Universidad de Guadalajara

Centro Universitario del Sur

Medicina Farmacología
Farmacodinamia
(Lo que el fármaco hace al organismo)
 Concepto:
• La Farmacodinamia puede definirse como el
estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos
de los fármacos y sus mecanismos de acción.

• Farmacología es el estudio de las substancias

que interactúan con los sistemas vitales a través
de procesos químicos, especialmente al unirse a
moléculas reguladoras, activando o inhibiendo
procesos corporales normales.
(Katzung B. G.)
 Receptor
• John Langley, fisiólogo inglés, a quien se acredita que los fármacos actúan sobre
receptores, mientras estudiaba los efectos antagónicos de la atropina en la
salivación inducida por la pilocarpina
• Paul Ehrlich, en Alemania (1909) establece que una substancia actúa solo si existe
una afinidad correcta por ella en la célula, y define que la unión se da solo con
características muy definidas (moleculares)
 Receptores …….
• La clase más importante de receptores son las proteínas

• Receptores para hormonas

• Factores de crecimiento
• Neurotransmisores
• Enzimas metabólicas Dehidrofolato reductasa
• Transportadores Na+, K+ ATPasa
• Estructurales Tubulina
 Agonistas / Antagonistas
• Fármacos que se unen a receptores fisiológicos y
semejan o mimetizan los efectos reguladores de los
compuestos endógenos son llamados: AGONISTAS por
ejemplo los simpático miméticos
• Las substancias que ocupan al receptor pero que NO
producen efecto alguno y que aún evitan el
acoplamiento del agonista al mismo receptor es llamado:
ANTAGONISTA
• Los antagonistas producen efectos terapéuticos útiles al
“bloquear” la acción de agonistas, por ejemplo los β
bloqueadores
 Ago / Anta
• El antagonismo pude ser Competitivo y No competitivo
• Competitivo: Ocurre cuando el agonista y el antagonista
compiten por el mismo receptor y que solo ante una
mayor cantidad del agonista se puede desplazar al
antagonista

• No competitivo
Denominado también como irreversible es debido a la
unión intermolecular desarrollada entre el fármaco y el
receptor Covalente.
Fenoxibenzamina Receptor adrenérgico alfa
 Agonista parcial e inverso
• Agonista parcial: substancia cuya acción solo
desarrolla un efecto agonista parcial, no importa
que cantidad se utilice

• Agonista inverso: Substancia que se une al

receptor y provoca una acción opuesta al del
agonista, o que bien lo estabiliza en forma
inactiva
 Antagonismo fisiológico y químico
• Antagonismo fisiológico: Aparece con
fármacos que tienen acciones opuestas y
actúan a través de receptores distintos.
• Bradicardia por Acetil colina Isoproterenol

• Antagonismo químico: Aparece cuando

dos substancias reaccionan entre si, lo que
conduce a la inactivación de una de ellas.
HCL Gel Hidróxido Al y Mg (Melox)
 Uniones entre Receptor y ligando
• Las uniones intermoleculares entre el receptor y los
fármacos, involucran diferentes tipos de interacción:
• Iónicos
• Uniones de hidrógeno
• Hidrofóbicos
• De Van der Waals
• Covalentes
• Alta afinidad

