
 Clinic
-Avorturi tardive
-Deces fetal în ultimele luni de sarcină

1. Anasarca feto-placentară/hidrops fetal

• naştere prematură (7-8 luni),
• fătul născut mort sau trăieşte câteva ore.
– Starea generală - extrem de gravă,
– edeme generalizate,
– tegumente palide infiltrate, peteşii,
– facies în luna plină,
– abdomen mărit de volum prin hepatosplenomegalie.
2. Anemia hemolitică
• La naştere stare bună,
• paloare importantă,
• icter moderat,
• edeme moderate.
• Anemia însoţită de reticulocitoză - prognostic bun.

3. Icterul grav al nou-născutului

• Icterul - în primele ore după naştere, rar prezent la naştere,
• se intensifică, la 3-4 zile se poate instala icter nuclear (BI >20 mg/dl
• hepatosplenomegalia,
• edeme ale membrelor inferioare,
• purpură,
• peteşii,
• echimoze.
• Icterul nuclear - semne neurologice:
– somnolenţă,
– nistagmus,
– privire în apus de soare,
– convulsii,
– hipotonie,
– hiporeactivitate sau spasticitate,
– opistotonus.
 Paraclinic
Prenatal La naştere
• incompatibilitate Rh: mama • BI in cordon ombilical 3-5 mg /dl
Rh negativ, tatăl Rh pozitiv – valori >5 mg/dl -semn de gravitate
• dozare Ac anti Rh la mamă
– la primipare la 3, 6, 8 luni • anemie: Hb< 14 g / dl
– la multipare lunar – reticulocitoza (până la 50%)
– pozitiv titru 1/16 – eritroblastoza (până la 200 000/mm3)
– titrul >1/64 - afectare fetală • test Coombs direct pozitiv
• Amioscopia S30 cu aprecierea
afectarii fetale corelat cu • trombocitopenie prin mecanism
aspectul LA imunologic şi prin CID
– Trasparent- fat indemn
– Galbui-verde- suferinta
– Roz- muribund
 Tratament
Profilactic
• Declanşarea prematură naştere: medicamentos/cezariană
– se împiedică parţial trecerea anticorpilor anti Rh de la
mamă la făt

• Prevenirea izoimunizarii la mamele Rh negativ care au

născut copii Rh pozitiv:
– la prima naştere, în expulzie
– la naşterile următoare, în primele 72 ore de la naştere li
se administrează Ig anti D 0,3 mg i. m.
Curativ

• pentru incompatibilitate dar profilactic

pentru icterul nuclear

• Fototerapia cu lumina albă -380-700 nm

sau albastră -450-460 nm
– Sub influenţa luminii, BI se oxideaza in
tegument
– Formeaza BD hidrosolubilă excretată
pe cale renală

– Indicată : BI >15 mg/dl la nou-născutul

la termen.
– Copilul dezbrăcat cu ochii acoperiţi sub
lampa
– Supliment lichide de 10%.
• Fenobarbitalul
– doza de 5-10 mg/kg p.o sau i.m.
– induce creşterea nivelului enzimelor lizozomale,
– Creste conjugarea bilirubinei şi excreţia
– potenţeaza efectul fototerapiei

• Albumina umană
– Concentratie 25% - 1g/kg cu 1 oră înainte de
exanguinotransfuzie (ET)
– potenţeaza efectele ET.
– Blochează receptorii celulelor reticuloendoteliale - nu
mai lizează Er fetale cu Ac materni
• Exsanguinotransfuzia (ET)
– este metoda de elecţie în formele grave.
– Indicaţii: primele 24-48 ore - bilirubina indirectă - 18mg/dl.
– Principiu: înlocuirea hematiilor fetale sensibilizate cu sânge
compatibil cu cel fetal şi cu cel matern.
• Se utilizează masă eritrocitară proaspătă izogrup Rh negativ.
– Efecte: scăderea titrului Ac şi BI
– Tehnica: pe vena ombilicală, se extrag şi se introduc câte 10 ml
sânge, în total 150 ml/kg în 1-2 sedinţe a câte 1-2 ore.
– Complicaţii: infecţii, tulburări electrolitice şi aritmii
ICTERE CU BILIRUBINA
CONJUGATA
 ICTERE - ETIOLOGIE
Cu predominanata bilirubinei conjugate (50% BD)
1. Deficit de transport canalicular membranar
2. Reducerea excretiei hepatice a bilirubinei
glucuronate
• alterarea secretiei hepatice - colestaza intrahepatica
• obstructia mecanica a fluxului biliar - colestaza
extrahepatica

