FARMACOLOGIA DE ANALGESICOS Y OPIOIDES

DR. ENRIQUE SCORZA

UNINORTE
2018
 OBJETIVOS
• Conocer los diferentes grupos de fármacos analgésicos
• Conocer la farmacocinética y farmacodinamia y efectos adversos de
los principales fármacos analgésicos
• Describir las interacciones farmacológicas de estos fármacos
• Determinar las principales indicaciones.
 AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS Y ANALGESICOS ANTIPIRETICOS
• Los analgésicos se dividen en dos grupos :
A. Analgésicos opiáceos similares a morfina
B. Analgésicos no opiáceos, antipiréticos, similares al ácido acetilsalicílico
o agentes antiinflamatorio ( AINES).
• Estos últimos son los mas utilizados en odontología, contra el dolor
dental, causado por las caries y por los abscesos dentarios
• Las extracciones dentales
• Los aines son fármacos con actividad analgésica, antipirética, y
antiinflamatoria en diferente medida.
• No deprimen en sistema nervioso central
• No producen dependencia física
• No presentan riesgo de abuso
• Son efectivos en el dolor de tipo inflamatorio.
 AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS Y ANALGESICOS ANTIPIRETICOS
1. Salicilatos: ácido acetilsalicilico o aspirina (AAS)
2. Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naroxeno, ketoprofeno,
flurbiprofeno.
3. Derivados del acido antranílico: Ácido mefenamico
4. Derivados del ácido arilacético: diclofenaco
5. Derivados del oxicam: piroxicam, tenoxicam
6. Derivados del grupo pirrolo-pirrol: Ketorolaco
7. Derivados indolacéticos: indometacina
8. Derivados de la pirazolona: fenilbutazona, oxifenilbutazona.
 AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS Y ANALGESICOS ANTIPIRETICOS
 INHIBIDORES PREFERENCIALES DE LA COX-2:
 Nimesulida, meloxicam, nabumetona.
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib.
 ANALGENICOS – ANTIPIRETICOS CON ESCASA ACCIÓN
ANTIINFLAMATORIA :
 Derivados del paraaminofenol: paracetamol
 Derivados de pirazolonas: metamizol, proppofenazona
 AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS Y ANALGESICOS ANTIPIRETICOS
 MECANISMO DE ACCION:
 Inhibición de la COX, la mayoría de los aines inhiben ambas isoenzimas
 COX1 ( constitucional) y COX2 ( inducible )
 Sin embargo la COX2 se halla de manera constitutiva en algunos sitios del
cerebro, y en las células yuxtaglomerulares y puede cumplir un papel
importante en estos sitios.
 El AAS inhibe de manera irreversible la COX por acetilación de uno de
los residuos de serina
 ACCIONES BENEFICIOSAS DE LA INHIBICIÓN DE LA
SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS
• Analgesia : prevención del dolor por sensibilización neural
• Efecto antipirético
• Efecto antiinflamatorio
• Efecto antitrombotico
• Cierre del ductos arterioso

• EFECTO ANALGÉSICO:
• Las prostaglandinas inducen hiperalgesia porque afectan las propiedades
de transducción de las terminaciones nerviosas libres
• Bloquean el mecanismo del dolor inducida por bradicininas, TNFalfa,
interleucinas (IL) y otras sustancias algésicas,
• Son mas efectivos contra el dolor asociado a inflamación ( dolor dental
agudo y posextracción)
 ACCIONES BENEFICIOSAS DE LA INHIBICIÓN DE LA
SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS
• EFECTO ANTIPIRÉTICO:
• Bloquean la acción de los pirógenos pero no la de la PGE2
• La isoforma COX2 presente en el cerebro
• La inhibición de la COX no explica por completo el efecto antitérmico

• EFECTO ANTIINFLAMATORIO:
• Inhibición de la producción de prostaglandinas en el sitio de la inflamación
• La potencia se relaciona con su poder de inhibición de la COX
• La inhibición de la COX no limita la producción de Leucotrienos , PAF,
citocinas etc,
 ACCIONES BENEFICIOSAS DE LA INHIBICIÓN DE LA
SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS
• DISMENORREA:
• Los AINES disminuyen los niveles uterinos de prostaglandinas y
proporciona un alivio excelente al 60-70 % de las pacientes y parcial al
resto
• ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA:
• Los AINES inhiben la síntesis de prostanoides proagregantes (TXA2), y
antiagregantes ( PGI2), pero predominan sus efectos sobre TXA2
plaquetario
• EL AAS es muy activo a este respecto, acetila la COX de las plaquetas de
manera irreversible en la circulación portal antes de ser desatilada por el
efecto del primer paso hepático , riesgo de sangrado hasta varios días
después
 AINES

