Requisitos aplicables a

los medicamentos:
Requerimientos
Generales
Rafael Nevárez Nieves
Subdirector Regional para América Latina
Oficina de FDA en México
13 de marzo de 2015, ANAFAM
Agenda
• Definición de medicamento
• Autoridad regulatoria de la FDA
• Requisitos para la exportación
– Registro y “Drug Listing”
• Productos sujetos a Preaprobación
– IND’s
– NDA’s y ANDA’s
– OTC’s
• Monografías OTC
• Preguntas
Definiciones
 Medicamento [Sec. 201(g)(1)]

(A) Artículos reconocidos en

la Farmacopea de los EEUU
(USP), la Farmacopea
Homeopática de los EEUU o
el National Formulary (NF) o
cualquiera de sus
suplementos.
 Medicamento (cont.)

(B) Artículos previstos para ser utilizados en el

diagnóstico, cura, tratamiento, alivio o
prevención de enfermedades en humanos u
otros animales;
(C) Artículos destinados a alterar la estructura y
función del cuerpo humano u otros animales;
(D) Artículos previstos para ser usados como
componentes de los artículos mencionados en
los apartados (A), (B) o (C).

5
¿De dónde proviene la autoridad
regulatoria de la FDA?

21 Code of Federal Regulations (CFR)

– Escritos como resultado de las leyes
aprobadas por el Congreso
• Representa la interpretación de la
FDA de las leyes que el Congreso
aprueba
– Consiste de varios volúmenes
• Partes generales y específicas
dedicadas a diferentes áreas de
operaciones y productos
– Importaciones, alimentos,
medicamentos, dispositivos
médicos, productos biológicos
¿De dónde proviene la autoridad
regulatoria de la FDA? (cont.)

21 Code of Federal Regulations (CFR)

– Medicamentos
• Parte 201 – Etiquetado
• Subparte D 207 – Procedimiento de
Registro Establecimientos Extranjeros
• Parte 211 – Buenas Prácticas de
Manufactura (GMP’s) para productos
terminados
• Parte 314 - Solicitudes para la
aprobación de productos nuevos.
• Parte 330 – 358 Monografías de
Productos Over-the-Counter (OTC’s)
Exportación de Medicamentos
 Bosquejo para la Exportación de
Medicamentos
• Registro del establecimiento y lista de productos
• Preaprobación de productos [Prescripción]
– “New Drug Application” (NDA)
– “Abbreviated New Drug Application” (ANDA)
• Over-the-Counter (OTC’s)- [Sin prescripción]
• Etiquetado [Prescripción o sin prescripción]
• Productos manufacturados de acuerdo a las
buenas prácticas de manufactura (CGMP’s)
Registro y Listado (“Drug Listing”)
Registro y Listado (“Drug Listing”)

• La Sec 510 de la Ley y la Parte 207 del 21

CFR establecen que todo fabricante,
reempacador, reetiquetador y laboratorios
analíticos que se dediquen a fabricar,
preparar, propagar, procesar o llevar a cabo
análisis de medicamentos para humanos,
animales o productos biológicos tienen que
registrarse [sec. 510(i)(1)].
• Tienen que someter una lista de sus
productos [sec. 510(j)(1)].
•Incluye a los fabricantes de principios
activos.
• Los establecimientos tienen que registrarse
y someter la lista de sus productos antes de
ser exportados para su comercialización.

11
 Registro y Listado (“Drug Listing”-2)

• Los fabricantes tienen que estar registrados dentro de

los 5 días posteriores a la presentación de una solicitud
de preaprobación (NDA o ANDA).
• Se requiere identificar un agente en los Estados Unidos.
• El número de registro y listado (“drug listing”) y la
asignación de un número de NDA/ANDA o National
Drug Code (“NDC”) de ninguna forma constituye la
aprobación de un establecimiento o sus productos.

