PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR EL

VIH Y EL SIDA
• Las dos principales dianas de la infección por el virus son el sistema
inmunitario y el sistema nervioso central.
• La principal característica del sida es la inmunodeficiencia profunda, que
afecta sobre todo a la inmunidad celular.
• El VIH entra en el cuerpo a través de los tejidos mucosos y de la sangre, e
infecta en primer lugar a los linfocitos T, células dendríticas y macrófagos.
• La infección se establece en órganos linfoides.
 CICLO VITAL DEL VIH
• Consiste en la infección de las células, la integración del provirus en el genoma
celular del anfitrión, replicación del virus y la producción y liberación de virus
infecciosos.
 INFECCIÓN DE LAS CÉLULAS POR EL
VIH
• El VIH infecta las células usando la molécula CD4 como receptor y varios
receptores para quimiocinas como correceptores.
• El requisito de la unión al CD4 explica el tropismo por linfocitos T CD4
(monocitos / macrófagos y células dendrítica).
• La gp120 debe unirse a correceptores para la entrada a la célula (CCR5 y
CXCR4).
• Las cepas R5 (CCR5) infectan preferentemente células del linaje monocitos
/ macrófagos (M-trópicos).
• Las cepas X4 (CXCR4) infectan linfocitos T (T-trópicos).

90%
• El primer paso para la infección es la unión a la glicoproteína de cubierta
gp120 a las moléculas CD4, lo que lleva a un cambio conformacional que
da lugar a la formación de un nuevo lugar de reconocimiento en gp120
para los correceptores CCR5 o CXCR4.
• La unión de los correceptores induce cambios conformacionales en gp41
que dan lugar a la exposición de una región hidrófoba llamada péptido de
fusión en la punta de gp41.
La necesidad de la unión del VIH a los correceptores puede tener implicaciones para la
patogenia del sida.
 REPLICACIÓN VÍRICA
• Una vez dentro, el genoma ARN del virus sufre una transcripción inversa,
lo que lleva a la síntesis de ADN bicatenario complementario (ADNc; ADN
provírico).
• En linfocitos T en reposo, el ADNc puede estar en una forma episómica
lineal.
• Al dividirse el linfotico T, el ADNc forma un circulo, entra en el núcleo y
se integra en el genoma del anfitrión.
• El ADN provirico puede transcribirse con la formacion de particulas viricas
completas que brotan de la membrana celular. →Muerte celular.
• EL VIH infecta a los linfocitos T memoria y activados, pero no puede
infectar a los linfocitos T vírgenes (no activados).
• Debido a la enzima APOBEC3G (apolipoproteína B enzima catalítica
editora de ARNm 3G análoga a polipéptido) que introduce mutaciones
citosinas a uracilo en el ADN vírico.
• La activación de los linfocitos T convierte el APOBEC3G celular en un
complejo inactivo.
• La finalización del ciclo vital del virus en células infectadas de
forma latente se produce solo después de la activación celular
y, en el caso de la mayoría de los linfocitos T CD4, la
activación del virus da lugar a la lisis de la célula.
• La activación de los linfocitos T por antígenos o citocinas
(TNF y citocinas producidas por
macrofagos activados) activa varios factores
de transcripción, incluido NF-kB que
estimula la síntesis de citocinas
(IL-2 y su receptor).
• Las secuencias repetidas terminales largas que vigilan el genoma del VIH
también tienen lugares de unión NF-kB que pueden ser activados por los
mismos factores de transcripción.
• Un linfocito T infectado de forma latente que se encuentra con un antígeno
ambiental. La inducción de NF-kB en esta célula (respuesta fisiológica)
activa la transcripción del ADN provírico (un resultado patológico) y
conduce, finalmente, a la producción de viriones y la lisis celular.
• «subversión desde dentro»
MECANISMO DE PERDIDA DE LINFOCITOS T
EN LA INFECCION POR EL VIH
• La perdida de linfocitos T CD4 se debe principalmente a la infección de las
células y al efecto citopático directo del virus en replicación.
• Se producen 100,000 millones de partículas víricas nuevas al día y 1,000-
2,000 millones de linfocitos T CD4 mueren cada día.
• Muchas células infectadas pueden estar en los órganos linfoides mucosos y
periféricos de otro tipo, y la muerte de estas células es una de las causa de
la perdida inexorable y finalmente acentuada de células.