• La fuerza de unión se mide por la constante de

disociación, y se define como afinidad del uno por el
otro
 Uniones …..
• Enlaces iónicos, se dan cuando comparten iónes + y -
que se mantiene unidos por atracciones electroestáticas
• Uniones de hidrógeno, es relativamente fuerte y precisa
de gran diferencia de electronegatividad entre átomos, el
tamaño pequeño de H se incrusta en la nube de e- del
otro átomo
• Van der Waals, se da entre dipolos permanentes
(polares), débiles y entre dipolos instantáneos (apolares)
siendo muy débiles
 Estructura del hielo
(puentes de hidrógeno)
 Relación estructura - actividad
• La naturaleza exigente de la estructura química para la
unión específica del fármaco a su receptor, se ilustra por
la capacidad del receptor para interactuarse de manera
selectiva con isómeros ópticos: L-hioscinamina vs DL-
hioscinamina (atropina racémica).
• La relación estructura-actividad es utilizada para
sintetizar agentes terapéuticos útiles.
• Es posible identificar las propiedades químicas
requeridas para una acción óptima con el receptor:
tamaño, forma, posición y orientación de grupos
cargados o donadores de uniones H
 Racémica ????
• Enantiómero :Cada uno de los isómeros ópticos
que hacen girar en sentidos opuestos el plano de
la luz polarizada . Hay enantiómero dextrógiro
(que gira hacia la derecha el plano ) y levógiro
(que gira hacia la izquierda el plano ) .

• Racémico :Cuando una mezcla no presenta

actividad óptica , se dice que es racémica . Esto se
debe a que hay igual cantidad de enantiómeros
dextrógiros que de levógiros .

• Diastereoisómeros :Estéreo isómeros que no son

enantiómeros
Esteroisomería: Isomería óptica
 Racémico

Un racémico puede cristalizar de dos formas diferentes:

a) Mezcla racémica, b) Compuesto racémico

Racemización es el proceso mediante el cual un enantiómero puro

se transforma en una mezcla racémica
 Relación ….
• La importancia de las interacciones fármaco receptor se
pueden evaluar a través de analizar la respuesta de los
receptores que han sido mutados en aminoácidos
específicos
• La fármaco genética y farmacoproteonómica nos mejora
la compresión a nivel molecular la naturaleza y variación
de los receptores
 Sitios celulares de acción
• Los fármacos actúan alterando las actividades de sus
receptores, los sitios en los cuales actúan, y la extensión
de la misma, lo cual está determinado por la localización
y capacidad funcional de los receptores
• Si un fármaco actúa en un receptor que sirve a funciones
comunes a muchas células (órgano), sus efectos serán
amplios, y si la función es vital, puede ser difícil o
peligroso de utilizar: glucósidos cardiacos
• Si el fármaco interactúa con receptores que son únicos a
solo unos tipos diferenciados de células, sus efectos son
más específicos.
 Sitios ….
• El fármaco ideal actuaría por ésa acción discreta y no
tendría casi efectos adversos y sería sin toxicidad
• Tal selectividad sería peligrosa si la acción sobre la que
actúa el fármaco es vital Toxina botulínica
 Receptor para moléculas
reguladoras endógenas fisiológicas:
• Cualquier macromolécula a la cual el fármaco se une
para iniciar sus efectos.
• Su función de los receptores fisiológicos es la de ligar al
compuesto regulador endógeno apropiado y propagar su
señal reguladora en su célula objetivo
 Funciones del receptor
• El receptor tiene dos funciones:
• Ligar y unir
• Propagar el mensaje
• Lo cual sugiere la existencia de dominios funcionales:
• El dominio para ligar y unir
• El dominio efector

• Las acciones reguladoras de un receptor pueden ejercerse sobre su

objetivo celular, proteína efectora o ser transmitido por moléculas
celulares intermediarias de señalización, denominadas transductores
• A éste complejo se le denomina Sistema receptor-efector o Vía de
señal transducción
 Funciones ….
• Si bien la proteína celular más próxima puede no ser el
máximo objetivo fisiológico, bien lo pueden ser una
enzima o un transportador que sintetice, movilice o
degrade metabolitos de los denominados segundos
mensajeros ( nucleótido cíclico, IP3, o algún ión como el
Calcio)
• Los segundos mensajeros pueden difundir en la
proximidad de los sitios de unión y llevar información a
una variedad de objetivos, los cuales pueden responder
simultáneamente a la unión de un agonista y sus
acciones están contenidas por la compartamentalización
celular
 Funciones ….
• El número pequeño de mecanismos bioquímicos y
formatos estructurales utilizados para la señalización
celular es fundamental para la forma en que la célula
integra señales desde múltiples receptores para producir
respuestas Aditivas, secuenciales, sinérgicas o
mutuamente inhibidoras.
 Receptores como enzimas:
proteín cinasas y guanilil ciclasas
• El mayor grupo de receptores con actividad enzimática intrínseca
son proteín cinasas en la superficie celular
• Sus efectos reguladores se efectúan mediante la fosforilación de
diferentes proteínas efectoras intracelulares
• La mayoría fosforila aa tirosina en sus substratos
• En menor número fosforilan serinas o treoninas