• EFECTOS ADVERSOS:
• TGI: Irritación gástrica, erosiones, ulcera péptica, sangrado o perforación,
esofagitis.
• Renales: Retención de Na y agua, insuficiencia renal crónica, nefritis
intersticial, necrosis papilar
• Hepáticos: Elevación de las transaminasas, insuficiencia hepática
• SNC: Dolor de cabeza, confusión, alteraciones del comportamiento,
convulsiones
• Hemáticos: Sangrado, trombocitopenia, anemia hemolítica,
agranulocitosis
• Otros: Exacerbación del asma, poliposis nasal, erupciones cutáneas,
prurito, angioedema.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS
• Acciones analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias:
• Reducción de la acción de los receptores periféricos del dolor, evita la
sensibilización mediada por prostaglandinas en las terminaciones
nerviosas
• Acción subcortical central que eleva el umbral de la percepción dolorosa
• El AAS reajusta el termostato hipotalámico y reduce rápidamente la fiebre
promoviendo un perdida de calor ( por transpiración y vasodilatación
cutánea)
• La acción antiinflamatoria aparece a altas dosis ( 3 a 5 g/día o 100 mg
/kg/día)
 ACCIONES FARMACOLOGICAS
• RESPIRACIÓN:
• El efecto sobre la respiración es dependiente de la dosis.
• En el envenenamiento con salicilatos hay hiperventilación
• Un aumento de la concentración de salicilatos causa depresión
respiratoria
• La muerte se produce por insuficiencia respiratoria
• EQUILIBRIO ACIDO-BASE Y ELECTROLITICO:
• Se produce una hiperventilación que lleva a una alcalosis respiratoria
• Se compensa con un aumento de la excreción de bicarbonato, Na+, K+ y
agua
 ACCIONES FARMACOLOGICAS
• APARATO CARDIOVASCULAR:
• Dosis altas tienen efecto aumentando el gasto cardiaco, para compensar el
aumento de la demanda periférica de 02 y provocan vasodilatación directa
• Las dosis tóxicas deprimen el centro vasomotor y provocan hipotensión
• Puede lleva a una insuficiencia cardiaca

• APARATO DIGESTIVO:
• Irritación de la mucosa gástrica, molestias epigástricas, náuseas y vómitos

• SANGRE:
• El AAS aún en pequeñas dosis, inhibe irreversiblemente la síntesis de
TXA2 plaqueta río, se prolonga casi al doble el tiempo de sangría
 FARMACOCINÉTICA
• Es absorbido en el estomago y en intestino delgado
• Su dilución en un álcalis mejora su absorción
• Es desacetilado en la pared intestinal el hígado, el plasma, y otros tejidos y
se libera ácido salicílico, que es la principal forma activa circulante
• Ingresa lentamente en el cerebro, pero atraviesa con rapidez la placenta
• Se conjuga en el hígado con ácido glucoronico
• Se excreta en la orina
• La semivida plasmática del AAS es de 15 a 20 minutos, pero la semivida de
las dosis antiinflamatorias puede ser de 8-12 horas
 EFECTOS ADVERSOS
• EFECTOS COLATERALES: Son nauseas, vómitos, molestias epigástricas,
daño de la mucosa gástrica.
• Hipersensibilidad idiosincrática: exantemas, erupciones, urticarias,
rinorrea, angioedema, asma, anafilaxia, hemorragia gástrica grave.
• Las dosis antiinflamatorias ( 3 a 5 g/día) producen efecto llamado
salicilismo: mareos, acúfenos, vértigo , deterioro reversible de la audición
y de la visión, excitación y confusión mental, hiperventilación y
desequilibrio electrolítico.
• Asociación entre en tratamiento con salicilatos y el Síndrome de Reye, una
forma rara de encefalopatía hepática vista en niños con infecciones virales
• ( varicela, influenza)
• En adultos que lo toman por largos periodos de tiempo puede aparecer
daño hepático.
 EFECTOS ADVERSOS
• INTOXICACIÓN AGUDA POR SALICILATOS :
• Es mas común en niños
• La dosis letal en adultos se estima es de 15 a 30 grms
• La toxicidad grave se ven con niveles séricos de salicilato >50 mg/dl
• Clínica: vómito, deshidratación, desequilibrio electrolítico, respiración
acidotica, hiperglucemia o hipoglucemia, hemorragias petequiales,
desasociego, coma, alucinaciones, hiperpirexia, insuficiencia respiratoria,
colapso cardiovascular
• Tratamiento: enfriamiento externo, administración endovenosa de
líquidos que contengan Na+, K+, HC03- y glucosa, lavados gástricos,
diuresis alcalina forzada o hemodialisis.
 INTERACCIONES
• El AAS desplaza a la warfarina, el naproxeno, las sulfonilureas,
difenilhidantoinas y metrotrexato, de los sitios de union a las proteínas
plasmáticas aumenta el riesgo de toxicidad por estos fármacos
• Aumenta el riesgo de hemorragia con los anticoagulantes
• Inhibe la secreción tubular de acido úrico
• Bloquea la acción diurética de la furosemida y otras tiazidad
• INDICACIONES :
• Como analgésico
• Como antipirético
• Fiebre reumática aguda
• Artritis
• Después de un infarto agudo de miocardio
 DERIVADOS DEL ACIDO PROPIÓNICO

