FARMACOTERAPIA

EPILEPSIEI
Baranețchi Anastasia, M1606, USMF
 1. Actualitatea temei
Epilepsia este una din cele mai frecvente boli cronice ale sistemului nervos central.
Conform datelor ILAE (Liga Internaţională Antiepilepsie) pe glob se înregistrează
50 mln bolnavi de epilepsie.
Structura bolilor Patologie
neurologice, după 1. cerebro-
vasculară
2. Cefalee 3.Epilepsie
incidență și importanță

În Republica Moldova conform datelor Biroului Naţional de Statistică de epilepsie

suferă aproximativ 40.000 mii oameni.
Se înregistreaza 2 perioade de vărf a manifestării bolii:
1.În copilărie (nou-născuţi, minori, adolescenţi)
2. La persoane de vârsta a treia
Mortalitatea la pacienții cu epilepsie este mai mare de 2-4 ori comparativ cu
persoanele sănătoase de aceeași vîrstă, mai ales in primul an după stabilirea
diagnosticului.
 Definiții
Epilepsia – suferință cronică cerebrală manifestată prin crize epileptice
recurente, spontane.
Actual: presupune existența a cel puțin două crize neprovocate (sau
reflexe) ce se petrec aparte într-un interval de timp > 24 ore.
Criza epileptică – reprezintă apariția tranzitorie a semnelor și/sau a
simptomelor motorii și consecințelor senzoriale, cognitive și afective,
datorate activității neuronale anormale excesive sau sincrone în creier.

Crize epileptice repetate = apar la intervale scurte de timp (minute,

ore) separate de intervale de normalitate clinică (interval liber).
 Etiopatogenie
Glutamatul (excitator)
În SNC în epilepsie :
GABA (inhibitor)

■ Etiologia Nedeterminată - 62%

■ Cerebrovasculară - 15%
■ De origine etilică - 6%
■ Tumoroasă - 6%
■ Infecţii cerebrale - 2%
■ Traumatism craniocerebral - 2%
■ Alte - 6%
 Clasificarea internațională a epilepsiei (International League
Against Epilepsy) în baza tabloului cinic și traseului ECG
1. Crize parţiale (focale/ 2. Crize generalizate 3. Crize neclasificate
locale) (convulsive şi non-convulsive)
Crize care încep prin Crize care încep prin semne de implicare a Crize cu date
activarea unui grup de neuroni ambelor emisfere. Manifestări motorii bilaterale. incomplete sau care
- limitat la o zonă dintr-o Conștiința poate fi tulburată. nu corespund
emisferă criteriilor.
1.a) simple Absenţe (petit mal) – apar cu predilecție între Includ unele crize
• cu semne motorii, 3-15 ani. Se suspendă brusc conștiința pentru neonatale, spre
senzoriale, vegetative sau cîteva secunde. Se pot repeta. Bolnavul rămîne exemplu, mișcări
psihice nemișcat și cu privirea fixă. La sfîrșitul crizei – oculare ritmice,
• fără tulburarea conștiinței revine la activitatea anterioară, dar are o amnezie mișcări de mestecare
1.b) complexe totală asupra crizei. sau înot.
• cu tulburarea conştienţei Convulsii mioclonice
• crizele psihomotorii sau de Convulsii tonice
lob temporal Convulsii clonice
1.c) secundar generalizate Convulsii atonice
Convulsii tonico-clonice
(grand mal) – cele mai frecvente.
Crize focale Crize generalizate
 Clasificarea internațională a epilepsiei (International League
Against Epilepsy) în baza tabloului cinic și traseului ECG
4. Sindroame speciale
Convulsii febrile Statut epileptic (starea de rău epileptic) Reflex-
recurente epilepsia
• Durată > 30 de minute de activitate
Reprezintă crizele neurologica paroxistica (epileptica) continua Crize
generalizate ce sau 2 sau mai multe crize succesive care determinate de
apar exclusiv în acoperă prin desfășurare aceasta perioada fără diferite acțiuni
context febril, dar revenire completa intre crize. reflexe, spre
în absența unei • Rezultă din eșecul mecanismelor responsabile exemplu,
infecții a de rezolvarea crizelor sau de inițierea unor citire, clipirea
sistemului nervos mecanisme, care duc la crize anormal ochilor ș.a.
central. prelungite.
• Incidența este 41 pacienți la 100000/an.
• Letalitatea este circa 22%.
 Medicația epilepsiei
Antiepilepticele (MAE) sunt medicamente utilizate pentru prevenirea convulsiilor.
Primul pas in alegerea anticonvulsivantelor este diagnosticarea corectă a formei de
epilepsie și a convulsiilor prezente la pacientul cu epilepsie.
Fața de antiepileptice se înaintează unele cerințe:
1. Activitate înaltă și durată lungă de acțiune.
2. Absorbție bună în tubul digestiv.
3. Eficiența în mai multe forme de epilepsie.
4. Absența efectelor sedativ, hipnotic, a reacțiilor adverse alergice și nealergice.
5. Absența efectului de cumulare, toleranță și dependență medicamentoasă.
6. Cît mai puțin toxice.
7. Indice terapeutic mare.
Clasificarea antiepilepticelor după apartenența de grupă
Barbiturice și dezoxibarbiturice Hidantoine Benzodiazepine
- Fenobarbital - Fenitoina - Diazepam
- Benzobarbital - Mefenitoina - Clonazepam
- Metilfenobarbital - Etotoina - Lorazepam
- Metabarbital - Albutiona - Fenazepam
- Primidona - Deltoina - Nitrazepam
- Midazolam
Valproații Succinimidele Agoniștii GABA
- Acid valproic - Etosuximida - Baclafen
- Valproat de sodiu - Fensuximida - Vigabatrina
- Valpromida - Morsuximida - Gabapentina
- Valproat de calciu - Mesuximida - Tiagabina