12
 Registro y Listado (“Drug Listing”-3)

Para más información sobre el proceso y los documentos para

llevar a cabo el registro del establecimiento y el listado de los
productos:

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor
mation/DrugRegistrationandListing/default.htm

13
Preaprobación
 Preaprobación de Productos

• De acuerdo a la sección 505(a) de la Ley y la Parte 314

del 21 CFR, previo a la exportación, todo producto (de
prescripción) que requiera un NDA o un ANDA tiene
que:
– Haber sometido una solicitud al Centro de
Medicamentos de la FDA (Center for Drug Evaluation
and Research – CDER).
– Tal solicitud haber sido aprobada.
• CDER formado por un equipo de profesionales de la
salud (médicos, químicos, farmacólogos, estadísticos y
otros) lleva a cabo una evaluación de la solicitud para
comprobar si el producto es seguro y efectivo.
Medicamento Nuevo (“New Drug”)
De acuerdo a la sección 201(p)(1)
de la Ley, un medicamento nuevo
es:

– Cualquier medicamento cuya

composición no ha sido:
• Reconocida entre los expertos
cualificados mediante
adiestramiento científico y
experiencia para evaluar la
seguridad y efectividad de los
medicamentos, como segura y
efectiva bajo las condiciones
recomendadas, prescritas o
sugeridas en la etiqueta.

17
 Tipos de Solicitudes
Preaprobación

• Investigational New Drug (IND)

• New Drug Application (NDA)
• Abbreviated New Drug Application (ANDA)
• Over-the-Counter (OTC)
• Biologic License Application (BLA)
 Investigational New Drug
(IND)

– Medicamento nuevo que está sujeto a etapas

tempranas de preaprobación.
– Es el mecanismo que le permite a una
empresa auspiciadora (“sponsor”) el poder a
distribuir el medicamento a los investigadores
para llevar a cabo estudios clínicos en los
humanos o animales.
– Etapa en que se desarrollan datos que
demostrarán la seguridad y efectividad del
producto.
 Proceso de Desarrollo de un
Medicamento

Someter IND Someter solicitud NDA/BLA

Seguridad

Pre-Clinical
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Evaluación FDA Fase 4
R&D

Pre-IND EOP2 Pre-

AC Meeting Post-marketing
Meeting Meeting NDA/BLA
Meeting Commitments

Labeling & Risk Evaluation

Meetings

Efectividad
 New Drug Application (“NDA”)

• Se somete cuando la empresa auspiciadora (“sponsor”)

entiende que tiene suficiente evidencia que demuestre
que el producto es seguro y efectivo.
• La solicitud tiene que contener datos del producto:
– Químicos
– Farmacológicos
– Médicos
– Biofarmacéuticios
– Estadísticos
• Cada solicitud se le asigna un número de NDA.
 Evaluación del NDA/BLA por CDER:
Acciones Finales

Pre-Clínicos
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Eval. FDA Fase 4
R&D

Respuesta Completa (CR)

Solicitud no está lista para ser aprobada.
– Describe las deficiencias
• Cuando es posible, describe recomendaciones.

Aprobación (AP)
El producto ha cumplido con los estándares de la FDA para seguridad
y efectividad.
El medicamento puede ser comercializado en los EEUU.
 Evaluación del NDA/BLA por CDER:
Acciones Finales

Pre-Clinical
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Eval. FDA Fase 4
R&D
New Drug Application (“NDA”)
Someter solicitud NDA/BLA

Prescription Drug User Fee Act (PDUFA)

– Costo: Para el Año Fiscal 2013 - $1,958,800.00 (clínicos); $979,400.00 (no
requiere datos clínicos).
Formato
– Papel o electrónico llamado “Common Technical Document” (eCTD)
Contenido (21 CFR 314.50)
 índice Comprensivo
 Documentación clara y precisa
 Solicitud completa (estudios pre-clínicos, clínicos, manufactura, estabilidad y
otros)
 Etiquetado en formato “Labeling Rule” (PLR)
 Structured Product Labeling (SPL)
 Consideraciones Pediatric Research Equality Act (PREA)
 Documentos sobre la Patente (anexo separado)
 Abbreviated New Drug Application
(“ANDA”)
• Provee para la aprobación de productos genéricos.
• Se le llama “abreviada” por que generalmente no requieren
estudios clínicos para establecer la seguridad y eficacia del
producto.
• La empresa debe demostrar científicamente que el producto
es bioequivalente (que se comporta del mismo modo que el
producto innovador).
– Al medir el tiempo que demora el producto genérico en
alcanzar el torrente sanguíneo en 24 a 36 voluntarios
saludables (tasa de absorción o biodisponibilidad).
– El producto debe proveer la misma cantidad de
ingrediente activo al torrente sanguíneo de los pacientes
que el producto innovador.
 Abbreviated New Drug Application
(“ANDA”) (2)
• Una vez aprobado, el producto representa una alternativa
de bajo costo a los consumidores estadounidenses.
• Cada solicitud se le asigna un número de ANDA.
Abbreviated New Drug Application
(“ANDA”) (3)
 GDUFA: Resumen de la Legislación
“Generic Drug User Fee Act”

Se aprobó el 9 de julio del 2012

Requiere el pago de cuotas a la industria para suplementar el

costo de la evaluación de solicitudes de productos genéricos y
de la inspección de establecimientos.