MECANISMO DE PERDIDA DE LINFOCITOS T
EN LA INFECCION POR EL VIH
• Los posibles mecanismos por lo que el virus mata directamente a las
células infectadas son el aumento de la permeabilidad de la membrana
plasmática asociada a la gemación de partículas de virus en las células
infectadas y la interferencia de la replicación del virus con las síntesis de
proteínas.
• La activación crónica de las células no infectadas, que responden al propio
VIH o a infecciones que son frecuentes en los sujetos con sida, lleva a la
apoptosis de estas células por el proceso de muerte celular por la
activación.
• La infección no citopatica (abortiva) por el VIH activa la vía del
inflamasoma y conduce a a la piroptosis.
• El VIH infecta las células en los órganos linfoides (bazo, ganglios
linfáticos, amígdalas) y puede causar una destrucción progresiva de la
arquitectura y la composición celular de los tejidos.
• También puede producirse una perdida de precursores inmaduros de los
linfocitos T CD4.
• Puede producirse una fusión de células infectadas y no infectadas con
formación de sincitos (células gigantes). Se confina al tipo X4 T- trópico de
VIH-1. Virus inductor de
sincitios.
• Defectos cualitativos en los linfocitos T en personas asintomáticas
infectadas por el VIH. Son un descenso de la proliferación del linfocito T
inducida por el antígeno, un descenso de respuestas de tipo Th1, defectos
en las señales intracelulares.
• Además hay una gran perdida de linfocitos de memoria T CD4.
• La infección latente de los linfocitos T es una característica importante de
la infección por el VIH.
• Los linfocitos T CD4 desempeñan una función en la regulación de las
respuestas inmunitarias celulares y humorales.
 EVOLUCIÓN NATURAL DE LA
INFECCIÓN POR EL VIH
• El virus suele entrar a través de los epitelios de la mucosa. Las
manifestaciones patológicas y clínicas pueden dividirse en varias fases:
1)un síndrome retrovírico agudo; 2) una fase media crónica en la que la
mayoría de los sujetos están asintomáticos, y 3)el sida clinico.
INFECCIÓN PRIMARIA, DISEMINACIÓN DEL
VIRUS Y SÍNDROME RETROVIRICO AGUDO
• La infección aguda (temprana) se caracteriza por la infección de los
linfocitos T CD4 memoria (que expresan el CCR5) en los tejidos linfoides
mucosos y la muerte de muchas de las células infectadas.
• La infección mucosa se asocia al daño del epitelio, defectos en las
funciones de barrera de la mucosa y la translocación de microbios a través
del epitelio.
• A la infección mucosa le sigue la
diseminación del virus y el desarrollo
de respuestas inmunitarias del
anfitrión.
• A medida que se propaga la infección por
el VIH, el sujeto monta respuestas inmunitarias
humorales y celulares antivíricas.
Se evidencia por la seroconversion (3 a 7
semanas desde la exposición) y por el desarrollo
de linfocitos T CD8 contra el virus.
• El síndrome retrovírico agudo es la presentación clínica de la propagación
inicial del virus y de la respuesta del anfitrión. Suele producirse 3 a 6
semanas después de la infección y se resuelve de forma espontanea en 2 a 4
semanas. (40-90%)
• Se asocia a una enfermedad aguda autolimitada con síntomas
inespecíficos, incluidos dolor faríngeo, mialgias, fiebre, perdida de peso y
astenia, a modo de síndrome gripal. (exantema, adenopatia cervical, diarrea
y vomitos).
• La extensión de la viremia, medida en forma de concentraciones de ARN
de VIH-1, en la sangre es un marcador sustituto útil de la progresión de la
enfermedad provocada por el VIH y tiene valor clínico en el tratamiento de
las personas con una infección por el VIH.
• La carga viral al final de la fase aguda refleja un equilibrio. Este nivel de
viremia estable, llamado punto de ajuste vírico, es predictivo de la perdida
de linfocitos T CD4.
• 8% de pacientes con carga vírica ↓4350 copias de ARNm vírico por
microlito → sida clínico en 5 años . 62% ↑36.270 → sida
• Los Centros para el control de la infección por el VIH estratifica 3
categorías en función del numero de linfocitos CD4.
• Para el tratamiento clínico, las cifras de linfocitos T CD4 sanguíneos son,
quizás, el indicador a corto plazo mas fiable de la progresión de la
enfermedad.
 INFECCIÓN CRÓNICA: FASE DE
LATENCIA CLÍNICA
• En la siguiente fase de la enfermedad, la fase crónica, los ganglios y el
bazo son lugares de replicación continua del VIH y de destrucción celular.
• No presenta manifestaciones clínicas.
