INTRODUCCION A LA

BIOTECNOLOGIA
CONTEMPORANEA
Tema 11: Registro Sanitario.

Registro Sanitario en Cuba de productos

farmacéuticos para uso humano.

Arlene Rodríguez Silva

Departamento de Asuntos Regulatorios
CIGB , 19 diciembre 2018
 ¿De qué vamos a hablar?

1. Generales del Registro Sanitario

2. Registro Sanitario en Cuba

3. El caso de Quimi-Hib

4. El caso de Heberprot-P
1.Generales del Registro
Sanitario
 REGISTRO SANITARIO
Autorización de comercialización de un medicamento, otorgada por la
autoridad competente del país correspondiente tras la evaluación
científica de la documentación presentada, la cual debe demostrar que
el medicamento tiene la calidad requerida, es seguro y es eficaz,
además de haber cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación
vigentes.

Procedimiento sanitario mediante el cual la ANR otorga el permiso

correspondiente al producto en cuestión, para su comercialización y
distribución en el país.

La EMA también concede esta autorización en uno de los

procedimientos que involucra a todos los países de la UE.

Llamado en algunos países Licencia. La protección de la salud pública,

principio fundamental que rige esta autorización.
 REGISTRO SANITARIO

Inspección Farmacéutica Estatal Integral

(verificar el cumplimiento de las Buenas
Prácticas)

Otorgar la Licencia de producción y el

Certificado de Buenas Prácticas de
Producción
 REGISTRO SANITARIO

1938: Creación de la FDA en EUA.

Primera legislación en el campo de
Segurida los medicamentos.
d del
fármaco,
no 1964: Ley del medicamento en
reclaman Noruega y Suecia.
su
eficacia
1968: Ley del medicamento en
Inglaterra.
Caso de la Talidomida, provocó gran
escándalo
 REGISTRO SANITARIO

1971: Ley del medicamento en

Suiza

Exigen 1976: Ley del medicamento en

seguridad
Alemania
y eficacia
demostra
da 1983: Ley 41 de la Salud Pública
con EC
en Cuba
controlad
os
1983: Ley del medicamento en
Austria, Bélgica y Grecia
 REGISTRO SANITARIO

PROCESO BIOTECNOLOGICO

Agente Material ó Producto

Biológico Sustrato en desarrollo

Ensayos no clínicos
Registro
Sanitario
Ensayos clínicos

Producto
Comercialización
terminado

Económicamente Viable, Útil al hombre con alta calidad

(GXP) y Seguro
 919 DOCUMENTOS
Expediente de
Heberprot-P 200 CARPETAS EN
DIGITAL
Organización del
trabajo
Equipo de trabajo
Trabajo en equipo
Equipo de trabajo y trabajo en equipo para hacer el
expte
Se requiere:
 Un líder de producto por área para tributar la
información, responder preguntas, organizar el
trabajo en el área, etc
 Un líder en Regulaciones para revisión,
conformación del expte,
Conformar el expediente gerencia del equipo
Producción de
Participación
trabajo, control de CC
traducción, custodia, etc
de las áreas AC
Desarrollo
IBM/IAP
Preclínica
Clínica
Patente
GNDP
Heber Biotec
Traductores
Recursos
humanos
Direcc.
1.Registro Sanitario en
Cuba
 REGISTRO SANITARIO EN CUBA
1709: Creación por Real Resolución, del
“Real Tribunal del Protomedicato”. 1709-
1989: Dispersión de las acciones de control
de la calidad de medicamentos y
diagnosticadores entre diferentes entidades y
laboratorios. 1979: Actividad de registro en el
Dpto. de Farmacias del Viceministerio de
Medicamentos del MINSAP. 1985: El grupo
de Registro de Medicamentos pasó a la
Dirección de Farmacias y Ópticas.

