SÍNDROMES

MIELODISPLÁSICOS
DANNA OCHOA LEÓN
EDUARDO RENDÓN BERNAL
CAMILA SILVA LOAIZA
 INTRODUCCIÓN

Grupo de desordenes de las células madre maligno.

Caracterizado por la producción de células sanguíneas

displásicas e inefectivas – Leucemia aguda

Reducciones variadas de células rojas, plaquetas,

granulocitos maduros pudiendo tener defecto funcional
 PATOGÉNESIS

Adquisición de mutaciones oncogénicas

Primarios o secundarios

Surgir por quimioterapias, toxinas

ambientales o radiación

Posterior a quimioterapia – clones

resistentes a qtx.
Proceso clonal a partir de una sola célula progenitora
hematopoyética transformada

Puede adquirir múltiples mutaciones – displasia,

hematopoyesis ineficaz

Secuenciación dirigida al ADN – evaluar ptes.

10% de ptes adultos >70 A, asintomáticos

hematopoyesis clonal de potencial interdeminado
(CHIP)
 PATOGÉNESIS / GEN SF3B1

60 – 80% aparece en Depósitos de hierro

Codifica componentes
casos de SMD con mitocondrial grandes –
del splicing del ARN
anillos de sideroblasto anillos de sideroblasto

Mutaciones por otras Se sugiere, células

Paciente con más de 1
factores de splicing toleran
mutación de genes
tienen pronostico haploinsuficiencia y no
codificadores – raro
negativo pérdida bialélica.

Disfunción de la
telomerasa (adquirida o
congénita), expresión
ausente o aberrante de
microARN
Hipometilación global del ADN

Hipermetilación de las regiones promotoras de los genes

La metilación del ADN mecanismo para controlar la

expresión genética

Genes mutados frecuentes, los reguladores de metilación del

ADN

IDH1 IDH2 – actividad neomórfica – producción de

2hidroyglutarato – oncogén inhibe act. Enzimatica
reguladoras.
EPIDEMIOLOGÍA

< 50 años
Niños de
Adultos ≥65 años –
Hombres 6 años
mayores - dx inducido
(raros)
por tto.

ASOCIADO A…

Otras
Factores
Factores patologías
genéticos
ambientales hematológicas
anormales
benignas
 PRESENTACIÓN CLÍNICA
Anemia
• Citopenia más común
• Fatiga, debilidad, angina, etc.
• Hallazgos examen físico
• 60% pacientes pálidos
• 26% púrpuras o petequias
Infecciones
• Neutropenia y disfunción de los granulocitos
• Bacterianas, son más comunes
• Adaptaciones del sistema inmune
• Linfocitos no derivados del clon afecto
• Hipogammaglobulinemia (13%), hipergammaglobulinemia (30%), gammapatia
monoclonal (12%)
 PRESENTACIÓN CLÍNICA / ANOMALÍAS AUTOINMUNES
Poco comunes pero pueden complicar la
enfermedad.

Las más comunes son:

• Enfermedad reumática cardiaca crónica (7%)

• AR (6%)
• Anemia perniciosa (6%)
• Psoriasis (2%)
• Polimialgia reumática (2%)
• Etc. (pericarditis, ulceraciones en la piel…)
PRESENTACIÓN CLÍNICA / ENFERMEDAD
ADQUIRIDA HEMOGLOBINA H

Conocido también como alfa talasemia/ SMD de alfa

talasemia

Casos reportados en un 8%

Resulta en cambios morfológicos en el espectro de las

células rojas

Manifestaciones cutáneas como sarcoma mieloide y el sx de

Sweet
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A LA OMS
SMD con un solo linage de displasia

< 5% Anemia, neutropenia y trombocitopenia refractaria.

SMD con sideroblastos en anillos

< 5% Una o múltiples líneas de displasia

SMD con displasia de múltiples linages

70%

SMD con exceso de blastos

25%

SMD dilección aislada del 5q

5%

SMD sin clasificar

< 5%
 SMD CON UN SOLO LINAGE DE DISPLASIA
Caracterizado por <5% de blastos en MO y ≤ 1% SP.

Monocitosis, número significante de sideroblastos en anillos y bastones de

Auer están ausentes.

La displasia debe ser ≥ 10% del linaje celular afectado

(definición).