• Los linfocitos T CD4 se siguen destruyendo en
órganos linfoides.
• Infección vírica → muerte de linfocitos → nueva
infección = ↓ del numero de linfocitos T CD4 en
los tejidos linfoides y en la circulación.
• Junto con la perdida de linfocitos T CD4 las defensas del anfitrión
comienzan a menguar.
• El sistema inmunitario pierde el control del VIH por diversos mecanismos:
• Destrucción de linfocitos T CD4
• Variación antigénica
• Reducción de moléculas de la clase 1 de CPH en las células infectadas
• CCR5 → CXCR4
• En esta fase de la infección, los pacientes pueden sufrir infecciones leves
como la candidiasis oral, candidiasis vaginal, herpes zóster y tuberculosis
por micobacterias. Tambien puede observarse una trombocitopenia
autoinmunitaria.
 TUMORES
• Los pacientes con sida tienen una elevada incidencia de ciertos tumores,
especialmente de sarcoma de Kaposi (SK), linfoma de linfocitos B, cáncer
de cuello uterino en mujeres y cáncer anal en hombres.
• 25-45% de sujetos infectados sin tratamiento sufrirán una neoplasia
maligna.
• Estos tumores se deben a virus ADN oncogenos. VHSK → sarcoma de
Kaposi; VEB → linfomas de linfocitos B; VPH → carcinoma anal y
cervical
 SARCOMA DE KAPOSI
• El sarcoma de Kaposi, un tumor vascular, es la neoplasia mas frecuente en
pacientes con sida.
• Al comienzo de la epidemia del sida, hasta el 30% de los hombres
heterosexuales y homosexuales tenían SK.
• Las lesiones del SK se caracterizan por la proliferación de células
fusiformes que expresan marcadores de endoteliales (vasculares o
linfáticas) musculares y lisas.
• Hay una profusión de espacios de espacios vasculares en forma de
hendidura.
• Además en las lesiones del SK muestras infiltrados crónicos de células
inflamatorias.
• El modelo actual de la patogenia del SK es que las células fusiformes
producen factores proinflamatorios y angiógenos, que reclutan
componentes inflamatorios y neurovasculares de la lesión.
• Hay pruebas que el SK se debe al VHSK también llamado VHH-8
• El VHSK produce varias proteínas para la proliferación y evitación de la
apoptosis.
• La infección no se limita a las células endoteliales.
• La infeccion por el VHSK esta ligada a los infrecuentes linfomas de
linfocitos B en pacientes con sida (llamados linfomas primarios con
derrame) y el sindrome de Castleman.
 EFECTO DEL TRATAMIENTO CON FÁRMACOS
ANTIRRETROVIRIVOS SOBRE EL CURSO DE LA
INFECCIÓN POR EL VIH
• Fármacos antiretroviricos dirigidos contra las 3 enzimas víricas.
• Estos fármacos se administran en combinación para reducir la aparición de
mutantes que desarrollen resistencias a cualquiera de ellos.
• Los regímenes terapéuticos se denominan TARGA (Tratamiento
antiretrovírico de gran actividad) o tratamiento antiretrovírico combinado.
• Cuando se utiliza una combinación de al menos 3 medicamentos y el
paciente cumple con régimen de tratamiento, la replicación del VIH se
reduce a valores inferiores a los de detección (<50 copias ARN x
microlitro).
• Reducción de muertes de 16 a 18 por 100,000 habitantes en EE. UU. a
menos de 4 por 100,000 habitantes.
• El tratamiento ha reducido la transmisión de madres infectadas a recién
nacidos.
• Algunos pacientes con una enfermedad avanzada que han recibido
tratamiento sufren un deterioro clínico paradójico durante la recuperación
del sistema inmunitario. Este trastorno se denomina síndrome inflamatorio
por reconstitución inmunitaria.
• Efectos adversos: lipoatrofia, lipoacumulacion, elevación de lípidos,
resistencia a la insulina, neuropatía periférica y la enfermedad renal,
hepática y cardiovascular aceleradas.
• Las principales causas de morbilidad son el cáncer y la enfermedad
cardiovascular, real y hepática aceleradas. (inflamación persistente y la
disfunción del linfocito T)
• A pesar de lo avances en el conocimiento por el VIH, el pronostico a largo
plazo de los pacientes con sida, sigue siendo sombrío.
• En la actualidad, la prevención, las medidas de salud publica y los
fármacos antiretrovirales siguen siendo la piedra angular para la lucha
contra el cáncer.