FARMACOCINETICA

I. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Medicamentele, ajunse în sȃnge, se distribuie în organism în

funcţie de proprietăţile lor fizico-chimice şi de diferiţi factori
fiziologici.

Distribuirea poate fi în :
- compartimentul intravascular
- compartimentul extracelular
- compartimentul intracelular
a. Suprafaţa mare a endoteliului capilar

- moleculele liposolubile trec repede în ţesuturi, traversȃnd

prin difuziune membranele celulelor endoteliale

- existenţa spaţiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoşi

de dimensiuni relativ mari, ca şi presiunea hidrostatică a
sȃngelui, fac posibilă traversarea şi de către o mare parte din
moleculele hidrosolubile.

- ficatul, rinichii şi creierul reprezintă situaţii de excepţie.

 În ficat, sȃngele vine în contact aproape direct cu celulele
parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi permite
chiar moleculelor mari să părăsească cu uşurinţă vasele.

 La rinichi , membrana capilarelor glomerulare este prevăzută

cu pori largi, care permit filtrarea şi trecerea în urină a
moleculelor cu masă pȃnă la 50 000.

 Ȋn cazul SNC, trecerea din sȃnge în ţesut se face cu greutate,

datorită barierei hematoencefalice, formată din celule
endoteliale, puţin permeabile ale pereţilor capilari, la care se
adaugă astrocitele, care se interpun ca nişte manşoane
protectoare.
 Compartimentul care cuprinde lichidul cefalorahidian este de
asemenea înconjurat de o membrană lipofilă, formată din
pereţi endoteliali şi celule epiteliale – plexul coroid- care
reprezintă o barieră pentru pătrunderea medicamentelor.
- permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescută
în bolile inflamatorii ale creierului şi în meningite.

 Traversarea placentei se conformează regulilor generale ale

trecerii prin membrane. Placenta la termen, are o
permeabilitate crescută şi posedă sisteme transportoare, care
uşurează trecerea medicamentelor de la mamă la făt.

.
 b. Perfuzia ţesuturilor cu sȃnge şi masa tisulară - factori
importanți pentru distribuţie

 ficatul, rinichii, inima şi creierul – au circulaţie foarte

bogată şi primesc majoritatea cantităţii de medicament în
primele minute de la injectarea intravenoasă.

 În muşchi, viscere, piele, ţesutul gras, echilibrarea

concentraţiei medicamentului necesită un timp mai
îndelungat, variind de la câteva minute la câteva ore
 c. Legarea de proteinele plasmatice

 În forma legată ele nu pot difuza în ţesuturi, deci sunt

inactive şi nu pot filtra glomerular, deci nu se pot elimina
renal.

 Proporţia legării medicamentelor de proteinele plasmatice

poate fi micşorată:
 în stările de hipoproteinemie - mai ales în bolile hepatice
 unele tulburări metabolice – uremie – micșorează capacitatea
de legare
 II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare şi prin

excreţie

A. Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea poate contribui la terminarea acţiunii
medicamentelor, pe de o parte provocȃnd modificări ale
moleculelor care favorizează eliminarea, pe de altă parte
diminuȃnd sau anulȃnd activitatea biologică.

Transformările metabolice ale medicamentelor implică:

• enzime microzomiale hepatice
• enzime nemicrozomiale din ficat şi alte ţesuturi
 Procesele de biotransformare se desfăşoară după un anumit
model, în una sau 2 faze. Sunt afectate predominant
moleculele liposolubile care trec prin membrane şi ajung cu
uşurinţă la enzimele metabolizante.
• într-o primă fază se produc procese de oxidare, reducere
şi/sau hidroliză, cu formarea de grupări care cresc polaritatea
moleculei.
• în a-2-a fază au loc reacţii de conjugare, medicamentul – prin
gruparea sa polară- combinȃndu-se cu un substrat endogen;
consecutiv rezultă metaboliţi intens polari.
Modificările chimice, suferite de moleculele de medicament
prin metabolizare, determină, de cele mai multe ori, o scădere a
liposolubilităţii, îngreunȃnd considerabil traversarea
membranelor.