1989: Creación del CECMED (Centro para el

Control Estatal de Medicamentos, Equipos y
 REGISTRO SANITARIO EN CUBA
1991: Requisitos para el registro de medicamentos de
uso humano (1993, 96).
2000: Requisitos para las solicitudes de inscripción,
renovación y
modificación en el registro de medicamentos de
uso humano.
2000: Reglamento para el registro sanitario de
medicamentos de uso
humano.
2007: Requisitos para el RS temporal de medicamentos
de uso humano.
2009: Reglamento para el registro sanitario de
medicamentos de uso
humano.
 REGISTRO SANITARIO EN CUBA

Serán objetos de Registro Sanitario:

a)Productos biológicos (vacunas, sueros inmunes,
hemoderivados, biotecnológicos, ac. monoclonales,
alergénicos, otros productos biológicos)
b)Medicamentos (de IFAs obtenidos por síntesis
química o por aislamiento de fuentes naturales,
para uso estomatológico, soluciones o emulsiones
utilizadas como disolventes, diluentes o
adyuvantes de productos para uso parenteral,
radiofármacos)
c)Medios de diagnóstico para su uso “in vivo”.
 REGISTRO SANITARIO EN CUBA
2 Clases, 3 Categorías

A B C
El IFA es El IFA de uso Multiorigen
una conocido, con (mismo IFA,
nueva una nueva: 1) forma farmac.,
entidad . Forma farmac. y fortaleza o
molecular vía de admon; 2) conc.,
Fortaleza o conc. indicaciones, de
Clase que no se ajusta otro producto
I: al rango registrado)
Nuevo posológico
aprobado; 3) Clase II:
Conocid
Asociación de o
IFAs.
 REGISTRO SANITARIO EN CUBA
Clases

Clase I Nuevo: Requiere demostrar, calidad,

seguridad y eficacia y su tiempo de uso
establecido en el mercado es menor de 5 años.

Clase II Conocido: Requiere demostrar calidad,

elementos de seguridad y eficacia y su tiempo de
uso establecido en el mercado es mayor de 5
años.
 REGISTRO SANITARIO EN CUBA
Trámites y plazos (en días naturales)

Evaluar inscripción: 180 + 30 días

Evaluar renovación y modificación: 150 + 30 días

Responder CD: 120 + 30 días

Evaluar CD: 120 + 30 días

Solicitar renovación: 150 días antes de vencimiento

 REGISTRO SANITARIO EN CUBA
Evaluación diferenciada para inscripción

Proceso completo: Registro Sanitario

categorías A y B
Registro Sanitario
Condicional
Proceso básico: Registro Sanitario
categoría C

Proceso simplificado: Registro Sanitario

Temporal
 Los Registros. Documentación
Información A B C
Administrativa Módulo 1
Módulo 1 B Módulo 1 B
y legal B
Resúmenes de
calidad, no Módulo 2
Módulo 2 B Módulo 2 B
clínica y B
clínica
Módulo 3
Calidad Módulo 3 B Módulo 3 B
B
Módulo 4
No clínica Módulo 4 B Módulo 4 B
B
Módulo 5
Clínica Módulo 5 B Módulo 5 B
B
 Los Registros. Documentación
MÓDULO 1B. INFORMACION
ADMINISTRATIVA Y LEGAL
1.1. Índice

1.2. Información administrativa del titular,

solicitante, fabricantes, producto

1.3. Documentación legal del titular,

fabricantes, solicitante, persona de contacto,
producto

1.4. Información adicional para productos

categoría C
 Los Registros. Documentación
MÓDULO 2B. RESÚMENES DE LA
INFORMACIÓN DE CALIDAD, NO CLÍNICA Y
2.1. Índice
CLÍNICA

2.2. Resumen Global de Calidad del IFA, el PT y

apéndices

2.3. Visión general módulo No Clínico

2.4. Visión general módulo Clínico

2.5. Resumen descriptivo y tabulado del módulo

No Clínico
 Los Registros. Documentación
MÓDULO
3.1. Índice 3B. INFORMACIÓN DE CALIDAD

3.2. Contenido para IFA (información general,

proceso de fabricación, caracterización,
control, material de referencia, sistema de
envase-cierre, estabilidad), para PT
(composición, desarrollo farmacéutico, proceso
de fabricación, control de excipientes, control
del PT, material de referencia, sistema de
envase-cierre, estabilidad) y para Apéndices
(locales y equipamiento, agentes adventicios,
información para hemoderivados)
 Los Registros. Documentación
MÓDULO
4.1. Índice 4B. INFORMACIÓN NO CLÍNICA
4.2. Información general
4.3. Aspectos generales
4.4. Contenido
4.5. Reportes de estudios no clínicos
individuales
4.6. Requisitos específicos por tipos de
productos (biotecnológicos, anticuerpos
monoclonales, vacunas, para terapia
génica, nuevos excipientes, nuevos
adyuvantes)
 Los Registros. Documentación
MÓDULO 5B. INFORMACIÓN CLÍNICA