BI - bilirubina indirecta, BD- bilirubina directa

 COLESTAZA
• -reducerea fluxului biliar in ficat
– acizi biliari- prurit
– Bilirubina conjugata creste > 2 mg% (>15%) - icter
– colesterol
– malabsorbtie, malnutritie, deficit crestere, pubertate intarziata
– steatoree,
– deficit vitamine liposolubile, acizi grasi esentiali,
• vitamina A: retinopatie, defect vedere nocturna
• vitamina D: osteomalacie, rahitism
• vitamina E: neuropatie periferica, ataxie
• vitamina K: tulburari coagulare
CLASIFICARE COLESTAZA
• Dezordini extrahepatice
– anomalii ale ductelor biliare in principal
– reducerea nr. ductelor biliare

• Dezordini intrahepatice
– dezordini hepatocelulare
 I.CAUZE EXTRAHEPATICE
• atrezia cai biliare- idiopatica
• sdr. de hipoplazie biliara
• stenoze ducte biliare
• perforatii spontane ducte biliare
• jonctiune anormala coledoco-pancreatico-ductala
• chiste coledoc
• tumori neoplazice
• calculi
 Atrezia biliara
• Idiopatica
– secundara infectii virale (?)
– mediata imun (?)

• sdr. malformative
– polisplenia
– situs ambigous
– MCC
– v. porta preduodenal
– continuitate v. azygos - VCI
– malrotatie intestin subtire
– anomalii v.porta
 Clinic “scenariu tipic”
• Copil aparent sanatos
• varsta- ~ saptamani
• scaune acolice
• Urini hipercrome- “pateaza scutec”
• icter usor-mediu
• hepato-splenomegalie progresiva, dura
• fara alte anomalii
 Atrezie biliara
Biochimic
-hiperbilirubinemie conjugata moderata- progresiva
-transaminaze +/-
- GPT crescut

Echografic – nu se vizualizeaza CBP/VB

-exclude chist coledoc, calculi, malformatii, perforatie cai biliare

Biopsie hepatica -proliferare ducte biliare

Colangiografie retrograda endoscopica- rol controversat

Colangiografie intraoperatorie- definitorie

Ciroza biliara – nodul cirotic,
proliferare canaliculară, stază biliară
(col von Gieson, 20x0,18)
 Complicatii atrezie biliara
• Icter progresiv
• prurit intractabil
• colangita ascendenta recurenta
• HTP
– Splenomegalie- hipersplenism
– hemoragie varice esofagiene
• deficit vitamine liposolubile
• deficit crestere
• afectare cronica hepatica/transplant
 TRATAMENT
• Nu exista terapie specifica etiologica
• Nutritie
– aport caloric adecvat
– suplimentare cu MCT
– suplimentare cu vitamine liposolubile A,D,E,K
• Prurit si xantoame
– Fenobarbital/colestiramina/rifampicina/Atarax
– acid ursodezoxicholic
– derivatie biliara
• Ascita
– dieta hiposodata 1-2 mEq/kg/zi
– diuretice
 Terapie chirurgicala
• Hepato-porto-enterostomie Kasai
– precoce
– Profilaxie colangite cu Biseptol

• Transplant hepatic
• Terapie postoperatorie
– vitamine liposolubile E,D, K
– formule alimentare cu MCT
– profilaxie antibiotica
– coleretice: Ursofalk
– fara alta medicatie (Fenobarbital)

• culturi/aspirat la febra

• echografie la febra: abcese

II. CAUZE INTRAHEPATICE
1. Idiopatice
2. Anatomice
3. Metabolice
4. Infectioase
5. Genetice si cromozomiale
6. Diverse
 1. IDIOPATICE

• Hepatita neonatala idiopatica- celule gigante

• Sindromul “nr. redus al ductelor biliare” Alagille
• Colestaza progresiva intrahepatica (PFIC I, II, III)
• Colestaza benigna recurenta familiala
40
SINDROM ALLAGILE 42
 Diagnostic pozitiv
• Biopsie hepatica pozitiva

&
Mut JAG1 + SAU • 3/5 criterii majore:
– Simptome hepatice
– Anomalii cardiace/murmur
– Anomalii scheletale
– Embriotoxon posterior
– Facies caracteristic

43
 2. ANATOMICE
• Fibroza hepatica congenitala
– autosomal recesiva
– asocieaza rinichi polichistic (ARPKD)