Oxazolidele Inhibitoarele carboanhidrazei Antagoniștii aminoacizilor excitanți

- Trimetadiona - Acetazolamida - Lamotrignin
- Parametadiona - Sultiam - Tizanidina
Carbamații Minostilbenii Adjuvante: L-dopa, flunarizina, colinolitice;
- Felbamat - Carbamazepina Excitantele SNC (cafeina, medofenoxat s.a.
- Topiramat - Oxcarbazepina Antioxidantele (tocoferol)
Corticotropina și glucocorticoizii Diverse grupe Neuroleptice
- Vigabatrina - Barbexaclona Tranchilizante
- Lamotrignina - Beclamida Antidepresive
- Gabapentina - Fenacemida Nootrope s.a.
- Feneturida
Tratamentul epilepsiei presupune:

■ tratamentul crizei epileptice;

■tratamentul stării de rău epileptic;
■ tratamentul cronic al epilepsiei.
 Tratamentul crizei epileptice acute:
 Criza epileptică are durată foarte scurtă și de obicei se încheie înainte de a institui
un tratament, caz în care se instituie obligatoriu măsurile de profilaxie a repetării
crizei.
- Menținerea permeabilitatații căilor respiratorii, menținerea respirației, stabilizarea
TA (ABC); prevenirea traumatismelor secundare crizei.
1. Administrarea de:
Diazepam i/r 10mg (0,2-0,5 mg/kg, max: 20 mg/doză) la adult
sau
Diazepam i/v 10mg, (0,15-0,2 mg/kg, max: 10 mg/doză) la adult

În caz dacă criza epileptică continuă > 5 min sau au loc 2 și > crize discrete, între
fără recuperarea completă a conștiinței, se tratează ca statul epileptic.
 Tratamentul stării de rău epileptic (SE)
2. La continuarea crizei, între 10-30 minute, faza terapiei inițiale - SE stabilit:
Sol. fenitoină 18-20 mg/kg, până la 50 mg/min și monitorizare video-EEG
3. La continuarea crizei între 30-60 minute, faza terapiei secundare - SE refractar ( care
nu răspunde la tratament standard) :
Sol. fenobarbital 15-20 mg/kg, până la 100 mg/min
4. La continuarea crizei peste 60 minute, faza terapiei terțiare, SE refractar/
superefractar:
( pacientul nu raspunde schemei de tratament, astfel inducem coma supravegheată pînă la sistarea crizelor)