5.1. Índice

5.2. Informes finales de los estudios cínicos

(listado tabular, EC biofarmacéuticos, de
unión a proteínas plasmáticas, PK, PD,
eficacia y seguridad, postcomercialización,
listado de CRD y pacientes individuales)
El caso de Quimi-Hib
 Los Registros. El caso de Quimi-
Hib
Bacteria Manifestaciones clínicas
Hib
 Los Registros. El caso de Quimi-
Hib
1985: Primeras vacunas Hib del
polisacárido de la cápsula externa (PRPc)
pero poco efectivas

1987: Se licenció la primera vacuna Hib

conjugada

1987-1990: Se han licenciado 4 tipos de CH2OH

vacunas Hib conjugadas (PRPc-D, PRPc-

O
O

O OH
+ O CH2OH
Na O-

1989-1999: LAGS PRPc-OMP y PRPc-T)

P

CRM o PRPc-OC,
OH HO
O
O
O OH
OH

desarrolla un proyecto
O O
OH HO
+ - P
Na O O OH
O

para la obtención del

n-1 HO
O
O

PRP por vía sintética

N
NH

O
Los Registros. El caso de Quimi-
Hib
2000: Se inserta el CIGB
al desarrollo de una
vacuna Hib conjugada

Tarea del proyecto

Convertir el PRP
sintético en
candidato vacunal
 Regulaciones
Los Registros. El caso
•Revisar requisitos para de Quimi-
nueva
vacuna Hib
•Intercambios con CECMED
• Expedientes de SAEC, RS,
Modificaciones
Producción
•Organización y mejora de proceso
productivo
•Especificaciones
•Obtención de LSOF, BPF
•Diseño
Control de Calidad y Aseguramiento
de nueva planta

•Organizar sistema de calidad

• Definir pruebas de control y
evaluación
LosDesarrollo
Registros. El caso de Quimi-
Hib
•Desarrollo farmacéutico
• Estabilidad lotes pilotos
•Transferencia al BIOCEN
Preclínica
•Evaluación de la toxicidad
•Búsqueda del biomodelo
•Evaluación farmacológica
Clínica
•Demostración clínica en
lactantes (Fase II)
• Demostración del efecto
booster
Los Registros. El caso de Quimi-
Hib

Polisacárido Proteína
 Los Registros. El caso de Quimi-
Hibser humano
Inmunización del primer

Control

Before vaccination

After 1 week

After 2 weeks
 Los Registros. El caso de Quimi-
Hib
POBLACIÓN DIANALACTANTES
POBLACION DIANA: LACTANTES

1 ro 2do

Se demostró la Se demostró la
seguridad e seguridad e
inmunogenicidad inmunogenicidad en
en estudios grupos de edad
preclínicos menos vulnerables
Orden de ejecución de delos serEC afectados por
Adultos FI 4-5 FI
FL
Adultos FI
FA
EA
Lactantes
FL + FA
FI inesperados
4-5 FII
FL
Lactantes FII
FL + FA
Reactivación FI
FL
FL

FL: Formulación líquida FA: Formulación adyuvada

7 EC con 2643 sujetos sanos en 2
Los Registros. El caso de Quimi-
Hib Sanitario el 4 de
Solicitud de Registro
agosto de 2003
Expediente de Registro Sanitario con 8
carpetas para más de 3200 hojas
Respuestas a más de 180 señalamientos
5 de noviembre del 2003: Se
del CECMED
licenció la primera vacuna Hib
conjugada con un antígeno
sintético. En 2008, 2013 se
renovó por 5 años. En 2010
obtuvo la certificación OMS.
Los Registros. El caso de Quimi-
HibIntroducción en
Cuba
en enero
Mas 2004
de 1 364 119 dosis
de vacuna
administradas a niños
cubanos hasta 2006 a
2-4-6-18 meses