Consecutiv, distribuirea tisulară se limitează şi devine posibilă

excreţia - moleculele sunt filtrate glomerular, nu se reabsorb şi
sunt eliminate prin urină

Pot fi eliminate prin secreţie tubulară renală sau eliminate prin

secreţie biliară, ( cu participarea unor mecanisme
transportoare active)
 Metabolizarea produce modificări diverse ale proprietăților
biologice ale medicamentelor:

• bioinactivare
• biodetoxifiere
• creşterea activităţii farmacologice
• creşterea toxicităţii

Procesele de biotransformare se produc , predominant la

nivelul ficatului.

Medicamentele ajung la ficat prin circulaţia generală sau cȃnd

se absorb din intestin, prin circulaţia portală.
 Diferenţele interindividuale în procesele de biotransformare
sunt mari, controlate în marea lor majoritate poligenic.

Existenţa acestor diferenţe impun individualizarea

tratamentului medicamentos şi grijă în dozare, făcȃnd uneori
necesară chiar monitorizarea concentraţiei sanguine a
substanţei administrate.

Metabolizarea medicamentelor şi efectele mai pot fi modificate

de :
• vȃrstă
• starea nutriţională
• stările patologice
• ritmul circadian
 B. Excreţia medicamentelor

Excreţia medicamentelor se face prin:

• Urină
• Bilă
• Salivă
• Lapte
• Plămȃni
• Piele
1. Excreţia renală implică 3 procese:

• Filtrarea glomerulară

 capilarele glomerulare filtrează majoritatea medicamentelor, cu

excepţia compuşilor macromoleculari.
 trecerea moleculelor în urina primară este în funcţie de
cantitatea de plasmă filtrată( exprimată prin clearance-ul
creatininei – 120- 130 ml/min) şi de măsura în care
medicamentul se leagă de proteinele plasmatice.
• Reabsorbţia tubulară

- constă în trecerea medicamentului din urina primară, prin

epiteliul tubular, către interstiţiu şi sȃnge.
- este un proces pasiv, de difuziune prin membrane.
- substanţele liposolubile difuzează cu repeziciune şi se
reabsorb
- ionii şi moleculele polare nu pot difuza şi rămȃn în urină.
- un factor important pentru reabsorbţie este pH-ul urinar
- acidifierea urinei creşte disocierea şi favorizează eliminarea
substanţelor bazice, iar alcalinizarea sa creşte disocierea şi
favorizează eliminarea substanţelor acide
• Secreţia tubulară

- există un sistem transportor pentru acizii organici (anioni),

care funcţionează pentru medicamentele acide şi altul pentru
bazele organice (cationi) care funcţionează pentru
medicamentele bazice.

Starea funcțională a rinichiului poate influența considerabil

procesul de eliminare.
 2. Excreţia prin bilă

Există mecanisme transportoare active:

• pentru acizii organici
• pentru bazele organice
• pentru steroizi şi glicozide tonicardiace
Medicamente care se elimină prin bilă:
• hormonii steroidieni
• eritromicina
• rifampicina
• tetraciclinele
• Prezența în bilă are uneori importanță terapeutică – de
exemplu, pentru antibiotice în infecțiile biliare

• Diminuarea sau oprirea fluxului biliar poate determina

acumularea medicamentelor care se elimină prin bilă
3. Excreţia prin salivă – se face prin difuziune

4. Excreţia prin lapte – se face prin difuziune; are consecinţe

asupra sugarului

5. Eliminarea pulmonară – predomină pentru substanţele

volatile sau gazoase, mai ales anestezicele generale
(protoxidul de azot, eter)

6. Eliminarea prin piele – sub formă dizolvată în secreţia

sudorală sau odată cu celulele cornoase şi fanere. Prezintă
importanţă toxicologică: arsenul, mercurul sunt detectabile în
păr timp îndelungat după moartea prin intoxicaţie.
 III. PARAMETRII FARMACOCINETICI
Farmacocinetica cuantifică şi modelează mişcarea
medicamentelor în organism.
Cunoaşterea datelor farmacocinetice, alăturată observaţiei
clinice competente, permite stabilirea, în mod ştiinţific, a
căilor de administrare şi a schemelor de dozare optime.
Principalii parametri farmacocinetici sunt:
- Biodisponibilitatea
- Volumul aparent de distribuţie
- Clearance-ul
- Timpul de înjumătăţire
- Concentraţia plasmatică
 1. Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea măsoară proporţia de medicament
disponibil pentru acţiune.
Aceasta se apreciază practic prin procentul (Bd%) sau fracţia
(F) din cantitatea de medicament administrat oral, care
ajunge în sȃnge.