Objetivos:

– Bajar el volumen de solicitudes pendientes de evaluación

– Reducir el tiempo promedio de evaluación de solicitudes.
– Aumentar el número de inspecciones a los
establecimientos que producen productos genéricos.

30
 GDUFA: Resumen de la Legislación

“Generic Drug User Fee Act”

Establece cuotas para:

• Solicitudes de ANDA’s
• Solicitudes aún pendientes (backlog --1 año hacia atrás
solamente)
• Cuotas del Archivo Maestro del Medicamento (“Drug Master
File”)
• Cuotas para nuevas solicitudes de “ANDA’s” y suplementos
de aprobación previa (“Prior Approval Supplements”).

• Instalaciones
• Dedicadas a la manufactura de medicamentos genéricos
– De ingredientes activos (API) o
– En su dosis final,
– Empresas domésticas (EEUU) y en el extranjero.

31
 Exenciones

• Los siguientes establecimientos están exentos del

pago de cuotas:

• Instalaciones de empaque

• Laboratorios Analíticos

• Fabricantes de Medicamentos PET

32
 Fechas y Otros Datos
Importantes
Cuotas GDUFA para el Año Fiscal 2015:
– Efectivas a partir del 1 de octubre de 2014
• DMF: $26,720
• ANDA: $58,730
• PAS: $29,370
– Establecimientos
• EEUU de productos finales: $247, 717
• EEUU API’s: $41,926
• Foráneas de productos finales: $262,717
• Foráneas API’s: $56,926
– Las empresas obtienen su factura en línea. La FDA no enviará
facturas.
 Referencias:

Borrador de la Guía para Autoidentificación:

– http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCompli
anceRegulatoryInformation/Guidances/UCM316672.p
df
Aviso de Oportunidad de Retirar su Solicitud Abreviada
para un medicamento nuevo (ANDA) para evitar
obligaciones de pagar la cuota para solicitudes
pendientes (“backlog”):
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2012-08-27/html/2012-
20947.htm

Para más información: www.fda.gov/gdufa

OTC’s (Over-the Counter)

Los medicamentos OTC’s

pueden ser desarrollados a
través de dos procesos:
– NDA
– Monografías de
Medicamentos OTC
 OTC’s derivado de un NDA

Una empresa o auspiciador puede comercializar un

producto OTC ya sea:
– Mediante un nuevo NDA.
– Por la decisión de comercializar un producto a partir
de un NDA ya aprobado.
– Evaluado por la División de Evaluación Clínica de
Productos sin Receta de CDER (Division of
Nonprescription Clinical Evaluation – DNCE).
• Estudios de seguridad post comercialización
• Etiquetado OTC
• Otros
 OTC’s derivado de una Monografía

• Datos sobre la seguridad y efectividad de los diferentes

ingredientes activos en una monografía particular son
evaluados por personal científico.
• Responsabilidad de la División de Desarrollo y Regulación
de Productos sin Receta (“Division of Nonprescription
Regulation Development – DNRD”).
• Se pueden requerir los insumos de otras divisiones de
CDER que laboran en la evaluació de los NDA’s. Ejemplo:
eficacia, carcinogenicidad, toxicidad.
 Ciclo General de un Medicamento
OTC Derivado de un NDA

Rx NDA OTC NDA Monografía

OTC
 ¿Qué son las Monografías OTC’s?

• Es el modo más rápido de

comenzar a comercializar un
producto farmacéutico.
• Requiere definir las
condiciones para que el
producto sea reconocido como
seguro (“Generally
Recognized As Safe and
Effective - GRASE”)
• Los requisitos establecidos
para los NDA’s (21 CFR parte
314) no aplican.
 ¿Qué incluye una Monografía OTC?

