PNEUMONII COMUNITARE (CAP)

 Pneumoniile sunt a 6-a cauză de îmbolnăvire

în SUA.
 2-3 milioane de adulţi sunt afectaţi anual.
 Aproximativ 10 milioane vizite medicale pe
an.
 45000 decese anual în SUA.

Bartlett JG et al. Clin Infect Dis.

1998;26:811-838
Marrie TJ Clin Infect Dis. 1994;18:501-515
 Etiologia pneumoniilor comunitare
Microorganism % Nr. pacienţi

Necunoscut 61 11,229
Bacterian 38 6,866
S. pneumoniae 64.5
H. influenzae 12.1
M. pneumoniae 7.4
Legionella spp. 4.0
S. aureus 2.3
Alţi patogeni 9.7
Virali 1 197

Fine MJ et al. JAMA,1996;275:134-141

Pneumoniile comunitare ~ Etiologie
La grupa de vârstă 0-2 ani, etiologia cea mai frecventă rămâne cea virală
(adenovirusuri, parainfluenzae tip 3, RSV)

- H.influenzae a scăzut în populaţia vaccinată cu 99% în perioada 1987-1998

(34% la 0,4%)

 La grupa de vârstă 2-15 ani, patogenii atipici sunt incriminaţi în 50% din
cazuri. La copii cu vârste mai mari de 5 ani, serologia pentru C. pneumoniae
este pozitivă în 31% din cazuri.

 Într-un studiu ce a cuprins pacienţi din Seattle şi Danemarca, la 50 de ani,

jumătate din cei investigaţi aveau anticorpi Ig G pentru Chlamid.
Pneumoniae.

 Legionella pneumophila este responsabilă de 2-6% din cazurile de

pneumonii comunitare, mortalitatea menţinându-se ridicată (în jur de 19%)
datorită dificultăţilor de diagnostic şi tratamentului incorect. Deşi mai rar
implicată în etiologia CAP, mortalitatea globală este identică cu cea din
pneumoniile datorate pneumococului.
 Pneumoniile comunitare ~ Tendinţe
Sunt contractate din mediul extra-spitalicesc sau survin în 48 de ore de la
internarea pacientului, având un potenţial sever de morbiditate şi mortalitate,
în lipsa instituirii unui tratament precoce şi ţintit.
• În SUA se înregistrează anual 3,3 milioane de noi cazuri, dintre care 500.000
sunt de etiologie bacteriană la pacienţi > 15 ani.
• Modificări recente epidemiologice:
- aparitia > 40% tulpini rezistente de pneomococ
- vaccinarea internaţională anti HIb a scăzut numărul de pneumonii cu
H. Influenzae tip b
- vaccinarea anti VSR a dus la modificări importante în spectrul
etiologic a 0-12 ani.
- vaccinarea antipneumococică
- perfecţionarea tehnicilor de laborator a dus la punerea în evidenţă
a patogenilor atipici (15-35%)
• Bacteriemia este prezentă doar în 15-35% din cazuri, frecvent flora izolată
provine din nazo-faringe şi nu din parenchimul br. pulmonar!
 Patogeni Atipici

 Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,

Chlamydia pneumoniae.

 Din ce în ce mai frecvent incriminaţi (identificaţi) ca

fiind răspunzători de pneumonii comunitare.

 În 38-50% din situaţii, pacienţi infectaţi cu un agent

tipic sunt purtători ai unei co-infecţii cu un
microorganism atipic.

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Pneumoniile comunitare ~ Patogenii atipici
Dintre cele patru specii identificate de Chlamidii, doar tipurile pneumoniae,
trachomatis şi, ocazional, psittaci s-au dovedit a fi patogene la om.

• Chalmidia pneumoniae, cel mai frecvent intâlnită, are ca unic rezervor

natural omul, întâlnindu-se de la 4-12 săptămâni de viaţă.