Ea se calculează astfel:
Bd%= Cpo x 100 sau F = Cpo
Cpiv Cpiv

Cpo = concentraţia plasmatică după administrarea orală

Cpiv = concentraţia plasmatică după administrarea
intravenoasă
 Valori mici ale biodisponibilităţii arată o absorbţie incompletă.

Cauze:

• proprietăţilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei

• formă farmaceutică necorespunzătoare
• tranzit intestinal rapid
• modificări patologice ale mucoasei digestive
• inactivarea medicamentului în tubul digestiv sau la prima
trecere prin ficat
 2. Volumul aparent de distribuţie

Distribuţia în organism se apreciază prin volumul aparent de

distribuţie(Vd), adica volumul total de lichid în care s-a
dizolvat medicamentul, aşa cum rezultă din concentraţia sa în
plasmă. El se calculează astfel:

Vd = D
Cp

D = doza administrată pe cale intravenoasă exprimata în mg

Cp = concentraţia plasmatică realizată în urma administrării
dozei D
Medicamentele care se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice – furosemidul - au un volum aparent de distribuţie
mic.
Cele care se leagă de proteinele tisulare în măsură mai mare
decât proteinele plasmatice – propranololul – au un volum de
distribuție larg
Vd se exprimă în litri.
Dacă se obțin valori egale cu ale anumitor compartimente
bine cunoscute ale organismului se poate aprecia că
medicamentul se distribuie în principal în acele compartimente

Când Vd este de ≈ 5 litri distribuția s-a făcut în lichidul

vascular, valori de ≈ 12 litri arată distribuirea extracelulară iar
valori de ≈ 41 litri arată că distribuția s-a făcut în întreaga apă
din organism.
 3. Clearance-ul medicamentelor

Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezintă

volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de timp.

Valorile se redau în ml/min sau l/oră, raportat la greutatea

corporală.
Cunoscȃnd clearance-ul şi măsurȃnd concentraţia plasmatică
de echilibru, se poate calcula doza necesară menţinerii, în
continuare, a concentraţiei constante, respectiv a efectului
terapeutic dorit după formula:

D = Clp x Cc

D = doza
Clp = clearance-ul plasmatic
Cc = concentraţia plasmatică constantă

Deoarece există o proporţionalitate directă între doza

administrată şi concentraţia plasmatică, dublarea dozei
determină dublarea concentraţiei, după cum înjumătăţirea
dozei duce la scăderea la jumătate a concentraţiei plasmatice.
 4. Timpul de înjumătăţire

Timpul de înjumătăţire este timpul necesar scăderii la

jumătate a concentraţiei de medicament în plasmă.

El depinde de volumul de distribuţie şi de procesul de

epurare.

Timpul de înjumătăţire se exprimă prin relaţiile:

T1/2 = 0,693 Vd sau 0,693

Cl ke

Rezultă că este direct proporţional cu volumul de distribuţie şi

invers proporţional cu clearance-ul plasmatic.
Cunoaşterea timpului de înjumătăţire este necesară pentru:

• aprecierea timpului în care, în condiţiile administrării repetate,

se realizează o concentraţie constantă

• aprecierea timpului în care concentraţia plasmatică scade

către 0, atunci cȃnd se opreşte tratamentul

• util pentru stabilirea dozelor şi a intervalului dintre ele

 5. Concentraţia plasmatică

• concentraţia plasmatică este corelată cu eficacitatea

terapeutică şi reacţiile toxice

• ea exprimă direct disponibilul de medicament pentru acţiune

• efectul biologic depinde, în realitate de concentrația în

țesutul țintă, la locul de acțiune.
Monitorizarea concentraţiei în plasmă poate fi necesară:

• pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic şi/sau cu

variaţii mari de disponibilitate

• atunci cȃnd eficacitatea este greu de apreciat clinic

• atunci cȃnd bolnavii nu cooperează

• în condiţiile care favorizează acumularea →insuficienţa

hepatică, insuficienţa renală
 Medicamentele pentru care urmărirea concentraţiei plasmatice
este utilă:
- digoxina
- fenitoina
- antibioticele aminoglicozidice( mai ales la bolnavii
cu insuficiență renală)

 Ajustarea dozei pentru a realiza concentrația cunoscută ca

eficace permite obținerea efectului terapeutic și evită reacțiile
adverse toxice.