DIABETES MELLITUS

• Síndrome Clinicamente
caracterizado por se clasifica
hiperglucemia, en:
alteración del
metabolismo de
carbohidratos, lípidos, • Diabetes tipo
proteínas y un riesgo 1 (DMID)
incrementado de • Diabetes tipo 2
complicaciones (DMNID)
vasculares (90%)
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 1.DBT_ Tipo 1: insulino dependiente
Comienzo: 10 – 13 años. Dx confirmado: antes de los
20 años.
Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.
Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.
Reducción marcada y luego ausencia de Células  de
los Islotes de Langerhans.
Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticélulas .
Insulitis. Virus Coxsakie B.
Complicaciones microvasculares, nefropatía,
retinopatía, neuropatía periférica, cataratas,
alteraciones macrovasculares (enfermedad
coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)
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 2.DBT tipo2: no insulino dependiente
Secreción de Insulina ↓ o inadecuada. Defectos función célula .
Resistencia Insulina en células blanco, (músculo, adipocitos y
hepatocitos.)
Hiperisulinemia. Predisposición Genética.
Obesidad y Sedentarismo frecuentes.
Aparición: después de 35 – 40 años.
La incidencia se incrementa con la edad.
Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia,
Hipercolesterolemia,↓ de HDL  Aterosclerosis 
Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.
Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía,
neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares
(enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).
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 3. DIABETES NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES.
• Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con
poca tendencia a la cetoacidosis.

4. DIABETES GESTACIONAL – DMG -

• Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los
embarazos. Predisposición genética.
• En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las
hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la
insulina.
• Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.
• Después del parto un porcentaje variable desarrolla
Diabetes Tipo 2.

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 5. DIABETES SECUNDARIAS
• Diabetes y Desnutrición.
• Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crónica.
Pancreatectomia. Tumores pancreáticos.
• Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia.
Hipertiroidismo.
• Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3
– T4, Tiazídicos.
• Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o
distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome
de Prader – Willi. Tesaurismosis. Porfirias.
Hemocromatosis

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 DIABETES MELLITUS

INSULINA • Tejido nervioso y

• FUNCIÓN CLAVE: glóbulos rojos NO
poseen receptor
Regulación metabolismo
de HC y A. Grasos de insulina:

Dependen de la
glucosa circulante
Hormonas asociadas que
se oponen

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 ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA

1. METABOLISMO HIDROCARBONADO
•↑ transporte de glucosa a la célula muscular y tej.adiposo
•Inducción de transportadores específicos de glucosa.
•Inhibición de la producción hepática de glucosa.
•↑ síntesis de glucógeno.
•Inducción de las enzimas para la glucogenogénesis:
glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa.
•Estímulo oxidación y consumo de la glucosa, glucólisis.
•Inhibición gluconeogénesis.

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 ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
2. METABOLISMO PROTEICO

↑ transporte a.a. al medio intracelular.

•↑ de la síntesis proteica. Efecto anabólico.
•↑ Trascripción y Traslación de RNAm.
•Inhibición proteolisis.
•↓ concentración plasmática de aminoácidos.
•Inhibición de la conversión de a.a. a glucosa
(inhibición gluconeogénesis)

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 ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
3. METABOLISMO LIPÍDICO
•Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.
•Inhibición de hidrólisis de triglicéridos aumento de la síntesis.
•↓ de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres,
sustratos para la producción de cuerpos cetónicos y la
provisión de energía para la gluconeogénesis.
•Inhibe formación de cuerpos cetónicos.
•↓ hiperlipemia.
•↑ trascripción de lipoprotein-lipasa en los capilares (hidroliza
VLDL y quilomicrones y ↓ hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia).

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 ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA

4. METABOLISMO ELECTROLÍTICO

•Estímulo del ingreso de K+ a las células.

•Inhibición salida del Ca++ intracelular.

•Inducción de ↑ intracelular de Mg+ y fosfatos

inorgánicos.