Dominio para ligar

Dominio intracelular
de proteín cinasa
 Receptores como enzimas ….
• Fármacos que se han diseñado para éstos receptores:
insulina, imatimib que los inhibe y es útil en el
tratamiento de la leucemia mielógena crónica

• Los receptores de péptidos natriuréticos y de péptidos

guanilín o uroguanilín, su dominio intracelular no es una
proteín cinasa, es una guanilil ciclasa que sintetiza GMPc
que activa a PKG (proteín cinasa dependiente de GMPc)
Señalización activada por proteasas
• Pueden estar ancladas a la membrana plasmática o ser
solubles en el líquido extracelular (trombina) y atacan
ligandos o receptores en las superficies celulares
iniciando o terminando una señal de transducción: por
ejemplo enzima convertidora del FNT alfa o la ECA

• La endopeptidasa neutral degrada al NPY en la

proximidad de su receptor y termina así con su acción.
 Canales Iónicos …….
• Son receptores para varios neurotransmisores en la
membrana celular
• Se denominan canales iónicos por compuerta de ligando
• Transducen señales para alterar el potencial de
membrana o su composición iónica
• Ejemplos de ligando: GABA, Glicina, Glutamato,
Aspartato y Glicina
Receptores acoplados a proteínas G
(RAPG)
• Son una superfamilia de receptores que interactúan con
distintas proteínas unidoras de ATP de unidades
heterotriméricas conocidas como proteínas G.
• Son intermediarios que llevan la información del receptor
hacia una o mas proteínas efectoras
• Sus ligandos son: aminas biógenas, eicosanoides y otras
moléculas grasas de señalización, hormonas peptídicas,
opioides y GABA entre otros
• Sus enzimas reguladas son tales como la AC, PLC, PDE y
algunos canales iónicos selectivos para calcio o potasio
RAPG
 Terminal amino
Extracelular
ELC 3

ELC 2

7 1
5 6
2

3
4

8
ICL 1
Intracelular

Terminal carboxilo
ICL 2
ICL 3
 Antagonismo Antagonismo no competitivo o Agonista
competitivo alostérico
Substancia P (NK1)
opsina Amina biógena Neuropétido A y B Activado por proteasa

Frizzled ( Familia FS)

Hormona glucoprotéica ( Familia A)
Glutamato familia C
Ejemplo animado
 Y las sub unidades beta y gamma?
• Confieren tanto localización en la membrana de la
proteína G mediante miristoilación (?), o señalización
directa mediante la activación del canal rectificador hacia
dentro de K+ (GIRK), así como sitios de unión para los
cinasas del receptor acoplado a proteínas G (GRKs).

Myristoylation is an irreversible, post-translational protein modification found in

animals, plants, fungi and viruses. In this protein modification a myristoyl group
(derived from myristic acid) is covalently attached via an amide bond to the alpha-
amino group of an N-terminal glycine residue of a nascent polypeptide. The
modification is catalyzed by the enzyme N-myristoyltransferase, and occurs most
commonly on glycine residues exposed during co-translational N-terminal
methionine removal. Myristoylation also occurs post-translationally, for example
when previously internal glycine residues become exposed by caspase cleavage
during apoptosis.
 RPGs ….
• Una célula puede expresar hasta 20 diferentes
receptores, cada uno con especificidad para uno o más
de proteínas G.
• Cada subunidad del complejo heterotrimérico es
codificada por uno de 3 familias correspondientes de
genes.
• Se han descrito 16 diferentes miembros en la familia de
la sub unidad alfa
• 5 de la sub unidad beta y 11 diferentes de la sub unidad
gamma en mamíferos
 Cont ….
• Una proteína G puede regular uno o más efectores
• Múltiples receptores acoplados a proteínas G, pueden
activar la misma sub unidad alfa