Valores recomendados para definir citopenia son

• Anemia refractaria – hemoglobina <10g/dL

• Trombocitopenia refractaria – conteo de plaquetas <100,000/microL
• Neutropenia refractaria – conteo absoluto de neutrófilos
<1800/microL
Anemia con
sideroblasto
en anillos
Introducción

Anemias con presencia de sideroblastos en anillos en el

frotis de aspirado de medula osea teñido con azul de Prusia.

Caracteriza por la sobrecarga patológica de depósitos de

hierro en la mitocondria perinuclear de los eritroblastos
que forman un anillo parcial o completo.

cinco o más mitocondrias cargadas de hierro ocupan más de

un tercio del borde nuclear se denominan sideroblastos "en
anillo"
 Patogenia

El depósito de hierro Por la menor

mitocondrial se debe producción de En toda anemia
a una alteración en la protoporfirina o por sideroblástica habrá
síntesis del hemo en la inserción sintesis defectuosa
las células eritroides defectuosa del hierro del grupo hemo
de la médula ósea. en la misma
 Patogenia
Defectos intramitocondriales en el
metabolismo de la biosíntesis del grupo
hemo.

Causa producción defectuosa del hemo con

eritropoyesis ineficaz y la sobrecarga de
hierro tisular

El grado de sobrecarga no se correlaciona

con la severidad de la anemia, pero sí con
el grado de hiperplasia de la médula ósea,
la edad y la duración.
 Clasificación
Los MDS con sideroblastos en anillo pueden subclasificarse en casos
con displasia de un solo linaje y en aquellos con displasia multilínea

Las citopenias se definen como:

• hemoglobina, <10 g / dL
BM: médula ósea; • recuento de plaquetas, <100 × 10 9 / L
PB: sangre periférica • recuento absoluto de neutrófilos, <1.8 × 10 9 / L.
• monocitos de sangre periférica deben ser <1 × 10 9 / L.
En raras ocasiones, el MDS puede presentarse con anemia leve o trombocitopenia por encima de estos
niveles.
 El valor de corte del 15
MDS con sideroblastos en por ciento utilizado para
anillo generalmente se definir MDS con
asocia con un buen sideroblastos en anillo es
pronóstico. arbitrario y ha sido
cuestionado.

El porcentaje de
sideroblastos en anillo no
fue un factor predictivo
independiente de
supervivencia libre de
leucemia
SMD con 5q
aislado
Aproximadamente el 5 por ciento de los pacientes con
SMD presentan un "síndrome de 5q"

caracterizado por anemia grave, conteos de plaquetas

preservados y una deleción intersticial del brazo largo
del cromosoma 5 como la única anomalía citogenética

baja incidencia de transformación en leucemia aguda y es

bien conocido por su capacidad de respuesta al tratamiento
con nuevos agentes “lenalidomida”
Epidemiologia

• Se presenta principalmente en mujeres mayores

• La edad mediana en el momento del diagnóstico es de 65
a 70 años, con un predominio femenino de 7: 3

Características de laboratorio

• Anemia macrocítica refractaria, recuentos de plaquetas

normales o elevados y ausencia de neutropenia
significativa
• baja incidencia de hemorragia e infección en estos
pacientes, pero requiere glóbulos rojos.

Características en medula osea

• presencia de micromegacariocitos con núcleos

monolobulados y bilobulados. Hay menos de 5 por ciento
de blastos
 Leucemia
mielómonicitica
cronica
Introducción
Trastorno maligno de las células madre hematopoyéticas con
características clínicas y patológicas de neoplasia
mieloproliferativa y síndrome mielodisplásico

Se caracteriza por una monocitosis de sangre periférica

acompañada de displasia de médula ósea, las citopenias y
la hepatoesplenomegalia son comunes

Aunque históricamente se considera un subtipo de MDS,

CMML es una entidad clínica y genéticamente distinta con
una presentación clínica única e historia natural.