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 ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA INSULINA
HÍGADO MÚSCULO TEJIDO ADIPOSO

Inhibe producción
hepática de glucosa
por disminución de la
Gluconeogénesis y
Glucógenolisis
Estimula captación Estimula captación de
de glucosa glucosa (< proporción que
en músculo)

Inhibe flujo de
Inhibe flujo de precursores de
precursores de gluconeogénesis al hígado
Estimula la captación gluconeogénesis al (Glicerol reduce sustrato
hepática de glucosa hígado (Alanina, energético para
Lactato, Piruvato) gluconeogénesis
hepática (Ácidos grasos no
esterificados)

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 ESTRUCTURA INSULINA
sintetizada en los ribosomas
del RER de células  de los
islotes, como
pre-proinsulina, 109 aa
pierde algunos aa y
proinsulina de 83 aa

insulina en ap.de Golgi de

células  y péptido
conector o péptido C, de
32 aa (se acumula en
gránulos secretorios del La proinsulina
Golgi) tiene acciones
similares a
Los gránulos con insulina y péptido C, son
insulina, el
liberados por emiocitosis, con participación del
péptido C, carece
calcio como activador de los microtúbulos + K+ y
de acciones
Zn.
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 Insulina
• La insulina circula en plasma formando dímeros o
hexámeros, que se separan en moléculas individuales
para activar el receptor.
• La glucosa es el secretagogo más importante de la
insulina , activa un receptor de membrana en la célula
beta, glucorreceptor.
• Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea
por activación de la adenilciclasa (glucagon, estim.
beta), o por inhibición de la fosfodiesterasa
(sulfonilureas, teofilina), estimulan la secreción de
insulina.

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 RECEPTOR INSULINA

• Localizado en membrana de células de Hígado,

músculo esquelético y tejido adiposo
• Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina
de proteinas intracelulares que estimulan síntesis de
enzimas para la gluconeogenesis, glucogenólisis y
otros proceso metabólicos
• Estimulación de insulina
• Traslocación de transportadores de glucosa desde el
depósito endosomal a la membrana plasmática de
músculo y tejido adiposo
 captación de glucosa

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 receptor de la insulina
• glucoproteína de membrana PM 360 000
• función primaria: reconocimiento insulina.
• estructura similar a las inmunoglobulinas
• 2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta
(PM90000)
• Las subunidades alfa se ligan entre sí por puentes
de disulfuro (responsables de la afinidad)
• Las subunidades beta (actividad intrínseca), por
puentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfa

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 Se une a subuds alfa del R y estimula
tirosinkinasa de las subuds beta
Receptor de insulina: en iniciando una cascada de acciones:
membrana celular de Estimulación del uso y almacenamiento
hígado, músculo y de glucosa, a.a. y a.grasos
tejido adiposo Activación trasnporte de glucosa e
 SS iones.

 Activación transcripción genética

SS SS

Seña l
tra nsmem brana

Fosforilación/ de Activ acióneinh Sínte sis dep

Transporte degluc rote ínas
osa fosforilacióndepro ibic ió ndeenzima
teínas s
Facilita T.glucosa
porque favorece la
traslocación hacia
Sínte sis deADN
superficie de
transportadores de
Crecimiento celular
glucosa

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 receptor de la insulina
• Luego de la interacción insulina_subunidades alfa,
ocurre desplazamiento lateral de los R, con una
agregación de los mismos, indispensable para la
acción biológica de la insulina.
• Luego de la agregación el complejo R-insulina sufre
la INTERNALIZACIÓN o endocitosis. que solo
ocurre en lugares especiales llamados “hoyos
tapizados o revestidos” (coated pits), con una
proteína llamada clatrina.
• En el interior, el complejo R-insulina forma una
unidad citoplasmática llamada receptosoma, que se
liga al aparato de Golgi, que luego se convierte en
lisosoma.

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 receptor de la insulina
• la insulina desencadena su acción fisiofarmacológica y
es degradada por proteólisis, el R, libre de insulina, es
devuelto a la membrana celular.
• Los R de insulina, son sintetizados en el retículo
endoplásmico celular, son organizados en el aparato de
Golgi y mediante mecanismos similares a proteínas
liberadas por células, se desplazan y ubican en la
membrana celular. Otros, vuelven a la membrana,
manteniendo su número y función.

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 Transportadores de glucosa
• Regulación esencial •Liberación insulina circulación
en tejidos periféricos portal higado  circulación
para suministro de general
energía Efectos:
• En célula beta •Utilización coordinada de
para regular glucosa
liberación insulina •Almacenamiento de glucógeno
y ac. Grasos
•Síntesis proteica
•Inhibición formación cuerpos
cetónicos

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 normalización de la insulina
• La estandarización de insulina, se realiza por
titulación biológica en animales de laboratorio,
principalmente conejo o ratón .
• La unidad internacional (u) de insulina, consiste en
la cantidad de insulina del Standard Internacional de
Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno
de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de
desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por
100 ml.), en 5 hs.
• Los preparados puros de insulina Zn cristalina,
tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.