• Un receptor puede generar, también, múltiples señales

mediante la activación de una misma especia de G

• Y mediante la activación de una proteína G, un receptor

puede activar diversos sistemas de transducción de
señales
 RPGs ….
• Un efecto central del efecto de las proteínas G es la
liberación del calcio intracelular:
Alfa adrenérgico Gq PLCβ PIP2 IP3 y
DAG
IP3 Ca del retículo endoplásmico
Ca regula directamente canales iónicos
Se une a la calmodulina y forma
complejos Ca-calmodulina que regulan
canales iónicos o enzimas intracelulares
como Ca-calmodulina PK
 DAG
• Se forma por acción de la PLCβ
• Participa en la respuesta de activación a las proteínas G al unirse a
la PKC en la membrana celular y disminuye sus requerimientos para
ser activada por el Ca
• Se une a otras proteínas ricas en cisteínas que participan el la
regulación de eventos independientes de cinasa como la liberación
de neurotransmisores
• Los incrementos iniciales de DAG pueden sostenerse por su
activación de la PLD, la cual hidroliza fosfatidilcolina y genera Ac.
Fosfatídico y colina
• El Ac. Fosfatídico se convierte enzimáticamente en DAG sirviendo de
substrato ala PLA2 para generar Ac. Lipofosfatídico (LPA) y liberar
así eicosanoides.
 Factores de Transcripción
• Son receptores de hormonas esteroideas, hormona
tiroidea, vitamina D, y los retinoides, son proteínas
solubles que se unen al ADN para regular la transcripción
de genes específicos.

• Forman parte de una gran familia de factores de

transcripción cuyos miembros pueden ser regulados por
fosforilación, asociación con otras proteínas, se unan a
metabolitos o a ligandos reguladores celulares (heat
shock proteins)
 Receptor intra nuclear

Dominio para ligar y unir

Región central, medía la

unión a sitios específicos del
genoma para activar o inhibir
la transcripción de un gen
cercano

La región amino del receptor

alberga el dominio de
activación de la función, que es
esencial para la regulación de
la transcripción
 Segundos mensajeros citoplasmáticos
• El primer mensajero promueve la producción o
movilización celular de un segundo mensajero
• El segundo mensajero inicia la señalización celular a
través de vías bioquímicas
• Las señales fisiológicas son integradas intracelularmente
como resultado de la interacción entre y paralelamente a
las vías de los segundos mensajeros.
• Los segundos mensajeros bien estudiados son: AMPc,
GMPc, ADP-ribosa c, Calcio, fosfatos de inositol, DAG y
ON.
• Se afectan directamente al afectar su metabolismo o
indirectamente al compartir objetivos intracelulares
 AMPc
• Existen 9 isoformas membranales de AC ( adenilil
ciclasa)
• Son glucoproteínas de 120 kDa con gran similitud en la
secuencia de aa, un dominio citoplasmática, 2 dominios
hidrofóbicos transmembranales, 6 hélices
transmembraneles y dos dominios citoplasmáticos.
• Su síntesis o inhibición se relaciona con las sub unidad
alfa, ya sea S o I
• Un estímulo a través de la alfa-s-GTP de la AC
permanece activada hasta la hidrólisis de la alfa-s-GTP a
GDP, produciendo muchas moléculas del AMPc
 AMPc
• Su eliminación se debe a una combinación de hidrólisis
catalizada por fosfodiesterasas de nucleótido cíclico y su
extrusión celular por medio de varias proteínas
transmembranales
• Fosfodiesterasas (PDE) son proteínas señalizadoras que
cuyas actividades son reguladas mediante la
transcripción controlada o por los segundos mensajeros
e interacciones con otras proteínas como las β arrestinas
y las PK
• Hidrolizan una unión 3’,5’ fosfodiéster en el AMPc o
GMPc
 PDEs
• Son una superfamilia con 11 sub familias, caracterizadas
por su secuencia, especificidad en sus substratos,
propiedades farmacológicas y regulación alostérica
• Se regulan mediante 25 genes que dan lugar a mas de
50 proteínas
• Comparten un dominio catalítico en la terminación
carboxilo y dominios reguladores en la terminación
amino
• Son específicas ya sea para AMPc o GMPc
• Sus utilidades se aplican en enfermedades como el asma
EPOC, IC, aterosclerosis, neurológicos y disfunción
eréctil
 GMPc
• Se genera por 2 diferentes formas de Guanilil ciclasa
(GC)
• El ON estimula la GCs (guanilil ciclasa soluble)
• Los péptidos natriuréticos, guanilinas y toxinas
termoestables como la de E. Coli estimulan la isoforma
membranal de la GC
• El AMPC PKA
• El GMPC PKG
 C alfa
C beta
C gamma