Se encuentra entre las leucemias crónicas más agresivas y

existen menos terapias efectivas que para la mayoría de las otras
neoplasias malignas hematológicas
Patogenia

• Surge por la adquisición en serie

de eventos genéticos somáticos
que crean múltiples clones de
células neoplásicas distintas.
• Las anomalías citogenéticas más
comunes observadas en CMML
son reordenamientos o
deleciones del cromosoma 7 y
trisomía 8
 Presentación Clínica
Características clínicas

• Síntomas como resultado de una

citopenia (p. Ej., Infección, fatiga,
disnea, petequias, hemorragia),
lesiones cutáneas o síntomas
relacionados con la esplenomegalia
• Hepatomegalia, Linfadenopatía o
infiltrados leucémicos nodulares
cutáneos
• Derrames pleurales y pericárdicos y la
ascitis pueden ocurrir con recuentos
muy altos de monocitos.
 Características Patologicas
Sangre periférica

• Recuento de monocitos de sangre periférica

persistente > 1000 / microL que constituye
• Recuento total de glóbulos blancos no aumenta en
muchos casos de CMML
• Citopenias y otras características comunes del
síndrome mielodisplásico (MDS), como la
hipolobación de neutrófilos, se pueden ver en la
sangre periférica

Biopsia de medula osea y aspirado

• Uniformemente hipercelular, con un aumento de

células mononucleares y sus progenitores, así como
células mononucleares anormales que presentan
características intermedias entre mielocitos y
monocitos
Criterios diagnósticos de la OMS leucemia mielómonicitica crónica

El diagnóstico de la leucemia mielómonicitica crónica requiere todos los criterios descritos anteriormente.
LMC: leucemia mieloide crónica; CMML: leucemia mielomonocítica crónica; ET: trombocitemia esencial; NMP: neoplasia
mieloproliferativa; PMF: mielofibrosis primaria; PV: policitemia vera; OMS: Organización Mundial de la Salud.
DIAGNÓSTICO
 CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS
•Displasia y cambios cuantitativos en uno o más elementos de
la sangre y médula ósea

Hemograma completo

• Pancitopenia 50%
• Neutropenia, trombocitopenia o monocitosis en ausencia de anemia 5%
• Anemia: reticulocitos bajos
• VCM macrocítica o normocítica
• RDW anisocitosis
• MCHC normal
• Leucopenia usualmente como resultado de neutropenia absoluta
• Trombocitopenia 25%
• Trombocitosis con menos frecuencia - SMD / NMP con sideroblastos en anillo y
trombocitosis
Frotis de sangre periférica

• Generalmente se observa displasia de

glóbulos rojos y blancos, plaquetas
normales.
• Anemias normocíticas o macrocíticas.
• Pacientes con sideroblastos en anillo
pueden presentar con una subpoblación
de tamaño variable de los glóbulos rojos
hipocrómicos, microcíticos.
• Presencia de ovalomacrocitosis ,
eliptocitos, dacriocitos, equinocitos,
estomatocitos o acantocitos.
• Reticulocitosis puede ser indicativo de
una anemia hemolítica autoinmune
superpuesta o puede ser un marcador de
maduración retardada de reticulocitos
(pseudoreticulocitosis).
 Aspirado de medula ósea
Evaluación citológica detallada de blastos y otras células

Normocelular o hipercelular
en su mayoría Serie eritroide casi siempre
aumentada con
Médula hipocelular 15%
diseritropoyesis
(MDS hipoplásico)

Dismorfia de la serie
granulocítica y DISMIELOPOYESIS
distrombopoyesis
 La existencia de hipercelularidad en la médula, a pesar de una pancitopenia
periférica refleja pérdida de células prematuras por muerte intramedular
(apoptosis)

Linfocitosis y mastocitosis reactiva, agregados linfoides, fibrosis,

histiocitosis y histiocitos pseudo gaucher

Biopsia
La granulopoyesis se vuelve más central que paratrabecular

•Grados moderados de mielofibrosis en el 50% de los pacientes. Si es muy

prominente podría guiarnos a dx de MDS/mieloproliferativo.
Megacariocitos
• Normal o aumentados en número.
• Megacariocitos mononucleares o sin
lobulaciones (síndrome 5q-).
• Anticuerpos con especificidad para el factor de
von Willebrand, CD41, CD61 son usados para
identificar megacariocitos atípicos en biopsia.
Hematíes
• Eritropoyesis infectiva se traduce en hiperplasia
eritroide la mayoría de las veces.
• En el procedimiento para la biopsia se libera hierro
por lo que para el diagnostico de MDS con
sideroblastos en anillo se prefiere el aspirado.
• Puentes internuclares pueden contribuir a la
adición o delección del material genético.
 Citoquímica e inmunocitoquímica
• La citoquímica demuestra la disminución o
pérdida de la maduración de antígenos
mieloides o la presencia de antígenos
anormalmente expresados.

• La tinción más importante es la encaminada a

detectar el hierro medular y la presencia de
sideroblastos en anillo.