• Prevalenţa în sfera nordică este de 40-50%, seroconversia majoritară

având loc între 5-14 ani. NU prezintă sezonalitate!

• Este implicată atât în infecţii de tract respirator superior, cât şi inferior.

• Debutul este necaracteristic cu febră, cefalee, tuse neproductivă, imagine

radiologică de tip alveolar sau interstiţial uni sau bi laterală acompaniată
uneori de pansament pleural.

• Există studii care sugerează o corelaţie între prezenţa Chlamidiei în ţesutul

vascular şi Sd.Kawasaki la copii.

• Dat fiind tropismul ridicat pentru tractul bronşic, alături de M. pneumnoniae

a fost incriminată în wheezingul recurent la copii.
Pneumoniile comunitare - Patogenii atipici

• Dintre speciile de micoplasme izolate până în prezent, la om au dovedit

patogenitate: pneumoniae, hominis, genitalium şi Ureaplasma urealyticum.

• U. urealyticum, cauza cea mai frecventă de uretrite negonococice, a fost

izolată şi din tractul respirator al noului născut.

• Într-un studiu realizat recent (Southwestern University Texas), s-a dovedit

implicarea U. urealyticum în septicemii neonatale, pneumonii, meningite,
osteomielite, hydrops fetal şi abcese ale scalpului. Tratamentul cu Klacid pe
sonda nasogastrică în doze uzuale, a dus la succes terapeutic în toate
cazurile studiate.

• 88 de copii < 3 ani care prezentau wheezing din primul an de viaţă

(Harvard University-Boston) aveau prezent U. urealyticum în 33% din cazuri.
87% dintre tulpini erau rezistente la eritromicină şi 80% la tetraciclină. Toate
tulpinile au fost constant sensibile faţă de Klacid.
Pneumoniile comunitare ~ Concluzii
• Aspectele noi legate de:
modificările etiopatogenice în CAP

tehniciile moderne de testare (ELISA, PCR), au determinat apariţia

unor consensuri în ceea ce priveşte abordarea terapeutică:

EUROPA: Amoxicilina 3 g/zi 10-14 zile; în caz de răspuns nefavorabil,

schimbarea terapiei după 3 zile – macrolid (Klacid)

SUA: pacient sub 60 ani, fără patologie cronică asociată – macrolid

10 zile

pacient peste 60 ani, cu boli cronice asociate – cefuroxim sau

TMP/SMX sau AP-IBL +/- macrolid

pacient spitalizat CAP – CS II/III sau AP-IBL +/- macrolid

pacient spitalizat CAP sever – macrolid + CS III/

Imipenem/Cipro
 Probleme în discuţie [DRSPTWG*]
1. Rezistenţa streptococului la -lactamine influenţează CAP
tratamentul pneumoniilor comunitare?
În SUA, în anul 1997, 28% dintre tulpinile identificate de pneumococ
erau rezistente la penicilină!
* DRUG RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE THERAPEUTIC WORKING GROUP

2. Care este cel mai indicat tratament ambulator empiric în

pneumoniile comunitare?

3. Care sunt tratamentele empirice indicate pentru pacienţii internaţi,

cu pneumonii comunitare?

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Rezistenţa Streptococcus pneumoniae
(DRSPTWG*)

 Grup de studiu format din clinicieni, academicieni şi

medici practicieni [Centres For Disease Control and
Prevention (CDC), Atlanta, Georgia - Martie 1998].