Alfa y beta
RI y RII

La PKA es una holoenzima inactiva que requiere del AMPc, su diversidad

yace en las sub unidades, con 2 isoformas, alfa y beta, siendo las unidades
reguladoras (RI y RII) así como tres isoformas de las sub unidades
catalíticas C alfa C beta y C gamma
 Nucleótidos cíclicos y canales
iónicos
• El AMPc regula directamente la actividad de canales de
cationes en la membrana, denominados Canales iónicos
de nucleótidos cíclicos
• Se encuentran en riñón, testículos, corazón y SNC
• Se abren en respuesta a la unión de los nucleótidos
cíclicos y contribuyen al control celular del potencial de
membrana y de los niveles intracelulares de calcio
• Son canales conformados por múltiples sub unidades y
se asemejan a los canales de K operados por voltaje
• Se requiere la unión de 4 moléculas del nucleótido cíclico
 Calcio
• Su ingreso a la célula está mediado por diversos canales
como los regulados por Gs, potencial de membrana, K,
Calcio mismo, o por IP3 a partir de canales en el RE
• El calcio es removido por la Calcio ATP-asa o por el
intercambiador Na-Ca, así como la recaptación por el RE
• Su acción es mucho mayor a la del AMPc, incluyendo
enzimas metabólicas, PKs y proteínas reguladoras
unidoras de calcio (calmodulina) y regula otros procesos
como la exocitosis de neurotransmisores y la contracción
muscular
Regulación de receptores

Atenuación que afecta a todos los receptores

en una vía de señalización común mediante
Solo un receptor, por P, internalización
inhibición de 1 o mas proteínas de
y proteoliaia, disminución en su síntesis
señalización, aún desde otros receptores
 Enfermedades por disfunción de
receptores
• La pérdida de un receptor en un sistema altamente
especializado en su señalización puede causar un
trastorno, dramático como en el caso de la deficiencia
del receptor de andrógenos en la feminización testicular
• Miastenia gravis
• Diabetes Mellitus insulino resistente
• Pseudohipoparatroidismo 1a por mutación de la G-alfa-s
materna y su deficiencia heterocigota para estimular la
AC causa trastornos endócrinos
• La deficiencia homocigota se considera letal
 Clasificación de los receptores
• Adrenérgicos: alfa y beta ( alfa 1 y 2 – Beta 1-3)
• Muscarínicos: M1-M5
• Nicotínicos: Nn o Nm
• Gabaérgicos: Gaba A o Gaba B (subtipos)
• Dopaminérgicos: D1-D2
• Serotinina: 5HT 1-5
• Aspartato: NMDA

• Canales o RPGs
Cuantificación de la interacción
fármaco-receptor