1.6 100 100 100 100 100

97 97

Incidence of Hib-related BME per 100 000

1.5
90
1.4
1.3 1.3 80.2 80
1.2 1.2 74
1.2 70

Coverage %
1 60

inhabitants 0.8 50
0.7
40
0.6
30
0.4
0.3 20
0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 10
0.02 0.04
0 0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Morbidity Coverage
Source: National Immunization Program, Ministry of Public Health of Cuba
 Los Registros. El caso de Quimi-
Hib

acto social en Cuba y en el resto del mundo

acto económico significativo

mplo de esfuerzo e integración de muchas pers

.
stituciones LAGS, CIGB, Instituto Finlay, CNB,
MA, CE, CECMED, CQF, CPH Camaguey, OTT,
B Camaguey, OCPI, CIM, AICA, CENPALAB
Los Registros. El caso de Quimi-
Hib
•Science 2004, 521-524
•2005 Seleccionado “excepcional” por
“Faculty of 1000”
•WIPO Gold medal Patent 2005
•2005 Award Technology benefiting
humanity The Tech museum for
innovation, San Jose, California
•Registros Sanitarios en Vietnam,
El caso de Heberprot-P
 Los Registros. El caso de
Heberprot-P

Ulceras del Pie Tratamiento

Diabético con Heberprot-
P
Los Registros. El caso de Heberprot-
P
2006: Registro condicionado por 1 año para
Heberprot-P25 y Heberprot-P75

2007: Renovación por 2 años

2009, 2014: Renovación por 5 años!!!