• Los ingredientes activos “GRASE”

– Dosis – “dosage strength”
– Clase de producto – “dosage form”
• Requisitos de etiquetado
– Indicaciones
– Instrucciones de uso
– Advertencias
• Análisis de la Formulación Final
 Requisitos (21 CFR Parte 330)

• GMP’s
• Registro y listado (“drug listing”)
• Contenido y formato del etiquetado de acuerdo al
reglamento (21 CFR Parte 201.66) y la monografía
específica.
• Sólo se puede comercializar para las indicaciones
permitidas por la monografía.
• Se utilicen ingredientes inactivos seguros (que no
interfieran con el principio activo)
• Etiqueta muestre las advertencias requeridas.
Monografías OTC: Ejemplo 1
Monografías OTC: Ejemplo 1
Monografías OTC: Ejemplo 1
Monografías OTC: Ejemplo 2
Monografías OTC: Ejemplo 2
Monografías OTC: Ejemplo 2
Monografías OTC: Ejemplo 2
 ¿Cuáles son los requisitos de etiquetado?

Caja “Drug Facts” (21 CFR Parte

201.66)
– Concentración de cada
principio activo (en mg, %)
– Indicación de cada principio
activo
– Ingredientes inactivos en
orden alfabético
– Instrucciones de uso
– Advertencias
Nombre y dirección del fabricante
(21 CFR Parte 201.1)
Nombre del producto (21 CFR Parte
201.61)
Declaración del contenido neto (21
CFR 201.62)
Requisito de Etiqueta para Medicamentos
OTC

Formato “Drug Facts”

* Formato estándar para
el etiquetado de
medicamentos OTC.
* Desarrollado bajo el
concepto de “Nutrition
Facts” para alimentos y
Supplement Facts” para
suplementos vitamínicos
* 21 CFR 201.66
Reglamento Final: 64 FR
13254 (17 de marzo de 1999)
 ¿Cómo se establece una Monografía?

Referencia: 21 CFR Parte 330

Proceso de tres pasos básicos:

“Advanced Propuesta Reglamento

Notice of de Final
Proposed Reglamento
Rulemaking” Monografía
Monografía
(ANPR) Tentativa Final
Final
(TFM)
 ¿Cómo se establece una Monografía?

Comité Asesor de Evaluación “Advisory Review Panel”

• Categoría I: “GRASE”
• Categoría II: no es “GRASE”
• Categoría III: no se puede determinar si es seguro y
efectivo; se necesitan más datos

52
 Situaciones que influyen para que un producto
no aparezca en las monografías

• La combinación de ingredientes activos que no aparecen

descritos en la monografía.
• La concentración excede o está por debajo del rango establecido
en la monografía.
• Otros parámetros que no corresponden con los requisitos de la
monografía, tales como clase de dosificación (‘dosage form”),
indicaciones o ruta de administración.
• Cualquier situación incluida en la Parte 310.502 del 21 CFR,
tales como:
– Anfetaminas
– Medicamentos con derivados alcanforados (Camphorated oil
drug products”)
– Productos irradiados
– Productos de acción extendida (“Timed released”).
• Cualquier ingrediente o indicación incluida en las monografías
“negativas” (21 CFR Partes 310.519 - 310.548)
 Situaciones que influyen para que un producto no
aparezca en las monografías: los Ingredientes Activos

Las monografías OTC especifican cuáles son los

ingredientes activos permitidos.
– La monografía puede definir un rango aceptable, o
puede indicar varias concentraciones aceptables.
Por ejemplo:
– Protectores de la Piel: Rango para el principio activo
Dimeticona: 1 – 30%
– Enjuagues bucales a base de Fluoruro de sodio:
0.02% y 0.05% en soluciones a pH 7.
– Jarabes para la tos (“Cough-Cold”): Compleja
 Situaciones que influyenen para que un producto no
aparezca en las monografías: los Ingredientes Inactivos

Aunque las monografías OTC no indican cuáles deben ser

los principios inactivos, todos los inactivos tienen que ser:
• Seguros
• Adecuado para la cantidad administrada
• No puede interferir con la efectividad del medicamento
• No puede interferir con las pruebas y análisis que
definan la identidad del producto, su concentración,
cantidad y pureza.
 Situaciones que influyen para que un producto no
aparezca en las monografías: las clases o tipos

Algunas de las monografías especifican la clase de

producto, mientras que otras están menos definidas.
– Medicamentos Anticaries: son bien específicos -
pasta, en polvo o líquido.
– Jarabes para la tos: no aparece definida para
descongestionantes nasales y antihistamínicos.