 Obiective: stabilirea recomandărilor pentru:

– tratamentul pneumoniilor comunitare;
– supravegherea tulpinilor rezistente de
Streptococcus pneumoniae (DRSP)

* Drog Resistent Strept.Pneumoniae Therapeutic Working Group

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

 Etiologia bacteriană a ITR

Agentul infecţios (%)

Streptococcus Haemophilus Moraxella

Boala pneumoniae influenzae catarrhalis

Otita medie acută 30 – 35 20 – 25 10 - 15

Sinuzita maxilară acută 25 – 30 20 – 25 8 - 12

Episoade acute ale Br.Cr. 7 – 10 30 – 35 23 - 25

Pneumonia comunitară* 35 – 55 15 – 25 2-8

* şi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, şi rar
Staphylococcus aureus. Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de
Microbiologie, Hospital Cote de Nacre
Universite de Caen France
 Streptococcus pneumoniae

 Cel mai întâlnit agent patogen

 Generează cea mai mare mortalitate şi

morbiditate

 Profilul de rezistenţă cel mai disputat

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France
 Rezistenţa pneumococcilor la
Penicilină

 1945 SUA: laboratory-mutant rezistent la penicilină

1967 Australia: primul izolat clinic (penicillin-
intermediate)
 1977 Africa de Sud: primul pneumococ (meningitidis)
rezistent la penicilină
 1978 Spania: 10% din pneumococci ne-susceptibili la
penicilină
 1979 Franţa: 2 izolaţi clinici, rezistenţi la penicilină
 1999 Franţa: >40% rezistenţă la penicilină
Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France
 “Pandemia” pneumococilor
rezistenti la penicilina

6 regiuni principale cu pneumococci rezistenţi la penicilină:

– America de Nord: Alaska

– America de Sud: Chile
– Pacificul de Vest: Australia
– Africa: Africa de Sud
– Europa de Est: Ungaria
– Europa de Vest: Spania

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France
 Rezistenţa pneumococcilor la penicilină în
Europa (1997–1998)
Norvegia 9% Suedia 3%
Germania 7.1% Polonia 9%

Marea Britanie 19.5%

Republica Cehă 7.1%
Irlanda 32.8% Slovacia 51.4%

Olanda 3.2% Ungaria 41%

Belgia 8%
România 41%
Franţa 53%
Portugalia 17.1% Bulgaria 34%

Barcelona 51.4%
0-10%
Elvetia 14.5%
Austria 12.4% Grecia 31.6%
11-30%
Italia 9% 31->50%

Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC 2000

 Rezistenţa S. pneumoniae la
macrolide
% Rezistenţă
70
60
50
40
30
20
10
0
Australasia America Europa de
Latina Vest
Zhanel and Hoban 2002
Doern et al 2001.
Felmingham and Harding
2002.
 DRSP:
De unde provin pacienţii?
 De ce supraestimează studiile incidenţa
DRSP?
– Se desfăşoară în centre medicale
universitare
– Includ pacienţi bolnavi, spitalizaţi
– Este mai probabil să aibă deja o cultură
– bias către factorii de risc cunoscuţi pentru
DRSP
– Extreme de vârstă
– Utilizare recentă de antibiotice
– Spitalizare recentă
– Bolnavii cronici spitalizati in institutii speciale
– Pacienţi imunocompromişi
 Rezistenţa S. pneumoniae la
macrolide în Canada (1997-2001)

Mecanismele de rezistenţă
 ermB
– Metilarea sitului de legare ribozomală
– Rezistenţă crescută la macrolide (MIC90  64ug/ml)
– Duce la fenotipul MLSB
– Prevalenţă în Canada ~ 50%
 mefA
– Eflux de macrolide
– Rezistenţă scăzută la macrolide (MIC90 = 4ug/ml)
– Fenotip M
– Prevalenţă în Canada ~ 50%

Hoban, Wierzbowski Nichol and Zhanel AAC 2001.