• La actividad de la mieloperoxidasa (leucocitos)

y fosfatasa alcalina (neutrófilos) están
disminuidas

• La esterasa monocito especifica está

incrementada (se muestran positivas en
monocitos, histiocitos, megacariocitos y
plaquetas).
La inmunocitoquímica puede ser útil con el fin de:

• Excluir el origen linfoide de los blastos primitivos

• Distinguir los precursores eritroides a través de la tinción

con anticuerpos específicos para glicoforina (CD235a) o
receptor de transferrina (CD71)

• Cuantificar blastos mieloides y progenitores utilizando

anticuerpos para CD34, CD117, CD13, CD14, y CD33

• Detectar megacariocitos inmaduros o displásicos a

través de anticuerpos con especificidad para el factor de
von Willebrand, Factor VIII, CD41, CD61, o el anticuerpo
monoclonal HPI-ID.

• Confirmar la presencia de displasia bi- o tri-linaje.

 Citometría de flujo
• Los hallazgos en la citometría de flujo pueden sugerir
clonalidad y la presencia de MDS.
• Pueden proporcionar apoyo para el diagnóstico de
casos sospechosos.

Estudios citogenéticos
El diagnóstico se basa en hallazgos en sangre periférica y médula ósea
• Citopenias
• Evidencia morfológica de displasia significativa es decir, ≥10 por ciento de precursores eritroides, granulocitos,
megacariocitos en frotis de sangre, aspirado o biopsia de médula ósea.
• En ausencia de evidencia morfológica de displasia, un diagnóstico presuntivo de MDS se puede realizar en pacientes
con citopenia refractaria inexplicable + anormalidades genéticas.
• Porcentajes altos de blastos, la presencia de sarcoma mieloide (AML extramedular) o ciertas anormalidades genéticas
son considerados leucemia mieloide aguda (AML), independientemente del recuento de blastos.
 PRONÓSTICO
• International prognostic scoring system (IPSS)
and a revised IPSS (IPSS-R)
• WHO prognostic scoring system (WPSS)
• MD Anderson Cancer Center (MDACC) MDS
model

Las variables con mayor impacto pronóstico son la

citogenética, la proporción medular de blastos y el
número y grado de las citopenias.

Otros: edad avanzada, dependencia transfusional,

comorbilidades, aumento de LDH, beta2
microglobulina o ferritina en plasma, ALIP
(abnormal localized immature myeloid precursor) y
fibrosis medular, aumento de la expresión de p53 y
del gen WT-1.
• IPSS-R fue diseñado para pacientes que usaron la clasificación FAB o WHO
• Se desarrolló usando información de pacientes sin tratamiento que evolucionaron a leucemia.
• Este score también aplica para aquellos pacientes tratados con agentes modificadores como lenalidomide y
azacitidina.
• El IPSS y IPSS-R solo consideran pacientes con MDS de novo.
• Incorpora información de
la necesidad de
transfusión de hematíes
• Puede ser usado durante
todo el transcurso de la
enfermedad y tiene valor AML
pronóstico en pacientes
3%
con trasplante de células
madre. 14%
• Toma en cuenta pacientes 33%
con MDS secundario o de
54%
novo.
84%
MD ANDERSON CANCER • Pacientes con MDS de novo o MDS secundaria
• MDS relacionados a terapia
CENTER MDS MODEL • Pacientes de bajo riesgo
 TRATAMIENTO
• Por muchos años el tratamiento fueron las transfusiones y el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis.
Recientemente se estudian los agentes usados en la quimioterapia como azacitidina, decitabina y lenalidomida.
• Pacientes con infecciones deben ser tratados con antibióticos y ser transfundidos en casos de trombocitopenia severa
• El objetivo principal es controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente al minimizar la toxicidad de la
terapia

•Terapias de baja intensidad
•Factores de crecimiento hematopoyético
(epoetin alfa), agentes hipometilantes
como azacitidina y decitabina, terapia
inmunosupresora y lenalidomida.
Pacientes con
Terapias de alta intensidad delección 5q y con
Quimioterapia y trasplante de leucemia
células madre. En pacientes con mielomonocítica
AML, se combina daunorubicina y crónica tienen mejores
citarabina si tienen MDS de novo resultados cuando se
y citogenética normal. (IPSS de tratan con
riesgo intermedio 2 y alto riesgo) lenalidomida y imatinib
respectivamente.