• El ibuprofeno fue el primer, la eficacia antiinflamatoria es menor que la

AAS.
• Efectos adversos: los mismo que la aspirina, pero mejor tolerancia
• No se indican en mujeres embarazadas y pacientes con úlcera péptica
• Indicaciones:
• El ibuprofeno se usa extensamente como analgésico simple y como
antipirético
• En artritis reumatoide
• En odontología, lesiones de partes blandas, extracción dental, fracturas.
• El naproxeno es el mas eficaz y el mejor tolerado en las dosis
antiinflamatorias
 DERIVADOS DEL ACIDO ARILACÉTICO

• Diclofenaco sódico:
• Agente analgésico, antipirético y antiinflamatorio, de eficacia similar a la del
naproxeno
• Se absorbe bien por vía oral
• Se excreta tanto por la orina como por la bilis
• Penetra bien las articulaciones
• El diclofenaco es de los AINEs mas utilizados, se indica en:
• Artritis reumatoide, dolor dental, bursitis, espondilitis anquilosante, dismenorreas,
estados inflamatorios postraumáticos y posoperatorios .
 DERIVADOS DE OXICANES

• Piroxicam:
• Es un AINE de acción prolongada con una acción antiinflamatoria potente
y buenos efectos analgésicos y antipiréticos
• Es un inhibidor reversible de la COX
• Se absorbe bien por la vía oral
• Se metaboliza por hidroxilación y conjugación con ácido glucoronico en el
hígado
• Se excreta por la orina y la bilis
• La semivida es de dos días
• Indicaciones: Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, crisis aguda
de gota, lesiones musculo esqueléticas y problemas odontológicos
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

• La inhibición selectiva de la COX-2, tiene como beneficio de que provoca

muy poco daño a la mucosa gástrica
• La aparición de úlceras y sangrados es significativamente menor
• No inhiben la producción de TXA2 en las plaquetas
• No inhiben la agregación plaquetaría y el tiempo de sangría
• Ejemplos : Celecoxib, Etoricoxib
 DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL

• El paracetamol (acetaminofen) es un metabolito desacetilado de la

fenacetina
• La acción analgésica central del paracetamol es similar a la del AAS, es
decir eleva el umbral del dolor , pero tiene una débil acción
antiinflamatoria periférica
• Presenta una buena y rápida acción antipirética
• La actividad antiinflamatoria del paracetamol es mínima
• No tiene efectos sobre efectos sobre el SNC
• La irritación gástrica es mínima
 FARMACOS OPIOIDES
• El opio es un extracto obtenido de la adormidera, planta
Papaver somniferum, que contiene morfina y otros alcaloides
afines
• Se ha utilizado con fines de motivación social y medicinales,
como inductor del sueño, analgesia y euforia
• Su abuso tiene connotaciones negativas
ESTRUCTURA QUÍMICA
• La morfina es un derivado del
fenantreno con dos anillos
planares y dos estructuras
anulares alifáticas.
• Las partes mas importantes de la
molécula, respecto a la actividad
opioide son los grupos OH, libres
en el anillo bencénico
• Su di-acetilación: heroína
• El cambio del nitrógeno en
posición 16, por un grupo alquilo
la convierte en naloxona
 FARMACOS OPIOIDES
• ASPECTOS QUIMICOS:
• La estructura de la morfina fue establecida en 1902
• Luego se han sintetizado diferentes compuestos semisintéticos (
modificaciones de la morfina).
• Se han obtenido variaciones de la molécula de morfina, producidas por
sustitución de uno o ambos hidroxilos Ej.: dinorfina, codeína, oxicodona.
• La petidina y el fentanilo se alejan más de la estructura básica de la
morfina
 FARMACOS OPIOIDES
• ASPECTOS QUIMICOS:
• Aunque la estructura de la metadona no se semeja a la de la morfina, se
cree que asume una conformación similar en solución.
ESTRUCTURA QUIMICA
CLASIFICACION
 FARMACOS OPIOIDES
• RECEPTORES OPIOIDES:
• Martin et al, propuso la existencia de tres tipos de receptores
diferenciados denominados μ, k, σ
• Se demostró la presencia de receptores μ , en el cerebro, posteriormente
se descubrió su ligando endógeno las encefalinas integrantes de la familia
de las endorfinas
• Endorfinas: todos poseen un residuo de tirosina en su dominio N-
Terminal, la estructura química de la tirosina incluye un grupo amino
separado de un anillo fenólico por dos átomos de carbono
• Esta misma estructura ( fenol. Cadena de dos átomos de carbono –grupo
amino) esta también presente en la estructura de la morfina.
• Posteriormente se clona otro receptor: ORL1
 FARMACOS OPIOIDES
• RECEPTORES OPIOIDES:
• ORL1: presenta un mayor grado
de homología de su secuencia de
aminoácidos (>60%), el
antagonista naloxona no se une a
este nuevo receptor
• Los cuatro receptores μ, Ϗ, σ,
ORL1, están acoplados a
proteínas G
 FARMACOS OPIOIDES
• AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
• Algunos fármacos actúa como agonistas o como agonistas parciales en un
tipo de receptor y como antagonistas o agonistas parciales en otros, lo que
determina un cuadro farmacológico muy complejo.
• La morfina es en realidad un agonista parcial de los receptores opioides μ,
pero es un potente analgésico que puede provocar la muerte a dosis
elevadas por depresión respiratoria grave.
• Agonistas débiles la codeína y el dextropropoxifeno, con menor efecto
analgésico y menores efectos adversos
• Buprenorfina es una agonista parcial que se disocia lentamente de los
receptores de opioides, provoca menos depresión respiratoria, es un
fármaco muy potente es capaz de antagonizar otros opioides por su alta
afinidad y baja eficacia
 FARMACOS OPIOIDES
• La pentazocina combina cierto agonismo k y antagonismo µ ( agonismo
parcial débil)
• Los antagonistas como la naloxona y la naltrexona apenas tienen efectos
cuando se administran de forma individual a persona sanas, pero
empeoran el dolor crónico y bloquean los efectos de los opioides
 FARMACOS OPIOIDES
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS OPIODES:
• La morfina definida por Osler como la medicina del propio Dios, sigue
siendo el patrón con el que se compara cualquier nuevo analgésico
• ACCIONES CELULARES:
• Los 4 tipos de receptores opioides pertenecen a la familia de los
receptores acoplados a proteínas G
• Ejercen potentes efectos sobre los canales iónicos de las membranas
neuronales a través del acoplamiento directo de la proteína G al canal
• Los opioides facilitan la apertura de los canales de potasio
• Inhiben la apertura de los canales de Ca+2 controlados por voltaje
• El aumento de la conductancia para el potasio hiperpolariza la membrana
 FARMACOS OPIOIDES
• Disminuyen la liberación de neurotransmisores al disminuir la entrada de
Calcio
• El efectos global es entonces inhibitorio
• Aumentan la actividad de algunas vías, como el producido en las vías de
proyección que se desinhibe, debido a un proceso de supresión de la
actividad de las interneuronas inhibidoras
• Los 4 tipos de receptores inhiben la adenilato ciclasa y producen
activación de la cinasa MAP (ERK)
• A escala celular los 4 tipos de receptores median efectos muy similares,
tienen una distribución heterogénea anatómica, que explica las diferentes
respuestas funcionales con los agonistas selectivos para cada tipo de
receptor.
 FARMACOS OPIOIDES
• SITIOS DE ACCIÓN DE LOS OPIOIDES EN LA PRODUCCIÓN DE ANALGESIA
• Los receptores de los opioides presentan una amplia distribución en el
encéfalo y la médula espinal
• Los opioides son eficaces si se administran en una baja dosis, en diversos
núcleos específicos como ( la corteza insular, la amígdala, el hipotálamo, la
región SPG, asta posterior de la médula.
• Existen datos que indican que la analgesia supra espinal con opioides
implica la liberación con péptidos opioides endógenos .
• En la médula espinal existe un componente también de analgesia derivado
de la liberación de serotonina por parte del as fibras inhibidoras
descendentes
• En la médula espinal la morfina puede actual pre sinápticamente al inhibir
la liberación de neurotransmisores procedentes de terminaciones
aferentes del asta posterior o postsinápticamente disminuyendo la
excitabilidad de las neuronas del asta posterior
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
Se toma la morfina como compuesto de referencia , sus efectos mas notables
son sobre el SNC y el tubo digestivo.