 Rezistenţa pneumococcilor la
macrolide în Europa (1997–1998)
Germania 4.2%
Marea Britanie 18.4% Republica Cehă 1.0%

Irlanda 12.7%
Polonia 6.2%

Olanda 2.4% Slovacia 8.3%

Belgia 34.0%
Franţa 47.3%

Portugalia 9.3%
Barcelona 32.6% Grecia 18.1%

Elveţia 18.8% 0-10%

Austria 11.4% 11-30%
Italia 42.0% 31->50%

Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC 2000

 Evoluţia rezistenţei la
fluorochinolone (Canada)
Prescripţii la
%R/I 100 persoane
6
5
 
 5
4 
 4

3
 3

2 
2

1  1

0 0
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

* Pacienţi între 15 şi 64 ani

Chen DK, NEJM 1999
 Concluzii
 Streptococcus pneumoniae s-a modificat rapid în cursul
anilor “90”, în ceea ce priveşte activitatea în scădere a
numeroase clase de antibiotice.
 Factorul epidemiologic dominant a fost răspândirea
clonală a tulpinilor multirezistente.
 Nivelele rezistenţei in vitro nu sunt corelate cu eşecurile
clinice când se folosesc beta-lactamaze în doze mari.
 Datorită variaţiilor geografice ale incidenţei rezistenţelor,
se justifică cercetarea epidemiologiei locale.
 Este nevoie să se menţină activitatea antibioticelor
disponibile şi să se dezvolte noi medicamente.

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France
 Suportul Raţional al Tratamentului de
Primă Intenţie în CAP

 La majoritatea pacienţiilor cu pneumonii comunitare,

agentul cauzal nu poate fi pus in evidenţă (>50%).

 Există o paletă largă de patogeni tipici, atipici şi de

asocieri mixte, responsabile pentru CAP.

 Instaurarea precoce a tratamentului CORECT duce

la ameliorarea rapidă a simptomatologiei, cu o
evoluţie mai scurtă şi mai uşoară.

Niederman MS. Fed Pract. 1997;14 (Suppl 25A):10-14

 Împiedicarea apariţiei rezistenţei la
antibiotice – un “trebuie” indiscutabil

 Pentru a împiedica apariţia

rezistenţei, terapia trebuie să fie:
– potentă
– cât mai ţintită pentru o concentraţie
optimă in situ
– scurtă
– adaptată

Legea “totul sau nimic” se aplică de

la început, de fiecare dată!
 Care sunt antibioticele de primă

intenţie pentru tratamentul

pneumoniilor comunitare în epoca

Pneumococilor multi-rezistenţi?

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Recomandările CDC* pentru tratamentul
pneumoniilor comunitare

 Macrolide (Claritromicină, Eritromicină, etc.)

 Doxiciclină (sau Tetraciclină)

 -lactamine cu activitate bună asupra pneumococilor

* CENTRES FOR CONTROL DISEASES

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

 Tratamentul Empiric al CAP
Antibioticul Ideal

 Trebuie să fie eficient, atât asupra patogenilor tipici

(S. pneumoniae, H. influenzae şi M. catarrhalis), cât
şi atipici (M. pneumoniae, C. pneumoniae şi L.
pneumophila).

 Să se concentreze la nivele active antimicrobiene în

ţesutul arborelui respirator, cu o distribuţie
echilibrată între spaţiul intra şi extracelular.

 Să fie uşor de administrat şi bine tolerat.

Zhanel et al. Drugs 2000

 Recomandări pentru managementul
empiric al CAP necomplicate

CDC (5/2000)
CENTRE FOR DISEASES CONTROL Macrolide
Doxiciclină
-lactamaze

IDSA (9/2000) Macrolide

Doxiciclină
INFECTIOUS DISEASES
SOCIETY OF AMERICA
Fluorochinolone

ATS (2001) Macrolide

AMERICAN THORACIC SOCIETY Doxiciclină

CDC = Center for Diseases Control

IDSA = Infectious Diseases Society of America
ATS = American Thoracic Society Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408
 CDC - CONCLUZII

 În ciuda creşterii CMI-urilor, există puţine date

clinice, care să susţină că apariţia de tulpini de
pneumococ rezistente, este urmată de o creştere a
ratei de eşec terapeutic.
®
 Macrolidele (KLACID ) rămân antibiotice de primă
intenţie în tratamentul infecţiilor respiratorii
comunitare, datorită acoperirii potrivite, atât a
patogenilor tipici, cât şi a celor atipici.
 Macrolidele în asociere cu o -lactamină reprezintă
terapia de prima intenţie a pacienţilor cu pneumonie
comunitară, în forme moderate şi severe.
Analiza statistică a succesului bacteriologic în CAP
şi în bronşita acută, utilizând
KLACID® SR împotriva tulpinilor sensibile şi
rezistente ale S. pneumoniae
100
86.4 % 87.5 %
80