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 Resistencia a la insulina
I) PRIMARIA II) SECUNDARIA
Inmunológicas: a.Endocrinopatías:
Anticuerpos antiinsulina (1/1000 Hipertiroidismo
pacientes) Acromegalia - Gigantismo
Anticuerpo antirreceptor insulina. Enf. Cushing Feocromocitoma
b.Infecciones crónicas:
No inmunológicas: TBC Septicemia
Insulina anormal Endocarditis bacteriana
Metabolismo acelerado de insulina Pielonefritis crónica.
↓ Nº R de insulina (autorregulación c.Hepatopatías graves
negativa). Cirrosis Hemocromatosis
↓ afinidad de R por la insulina. Diabetes lipoatrófica
Alteraciones post-receptor de los
d. Stress intenso:
mecanismos efectores
intracelulares. Gran cirugía Politraumatismo grave
Grandes quemados.

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 Tipos de Insulina

• BOVINA.

• PORCINA.

• HUMANA.

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 Tipos de Insulina
• Insulina es una hormona clave en la regulación del
metabolismo de HC, lípidos y proteinas.
• Es una hormona polipeptídica compleja
• Existen diferencias en la secuencia de aa de las
insulinas animales, insulinas humanas y análogos
• Insulina porcina o bovina: extracción y purificación
por cristalización del pancreas.
• La secuencia de insulina humana se puede producir
semisinteticamente por modificación enzimática de la
insulina porcina o biosintéticamente por tecnologia
del DNA recombinante usando E.Coli.

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 Insulinas Humanas

INSULINA HUMANA BIOSINTÉTICA RECOMBINANTE

A partir del gen clonado de la proinsulina en E. coli 

INSULINA HUMANA

INSULINA HUMANA SEMISINTÉTICA “HUMANIZADA”

A partir de la insulina porcina  reemplazo del

aminoácido 30 de la cadena B de la molécula de insulina
, alanina, por treonina  INSULINA HUMANA

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 FARMACOCINÉTICA DE LAS INSULINAS
HUMANAS

(En comparación con insulinas animales)

•MAS RÁPIDA ABSORCIÓN POR VIA S.C

•MENOR TIEMPO EN ALCANZAR

CONCENTRACIÓN MÁXIMA.

•MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA

POSTPRANDIAL
•MENOR DURACIÓN DE ACCIÓN.

•MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA.

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 Análogos Insulina:
INSULINA LISPRO - INSULINA ASPART

1- Insulina Lispro: Insulina recombinante humana. En cadena B

hay una inversión de los aminoácidos prolina (B 28) y lisina (B 29.

2. Insulina Aspart: Insulina recombinante humana que en la

cadena B se ha cambiado el aminoácido prolina por ácido
aspártico.

Los cambios reducen la capacidad de asociación de moléculas

para formar hexámeros, constituyendo monómeros de insulina
lispro, lo que produce los siguientes cambios farmacocinéticos:

- Rápida absorción vía s.c.

- Niveles máximos en plasma se alcanzan rápidamente
- Duración de acciones mas corto y consistente.
- Acciones biológicas similares a insulina
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 Análogos Insulina: INSULINA INHALANTE

Insulina Lispro en una forma farmacéutica p/ vía inhalatoria.

La gran superficie de absorción alveolar promueve una rápida
absorción evitando la vía inyectable.
La insulina Lispro, Aspart e Inhalante, serían útiles p/ tratamiento
insulínico Intensivo

Análogos Insulina: INSULINA GLARGINA

Insulina recombinante humana que en Cadena B de la insulina se
cambian los aa de posición A 21 y B30.

Produciendo ↓ de solubilidad comparado con insulina humana.

Al pH normal de los tejidos precipita (absorción mas lenta)
Farmacocinética: Similar a insulina isofánica o NPH, duración 18- 24
hs sin agregado de agentes químicos en combinación.