Sol. propofol 3-5 mg/kg bolus, apoi 5-10 mg/kg/h;

sau
Sol. midazolam 0,1–0,3 mg/kg bolus, apoi 0,05–0,5 mg/kg/h
 Tratamentul cronic al epilepsiei
■ Tratamentul medicamentos trebuie să asigure controlul cît mai bun al
crizelor și o calitate corespunzătoare a vieții, în condițiile unor efecte
secundare minime ale medicamentelor antiepileptice.
■ Inițierea tratamentului: imediat după stabilirea diagnosticului de
epilepsie (minimum 2 crize epileptice certe).
■ Informarea pacientului: durata tratamentului, beneficiile, efectele adverse
posibile.
■ ,,Standardul de aur” este monoterapia – administrarea unui singur
preparat anticonvulsivant, începînd cu doze minime, care treptat se
majorează pînă la doza efectivă, astfel se permite reducerea semnificativă
a frecvenței crizelor/stoparea lor.
■ Monoterapia e eficientă în 70% din cazuri.
 Tratamentul cronic al epilepsiei

Alegerea preparatului antiepileptic – criterii:

■ Eficiența medicamentului;
■ Efectele secundare (raportate la pacient);
■ Alte particularități farmacologice;
■ Comorbiditate;
■ Complianță, cost.
 Tratamentul cronic al epilepsiei

Avantajele monoterapiei:
– mai puține efecte secundare;
– lipsa interacțiunilor medicamentoase;
– reducerea costului medicației;
– reducerea efectelor teratogene;
– complianță și calitate a vieții mai bună.
 Tratamentul cronic al epilepsiei
■ Dacă doza maximală a preparatului inițial devine ineficientă și nu se obține controlul
acceselor se înlocuiește cu alt preparat, însă nu mai des de 5-7 zile.
(monoterapia e eficientă în 70% din cazuri)
■ La epuizarea monoterapiei, cînd pacientul prezintă sindroame epileptice caracterizate
de producerea mai multor forme semiologice de crize, care nu sunt controlate de un
singur medicament antiepileptic în doza maximă terapeutică, astfel se indică
poiterapia.
■ Politerapia:
■ Biterapie - o asociere de două anticonvulsivante cu mecanisme diferite de acțiune.
( crește eficiența tratamentului pînă la 80% din cazuri)
■ Triterapie - combinația de trei medicamente.
( crește eficiența tratamentului pînă la 85% din cazuri)
 Tratamentul cronic al epilepsiei

Dezavantajele politerapiei:
– intoxicație cronică;
– interacțiunilor medicamentoase;
– cresterea costului medicației;
– creșterea efectelor teratogene;
– complianță și calitate a vieții afectată.
 Tratamentul cronic al epilepsiei
■ Eficiența preparatului – capacitatea de a înlătura, prin mecanismul lui
de acțiune, apariția crizelor.
Medicamente de linia I (de ordinul I) Medicamente de linia a II-a (ordinul II)
–pentru monoterapie --pentru politerapie, în asociere cu cele de
linia I

• Acidul valproic, valproatul de sodiu • Lamotrigina

• Carbamazepina • Clobazam
• Difenilhidantoin • Sultiam
• Fenobarbital • Pregabalină
• Etosuximida • Gabapentina
• Primidona • Topiramat
• Clonazepamul • Tiagabina , vigabatrina
• Felbamat
• Oxcarbazepina
 Tratamentul cronic al epilepsiei
Tratamentul anticonvulsivant se va efectua în dependența de semiologia
crizei, alături de spectrul de acțiune specific, și efectele secundare pe termen
lung (tratamentul este urmat ani de zile) și raportul lor cu vârsta, terenul,
bolile asociate ale pacientului.
Tipul crizei MAE de linia I MAE adjuvantă (linia II) Alte MAE, la nivel terțiar
Tonico-clonică Valproații Bromid
generalizată (grand-mal) Fenobarbital Carbamazepina
Pirimidona Fenitoina
Tonică sau atonică Valproații Lamotrignină Topiramat
generalizată
Absență (petit mal) Valproații Mesuximidă Levetiracetam
generalizată Etosuxamida Etadiona
Mioclonică generalizată Valproații Etosuximidă Clonazepam
Pirimidona
Focale Carbamazepina Fenitoina Pregabalină
Eslicarbazepină
Lacosamid
 Dozarea MAE
Proprietăți Complianța
farmacologice Ritm de Zilnic, la pacientului
administrare
(T0,5) aceeași oră
Concentrație
terapeurică
continuă