60
ntotal = 739
40 nSpn = 67
nS pn sensibil = 59
20 nS pn rezistent = 8

0
Tulpini sensibile Tulpini rezistente

R.Palmer, K. Devcich, J.Notario, ICC Amsterdam 2001

Sensibilitatea H. influenzae la macrolide

KLACID Eritromicina Roxitro

100%

97%
80%

60%

54%
40%

20% 29%

0%
KLACID Eritromicina Roxitro

Focht 1997, Felmingham 1998, Anderson 1998, Seewald 1998

Pneumoniile comunitare ~ Patogeni atipici

• Într-un studiu (Spitalul Universitar din Milano), pe un lot de 24 de

copii cu M. pneumoniae şi 11 cu C. pneumoniae, care prezentau

wheezing, tratamentul cu Klacid a dus la vindecarea atât a infecţiei

respiratorii acute, cât şi a wheezingului. Rezultatele s-au menţinut

constante şi la trei luni de tratament.

• Un alt studiu clinic (Universitatea din Colorado, SUA) a demonstrat

normalizarea funcţiei respiratorii la 46 de copii astmatici, după un

tratament de 10 zile utilizând Klacid 1000 mg/zi OD. Evaluarea

rezultatelor s-a facut la 6 săptămâni de la terminarea tratamentului.

 Activitatea macrolidelor pe
S. pneumoniae şi pe
H. influenzae
Macrolide S.pneumo H.influenzae Ser LEP* Macrofag
MIC 90 MIC 90 (ug/ml) /Ser /Ser

Klacid SR 0.06 4* 2.4 10-40 50-

o data pe zi
(0.7) >500

Azitro 0.12 2 0.4 0-2 15-

500/250mg
a data pe zi >1000

Eritro 0.12 8 0.3-0.9 3-5 5-30

250 mg
4 ori pe zi .
Zhanel et al. Drugs 2001.
ZZhanel Low and Hoban. AAC
* LEP = lichid epitelial pulmonar 1999.
Zhanel et al. JAC 2000.
 Cauzele rezistenţei in vitro,
succesul clinic
Fiziologic
 Starea fiziologică modificată a bacteriei în timpul infecţiei
 Activarea medicamentului de către gazdă
 Efectul “Compartment”: “ţesutul este cheia”
 Efectele anti-inflamatoare ale medicamentului
 Cutiile Petri - un model nepotrivit pentru:
– Diferitele compartimente: serul vs ELF vs celule
– Prezenţa celulelor gazdă imune
– Mărirea (Waxing) şi scăderea (waning)
concentraţiilor medicamentului = efectul “flux-reflux”
Tehnic
 Rezistenţa in vitro datorata antibiogramei gresit realizata
(folosirea precoce a antibioticului in cultura)
KLACID® SR – succesul clinic în terapia
CAP

0% 3% 0%
100%

80%

60% Esec terapeutic

100% 97% 100% Succes clinic
40%

20%

0%
m o ni ae m o ni ae
m o ni ae
neu neu neu
S. p C. P M. p
 Avantajele Utilizării KLACID® SR
 Eficienţa demonstrată clinic împotriva majorităţii
(rata de succes clinic 91-100%) agenţilor patogeni
tipici din sfera respiratorie

 Acoperire largă a agenţilor atipici întâlniţi în

patologia respiratorie

 Distribuţie activă şi concentrare masivă în ţesuturile

arborelui respirator

 Profil de siguranţă excelent

 Recomandate de consensurile actuale ale ATS şi ERS

Zhanel et al. Drugs 2000
Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408