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 Tipos de Insulina

• Las preparaciones de insulina

humana teóricamente serían
menos inmunogénicas, sin
embargo esto no pudo demostrarse
en los ensayos clínicos

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 Tipos de insulina

• Insulina Zinc-protamina: 1,25 mg de protamina por

cada 100 U de insulina, formado un precipitado que
se absorbe lentamente y la duración de acción es
prolongada y uniforme. Sus efectos metabólicos se
observan a las 6 horas y duran 36 hs.
• Insulina isofánica o NPH (Neutral protarine
Hagedorn): insulina zinc-protamina modificada,
contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg
de protamina c/100U insulina. Es una insulina de
acción intermedia duración de acción 18-24 hs

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 Tipos de insulina
• Insulina Zinc-Globina: insulina+globina y cloruro de
Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada
100 U de insulina. Tiene una duración intermedia de
18-20hs (reemplazada por isofánica)
• Insulinas lentas: > duración de acción sin el agregado
de ninguna sustancia proteica como la globina o
protamina, se preparan a partir de la insulina amorfa,
precipitada con zinc y suspendida a pH 7.3, en un medio
buffer de acetato  cristales de > tamaño, que una vez
inyectados s.c. se absorben lentamente. semilenta:
partículas de 2 micras comienzo de acción 30 min. y
duración 12 a 16 hs. ultralenta: cristales de 10 a 40
micras con un alto contenido de Zinc (36-48hs) lenta: es
una mezcla de 30% de insulina semilenta y 70% de
insulina ultralenta. (acción intermedia 24-30 hs)

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 Comienzo Máxima Duración
acción acción Total
1. Insulina duración
corta
Insulina Zn cristalina 30 m 1h 6hs
Insulina semilenta 30 m 1-2hs 12-16hs
2. Insulina duración
intermedia
Insulina isofánica o 2 hs. 6-8 hs 18-24 hs
NPH
Insulina Zn- globina 2 hs. 6-8 hs 18-20 hs
Insulina lenta 2 hs. 6-8 hs. 24-30 hs
3. Insulinas duración
prolongada
Insulina Zn- 4-6 hs. 16 hs 36 hs
protamina 16 hs
Insulina ultralenta 4-6 hs. 16 hs 36-48 hs
16 hs

Tambien de corta duracion : insulina lispro

insulina aspart Intermedia: glargina
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 INSULINAS
• Las mezclas de insulinas y las combinaciones de las
mismas deben realizarse en forma apropiada en cada
paciente individual
• Pacientes con comienzo agudo de diabetes, se debe
iniciar el tratamiento con insulina soluble 3 veces al
y una insulina de acción intermedia al acostarse
• Para pacientes menos severamente enfermos
generalmente se hace una mezcla de insulinas de
acción corta e intermedia (comunmente una
proporcion de 30% insulina soluble y 70% de
isofánica) 2 veces al día; 8 unidades, 2 veces al día es
una dosis inicialñ conveniente para la mayoria de los
pacientes ambulatorios.

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 INSULINAS
• La proporción de la insulina soluble o cristalina se
puede modificar en aquellos con excesiva
hiperglucemia posprandial

• Las dosis se ajustan en forma individual, siempre

en forma gradual para evitar reacciones
hipoglucémicas.

• La duración de acción de cada tipo de insulina varia

de un paciente a otro , es muy necesario ensayarlas
individualmente

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 Algunos Ejemplos
• Insulina de corta duración - mezclada con
intermedia: 2 veces al día (antes de las comidas)
• Insulina de corta duración- mezclada con
intermedia: antes del desayuno, Insulina de corta
duración: antes de la cena y la intermedia al
acostarse
• Insulina de corta duración: 3 veces al día (antes
del desayuno, almuerzo y cena) y la intermedia al
acostarse
• Insulina intermedia con sin insulina de acción
corta: una vez al día (ya sea antes del desayuno, o
al acostarse) suele ser suficiente opara pacientes
con DBT T2 que necesitan insulina

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 Modificación de requerimientos:
• Pueden incrementarse: por infección, stress,
trauma de accidentes o quirúrgicos, pubertad y
2º y 3er. Trimestre del embarazo
• Pueden disminuir: en insuficiencias hepáticas,
renales o trastornos endócrinos(enf de Addison,
hypopituitarismo) o enfermedad celíaca.
• Los requeriientos de insulina en el embarazo
deben ensayarse por un especialista
experimentado.
HbA1c cct <del 7% <(normal 4–6%) o HbA1 < al 8.8% (normal 5–
7.5%) Aunque no siempre es posible sin causar hipoglucemias….
Glucosa preprandial (ayunas) <110mg/dl posprandial< 140 mg/dl
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