• EFECTOS SOBRE EL SNC:

• ANALGESIA
• La morfina es eficaz en la mayoría de los tipos de dolor agudo y crónico,
son menos eficaces en el dolor neuropático
• Es anti nociceptivo, reduce el componente afectivo del dolor
• Tiene efecto a nivel supra espinal en el sistema límbico, lo que
posiblemente se relacione con el efecto generador de euforia
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
• HIPERALGESIA :
• La exposición prolongada a estos fármacos induce paradójicamente, un
estado de hiperalgesia.
• EUFORIA:
• La morfina produce una fuerte sensación de placer y bienestar
• Cuando la morfina o la diamorfina ( heroína) se administran por vía
endovenosa, el resultado es un repentino subidón, comparado en
ocasiones como un orgasmo abdominal
• En pacientes ansiosos produce una fuerte euforia
• En paciente con dolor crónico inducen analgesia
• La euforia esta relacionada con los receptores µ, la disforia y
alucinaciones con los receptores K.
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
• DEPRESIÓN RESPIRATORIA :
• La depresión respiratoria que determina un aumento de la P02 , se
presenta con dosis normales de morfina
• Esta mediada por receptores µ
• Perdida de sensibilidad a la PC02 arterial e inhibición de la generación del
ritmo respiratorio
• Se puede presentar con dosis terapéuticos
• Es la principal causa de muerte en paciente intoxicados con estos
fármacos
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
• INHIBICIÓN DEL REFLEJO DE LA TOS
• El mecanismo no esta claro, ni sobre que receptores actúa
• Codeína y la folcodina
• El dexprometorfano: Es un antagonista competitivo de los receptores
NMDA
• NAUSEAS Y VÓMITOS
• Presentes en el 40% de los pacientes a los que se les administra morfina
• Lugar de acción en el áreas postrema, en el bulbo raquídeo
• Suele ser transitorios y desaparecen tras la administración repetida
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
• CONSTRICCIÓN PUPILAR O MIOSIS
• Se produce por estimulación del núcleo oculomotor y esta mediada por
receptores u y k
• Es característica en el diagnostico de la intoxicación por opioides

• EFECTOS SOBRE EL TRACTO GASTROINTESTINAL:

• Aumentan el tono y reducen la motilidad intestinal
• Producen estreñimiento
• Aumenta la presión de las vías Biliares
• El bromuro de metilnaltrexona se usa para contrarrestar el efecto .
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
• OTRAS ACCIONES DE LOS OPIOIDES
• La morfina produce liberación de histamina por parte de los mastocitos
• No esta mediado por los receptores opioides
• La petidina y el fentanilo no producen este efecto
• Pueden provocar : urticaria, prurito, broncoespasmo, hipotensión
• No debe administrarse en asmáticos la morfina
• Efectos inmunodepresores complejos
 FARMACOS OPIOIDES
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
• TOLERANCIA : el incremento de la dosis para producir un determinado
efecto farmacológicos
• Se puede realizar rotación de fármacos para reducirla
• DEPENDENCIA FÍSICA :
• Es un estado en el que la retirada del fármaco produce efectos fisiológicos
adversos, lo que se conoce como síndrome de abstinencia
• Tiene lugar con agonistas de los receptores µ
• Se ve precipitado por antagonistas de los receptores µ
• Para aliviar los síntomas se puede utilizar la metadona y la buprenorfina
• La codeína, pentazocina, buprenorfina y tramadol tienen poca tendencia a
producir dependencia
FARMACOCINETICA
FARMACOCINETICA

FARMACOLOGIA RANG Y DALE. 2016

 ANTAGONISTAS DE LOS OPIODES

• La naloxona fue el primer antagonista puro

• Con afinidad por los todos los receptores opioides clásicos
• Bloquea la acción de los péptidos opioides endógenos y de
los fármacos morfínicos
• Tiene escaso efecto sobre el umbral del dolor
• Indicación : en la depresión respiratorio por sobredosis de
opioides
• Metabolismo en el hígado y su efecto se prolonga durante 2- 4
horas
 ANTAGONISTAS DE LOS OPIODES

• La Naltrexona es muy similar a la naloxona

• Tiempo de acción de 10 horas
• Se administra en sujetos adictos desintoxicados que recaen
• Parches de liberación lenta
• Se utiliza en reducción del consumo de alcohol en grandes
bebedores
• En el tratamiento del prurito crónico en hepatopatías