 Los Registros. El caso de Heberprot-
P
PUBLICACIONES
1. Publicación 2006 en Int Wound J. Epidermal growth factor intralesional infiltrations can prevent amputation in patients with advanced diabetic foot wounds (resultados del estudio
clinico Fase I).
2. Publicación 2007 en Int Wound J. Intralesional injections of Citoprot-P_ (recombinant human epidermal growth factor) in advanced diabetic foot ulcers with risk of amputation
(resultados del estudio clinico Fase II).
3. Publicación 2008 en Int Wound J-proinflammatory environment. The pro-inflammatory environment in recalcitrant diabetic foot wounds.
4. Publicación 2009 en Rev Cub Ang y Cir Vas-prevention amputation. Heberprot-P, una terapia eficaz en la prevención de la amputación en el pie diabetic.
5. Publicación 2009 en Int Wound J. Intra-lesional injections of recombinant human epidermal growth factor promote granulation and healing in advanced diabetic foot ulcers: multicenter,
randomised, placebo-controlled, double-blind study (resultados del estudio clínico Fase III).
6. Publicación 2009 en Int Wound J. Intralesional administration of epidermal growth factor-based formulation (Heberprot-P) in chronic diabetic foot ulcer: treatment up to complete wound
closure (resultados del estudio clínico hasta Fase II con pacientes venezolanos).
7. Publicación 2009 en Int Wound J. Epidermal growth factor in clinical practice – a review of its biological actions, clinical indications and safety implications.
8. Publicación 2011 en Rev Cub Ang y Cir Vas. Evolución clínica del tratamiento en el pie diabético con Heberprot-P o con el método convencional.
9. Publicación 2011 en J. Carcinog Mutagenic. Epidermal Growth Factor (EGF) and Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) as Tissue Healing Agents: Clarifying Concerns about their
Possible Role in Malignant Transformation and Tumor Progression.
10. Publicación 2011 en Int Wound J. Diabetic lower extremity wounds: the rationale for growth factors-based infiltration treatment.
11. Publicación 2011 del capítulo 12 en libro Global Perspective on Diabetic Foot Ulcerations. Intralesional Human Recombinant Epidermal Growth Factor for the Treatment of Advanced
Diabetic Foot Ulcer: From Proof of Concept to Confirmation of the Efficacy and Safety of the Procedure.
12. GlobalData marzo 2011-DFU therapeutics pipeline until 2017. Diabetic Foot Ulcer (DFU) Therapeutics - Pipeline Assessment and Market Forecasts to 2017.
13. Publicación 2012 en Perspectives in Vascular Surg and Endovascular Ther. Epidermal Growth Factor in the Treatment of Diabetic Foot Ulcers: An Update.
14. Publicación 2012 en Biotecnología Aplicada. Effect of human epidermal growth factor on the tumor cell line A431: in vivo analysis of tumor growth inhibition and gene expression.
15. Publicación 2012 en Diabetes care. Granulation Response and Partial Wound Closure Predict Healing in Clinical Trials on Advanced Diabetes Foot Ulcers TreatedWith Recombinant
Human Epidermal Growth Factor.
16. Publicación 2012 en J. Practical Medicine. Evaluation of the efficacy and safety of recombinant human epidermal growth factor (Heberprot P) intralesional and perilesional infiltrations
in treatment of severe diabetic foot ulcers.
17. GlobalData Julio 2012-DFU therapeutics pipeline until 2019. Diabetic Foot Ulcer Therapeutics - Pipeline Assessment and Market Forecasts to 2019.
18. Publicación 2012 en Revista Argentina de Cirugía Cardiovascular. Tratamiento de úlceras severas de pié diabético con Factor de Crecimiento Epidérmico recombinante (Heberprot-
P®).
Análisis retrospectivo de los resultados obtenidos en Argentina (resultados del estudio en Argentina).
19. Publicación 2013 en MEDICC Review. Heberprot-P: A Novel Product for Treating Advanced Diabetic Foot Ulcer.
20. Publicación 2013 en Advances Pharmacol Drug Safety-postmarketing. Medical Practice Confirms Clinical Trial Results of the Use of Intralesional Human Recombinant Epidermal
Growth Factor in Advanced Diabetic Foot Ulcers
21. Publicación 2013 en Biomed Res Int. Glucose Toxic Effects on Granulation Tissue Productive Cells: The Diabetics’ Impaired Healing.
22. Publicación 2013 en BMC Pharmacology and Toxicology. Active post-marketing surveillance of the intralesional administration of human recombinant epidermal growth factor in
diabetic foot ulcers (resultados del estudio clinico Fase IV de farmacovigilancia activa).
REGISTROS SANITARIOS OTORGADOS A HEBERPROT-P
No Fecha de Fecha de
País No. País
. registro registro
El
1 Cuba Jun/2006 14 Sep/2013
Salvador
Costa
2 Argelia Jun/2008 15 Oct/2013
Rica
Argentin
3 Feb/2009 16 Rusia Feb/2014
a
4 Uruguay May/2009 17 Belarus Sep/2014
Rep.
5 Dic/2009 18 Turquía Sep/2014
Dom.
Venezuel Feb/2010,
6 19 Perú Oct/2014
a Jun/2015
Marruec
7 Ecuador Oct/2010 20 Oct/2016
os
Paragua Nicaragu
8 Dic/2010 21 Nov/2016
y a
Colombi
9 Jun/2011 22 Kuwait Ene/2017
a
Guatema
 Contexto global

Producto de
calidad, seguro
y eficaz
Contratos BPF

Aplicante
Mercado BPL
local

Distribuidor
BPC
Exportador
 Preguntas importantes
CALIDAD
Especificaciones para HCP, presencia de agregados
Determinación en el IFA de la presencia de antiespumante y
proteínas del medio
Evidencia directa de estructura terciaria
SEGURIDAD
Promoción tumoral, aumento del riesgo de cáncer, evaluación
a largo plazo
Evaluación en monos
Validación de técnicas analíticas
EFICACIA
Tamaño muestral del estudio Fase III
Definición de dosis por estudio de dosis
Justificación del end-point acorde a lo regulado
Inmunogenicidad (Ac vs EGF)
Promoción tumoral, aumento del riesgo de cáncer, evaluación
a largo plazo
Justificación de eventos adversos relacionados con la dosis y la
OTRAS
calidad del producto
Estudios de farmacoeconomía
Productos de la competencia
ENCUESTA DIAGNÓSTICA
Es verdadero (V) o falso (F)?
__ El Registro Sanitario es el permiso de
comercialización que otorga la autoridad
sanitaria de cada país
__ El otorgamiento del Registro Sanitario
reconoce que el producto tiene efectividad
__ Cuando se libera un lote por la ANR ya
no se requiere el Registro Sanitario
15 minutos