La industria de medicamentos OTC está en continuo

desarrollo de nuevas formas de tratamiento que los
diferencien de otros productos en el mercado.
– Esta iniciativa puede provocar que los productos
caigan fuera de la monografía.
– e.g. Rid Mousse
Advertencia

•Medicamentos de acción
extendida o prolongada siempre
requerirán someter un NDA.

“Mousse” vs. aerosol [21

CFR 358.650] tratamiento tópico
contra los piojos.
 Situaciones que influyen para que un producto no
aparezca en las monografías: Indicaciones

Una indicación nueva a la descrita en la monografía

requerirá un NDA previo a ser comercializado.
– Nuevo reclamo para productos antihistamínicos [21
CFR Parte 341.72]:
• Permitido: “Temporarily relieves runny nose and
sneezing, itching of the nose and throat, and itchy,
watery eyes due to hay fever or upper respiratory
allergies”.
• Si el fabricante quiere incluir alivio para la urticaria,
la empresa tendrá que someter un NDA.
 Diferencias entre los medicamentos Rx y OTC’s

NDA Monografía OTC

Requiere Preaprobación No requiere Preaprobación

Requiere estudios clínicos y cuota No requiere estudios clínicos y cuota

de registro de registro

Requisitos de etiqueta son los

Etiqueta requiere visto bueno de la
mismos para todos los
FDA
medicamentos

Posible exclusividad de No existe exclusividad de

comercialización comercialización

NDA aprobado representa el registro Monografía está disponible para la

de comercialización libre comercialización del producto
 Diferencias entre Rx y OTC (2)

NDA Monografía OTC

Basado en formulación A base de ingredientes

Periodo Corto de Revisión Proceso Largo

Confidencialidad Proceso Público

 Similitudes entre un medicamento de NDA y
de Monografía

•Estándares de seguridad y
eficacia
•Manufactura e
inspecciones de GMP
•Requisitos de etiquetas
bajo 21 CFR 201
•Reglamento de
comercialización
Ejercicios
 Pregunta núm. 1

Una empresa farmacéutica distribuye un medicamento

OTC cuyas indicaciones no figuran en una monografía
pero están cubiertas bajo un NDA.

¿Podrá otra empresa comercializar un producto con las

mismas indicaciones?

Respuesta: Solamente si tiene un ANDA

aprobado.
 Pregunta núm. 2
Su empresa desea comercializar un producto que
contiene 250 mg del analgésico acetaminofén en
tabletas de acción extendida “extended release”.

¿Se necesita someter un NDA?

Respuesta: Todo producto de acción extendida requiere

someter un NDA o un ANDA
 Pregunta núm. 3

Una empresa desea comercializar ipecac como un

expectorante. La monografía para los medicamentos
expectorantes [21 CFR 341.18] establece que
guaifenesina es el único ingrediente activo

¿Necesita la empresa someter un NDA?

Respuesta: Sí
 Pregunta núm. 4

Si una empresa desea comercilalizar un producto con SPF

30 petrolatum como un ungüento protector de la piel
(“skin protectant”) combinado con 25% titanium dioxide
SPF 30 protector solar (“sunscreen”).

¿Puede la empresa combinar estos productos?

¿Qué monografía habría que seguir?

 Respuesta

Sí.
La monografía de bloqueadores solares “Sunscreen Drug Products for
OTC Human Use” [21 CFR 352.20(b)] permite la combinación de
principios activos de bloqueadores solares y protectores de la piel.
Ambas monografías se tienen que utilizar
 Estatus de la Monografías
OTC

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Dev
elopmentResources/Over-the-
CounterOTCDrugs/StatusofOTCRulemakings/ucm2007037
.htm
 Lista de Ingredientes OTC

http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/C
DER/UCM135688.pdf
 Guías OTC

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor
mation/Guidances/ucm065013.htm
 Questions? ¿Preguntas?
Food and Drug Administration (FDA)

Administración de Alimentos y Medicamentos de

EE.UU. (FDA)

Oficina Regional Latinoamericana

Oficina de México
Sierra Nevada 115
Lomas de Chapultepec
Del. Miguel Hidalgo, 11000
México, D.F.

US-FDA-LAO@fda.hhs.gov

52 (55) 5028 – 5444 México

74
74
FDA – Oficina de México