• Dilatatia chistica a ductelor intrahepatice

– boala Caroli
– +/- ARPKD
 3. METABOLICE
• Defecte metabolism aminoacizi - Tirozinemia
• Defecte metabolism lipide - B. Wolman
- B. Niemann-Pick
- B. Gaucher
• Defecte metabolism glucide - Galactozemia
- Fructozemia
- Glicogenoze
• Defecte ale metabolismului acizilor biliari
 C.B. 1 an 4 luni
Motivele internarii: cresterea in volum a
abdomenului
Istoricul bolii:
debut de 6 saptamani ,
sindrom citolitic - suspiciune de tumora abdominala
-IRM: infirma tumora abdominala
 Examen clinic
 G = 9 500 g (percentila 10),
Talie=76 cm (percentila 10)
 icter
• Abdomen destins de volum (PA=
48 cm), circulatie colaterala
• hepatomegalie marginea inf. la 5
cm sub rebordul costal, consistenta
crescuta, suprafata neteda
LD

• splenomegalie + 4 cm sub rebordul

costal, consistenta crescuta
 SNC normal
 Paraclinic
ALT: 340 U/l
Sdr.citolitic AST: 481 U/L
LDH: 471 U/l

BR totala: 1,7 mg/dl

Sdr.colestatic BR directa: 1,08 mg/dl

Dislipidemie Lipide totale: 1160 mg/dl

Trigliceride: 486 mg/dl,
Colesterol: 268 /mg/dl

Ecografie abdomen hepatosplenomegalie

Dislipidemie Maduva osoasa cu aspect de tezaurizare.

 Diagnostic de etapa
 Deficit ponderal
 Organomegalie (hepatosplenomegalie)
 Fara afectare neurologica sau osoasa

 Paraclinic: Boala metabolica

- sdr citolitic (tezaurismoza) cu afectare
- sdr colestatic exclusiv hepatica
- dislipidemie
•Glicogenoza
- electroforeza proteinelor N • Sfingolipidoza
(Gaucher/Niemann-Pick)
 Biopsie hepatica
 MO: Fragment de tesut hepatic cu numeroase celule cu frecvente
incluzii citoplasmatice , unele PAS pozitive.
 numeroase vacuole lipidice in hepatocite. Fibroza in spatiul port.

Concluzii:
aspectul histopatologic
pledeaza pentru
tezaurismoza

Niemann-Pick / Glicogenoza
 Niemann-Pick / Fabry ?
 ME:
Incluziile citoplasmatice foarte abundente au
dimensiuni variabile si sunt de tip lizozomal, cu un
continut electronodens, lamelar. Aceste incluzii
citoplasmatice se gasesc in numar mare in celulele
epiteliale biliare, endoteliale, histiocite, fiobroblaste
interstitiale, celule Kupffer si mai putin numeroase in
hepatocite. Acest aspect lezional este uniform raspandit
in tot parenhimul hepatic examinat.
 Reevaluarea lamelor

Institutul Necker, Clinica de Hepatologie

Niemann-Pick
Tip B?
 Diagnostic de certitudine

 Dozari enzimatice: dozarea sfingomielinazei

(deficit sfingomielinaza- efectuat spitalul Necker Paris)

 Dg. genetic: gena SMPD1 benzile 11p15.1-p15.4

14 000 lei
• METABOLICE
– Deficit 1 antitripsina
– Fibroza chistica
– B. neonatala cu stocare de fier
– Limfohistiocitoza eritrofagocitara familiala

• ENDOCRINE
– Hipopituitarism
– Hipocorticism
– Hipotiroidism
Fibroza chistica
 4. INFECTIOASE
VIRALE BACTERIENE
• Citomegalvirus ?! • toxoplasmoza
• virus Coxsackie • sifilis
• ECHO • TBC
• virus hepatitic B, • listerioza
• virus hepatitic C (?)
• parvovirus B19 INFECTII SISTEMICE
• rubeolei • ITU
• reovirus tip 3 • soc endotoxinic
• herpes-virus • sepsis
• varicelos • enterita ulcero-necrotica
 5. GENETICE

• Trisomia E
• Trisomia 21
• sdr. Turner
• Trisomia 17
• Trisomia 18
 6. CAUZE DIVERSE
• histiocitoza X
• socul (septic, asfixic)
• hipoperfuzia
• ocluzia intestinala
• lupus neonatal
• medicamente/alim. parenterala
• sdr. icterice non-colestatice - Dubin Johnson, Rotor
• Nutritia parenterala totala
 EPIDEMIOLOGIE
Etiologie frecv/100000nasteri
• hepatita idiopatica neonatala 12,5
• atrezia biliara extrahepatica 7
• deficit 1AT 2,5
• sdr. Alagille 1,4
• sdr. colestaza intrahepatica <1
• septicemie bacteriana <1
• hepatite infectioase CMV <1
rubeola, herpes <1
• endocrine <1
• galactosemia <1
 3 saptamani

Bilirubina indirecta- inhibitori lapte mama

Bilirubina directa + scaune acolice
• Atrezie CB
• Fibroza chistica
• Sindrom Allagile
• Infectii