Alți factori care influențeaza:

■Vârsta: doze mai mari la copii (metabolism rapid) și mai mici la bătrâni (metabolism mai
lent);
■Afecțiuni asociate care împiedică absorbția sau eliminarea medicamentului;
■Interacțiunile cu alte medicamente administrate concomitent: anticonvulsivante (în
schemele polidrog) sau pentru afecțiuni cronice sau intercurente (antiacide, antibiotice,
diuretice etc).
 Durata și întreruperea tratamentului cronic
■ Durata minimă a tratamentului:
-- Forme focale: 5 ani
-- Forme generalizate: 3 ani
Monoterapia Politerapia
• Decizia de întrerupere a tratamentului se face sub • Decizia de întrerupere se bazează pe dovezile clinice
supraveghere medicală, cînd pe parcursul a 5 ani pe că terapia polidrog nu aduce o îmbunătățire
fond de tratament nu apar crize. semnificativă a evoluției, dar crește efectele adverse.

• Întreruperea se realizează treptat, cu reducerea a 25%
din doză la 6-12 luni, pentru a scădea riscul de
reapariție a crizelor.
• Pacientul se consideră sanătos dacă pe parcursul a 5
ani fară tratament nu apar din nou crizele.
• Reapariția crizelor trebuie să fie urmată de: păstrarea
dozei unice neschimbate sau revenirea la o doză
eficientă terapeutic – dacă apar crize recurente.
• Se recomandă revenirea la terapia monodrog prin
suprimarea treptată:
- medicamentele cu efect sedativ,
- apoi a celor de linia a II-a
- apoi a celor cu doze mici.
• Reducerea dozelor se face prin scădere cu 25% la 2-
3 luni pentru fiecare medicament.
 Date de licențiere a MAE în RM conform
Protocolului Clinic Național
MAE Doza
1.Acid valproic 150/300/500 mg, 300mg/5ml-250ml
2.Carbamazepină 100/150/200/300/400/600 mg, 100mg/5ml-250ml
3.Clonazepam 0,5/2 mg
4.Diazepam 10/5 mg
5.Fenitoină 50mg/ml-5ml; 117 mg
6.Fenobarbital 200mg/ml-1ml; 100 mg
7.Gabapentină 100/300/400 mg
8.Lamotrigină 25/50/100 mg
9.Levetiracetam 250/500/750/1000 mg;
10.Midazolam 5mg/1ml; 5mg/5ml
11.Pregabalină 25/50/75/150/200/225/300 mg
12.Topiramat 25/50/100/200 mg
13.Propofol 10mg/ml-20ml
14.Tiopental de natriu 500/1000 mg
 Antiepileptice

■ În 2019 se preconizează introducerea pe piață și licențierea

lorazepamului în Republica Moldova.
 Apariția medicamentelor
antiepileptice

■
Mecanisele de acțiune ale MAE
 Perspective de viitor. Medicamente
antiepileptice noi - levetiracetam
■ Levetiracetamul are un mecanism de acțiune total nou pentru medicația antiepileptică:
- Fixează proteina A2 din veziculele sinaptice (SV2A),
ceea ce inhibă descărcările anormale, repetitive
din circuitele neuronale implicae in focarul epileptic.
- Este eficient în crize focale și generale.
- Poate fi utilizat ca politerapie.
- Poate duce la iritabilitate și
psihoze reversibile la pacienții cu trecut psihiatric.

- Este licențiat pe piața Republicii Moldova

- sub denumirea Keppra.
 Concluzii
■ Epilepsia reprezintă o boală actuală, cu evoluție cronică, astfel mecesită
tratament îndelungat sau chiar pe toată viața.
■ Tratamentul epilepsiei trebuie să fie individualizat și ajustat în dependență
de caz.
■ Monoterapia este ”Standardul de aur” pentru tratament.
■ Există o regula ”de fier”: Carbamazepina se administrează în forme focale,
iar Valproatul în epilepsii generalizate.
■ Tratamentul se inițiază cu doze minimal efective.
■ Cercetarea noilor preparate mai eficiente este un obiectiv pentru viitor.