Functia secretorie a ficatului

1. Secreta bilirubina si pigmenti biliari in bila

2. Distruge hematiile imbatranite
 Secretia biliara

 Componentii bilei sunt :

1. Acizii biliari (sarurile biliare)
2. Colesterol
3. Fosfolipide
4. Pigmenti biliari
5. Ioni si apa
 Secretia biliara este reglata printr-un mecanism
feedback, cu control secundar hormonal si nervos.
 Sinteza de acizi biliari este determinanta de
concentratia ei in sangele portal (feedback
control)
 CCK, secretina si estrogen (control hormonal )
Inerv. parasimpatica si simpatica
 Sărurile biliare
Acizii biliari primari se formează din colesterol şi sunt:
 acidul colic - se produce majoritar, în proporţie de 80 %
 acidul chenodeoxicolic – se produce în proporţie de 3 – 4 %.

• Din acizii biliari primari, sub acţiunea florei bacteriene intestinale se

formează acizii biliari secundari:
- din acidul colic se formează acidul deoxicolic,
- din acidul chenodeoxicolic se formează acidul litocolic.
 Acizii biliari primari, în combinaţie cu taurina şi glicocolul formeaza
acidul glicocolic şi acidul taurocolic.
 Aceştia, în mediul alcalin biliar, se conjugă cu Na si K şi formează săruri
de Na şi K, care sunt sărurile biliare – taurocolatul de Na sau K si
glicocolatul de Na sau K; sub această formă se elimină în duoden.
 Conjugarea acizilor biliari are loc în proporţie de 80 %.
 După ce sunt formate, sărurile biliare sunt secretate activ,
printr-un mecanism dependent de ionul de sodiu, în
canaliculele biliare, iar de aici, prin căile biliare hepatice şi
extrahepatice ajung cu bila în intestin.

 Majoritatea sărurilor biliare şi a acizilor biliari sunt absorbiţi la

nivel intestinal, aproximativ 90% reîntorcându-se prin
circulaţia portală la hepatocite, de unde sunt din nou excretate
prin bilă.

 Se realizează astfel 3-6 circuite hepato-entero-hepatice, prin

fecale eliminându-se zilnic aproximativ 0.5 g de săruri biliare.
 Sărurile biliare au în molecula lor o componentă hidrofilă şi una
hidrofobă.
 Datorită acestei structuri pot modifica activitatea tensioactivă,
venind în contact, prin componenta hidrofobă, cu faza lipidică şi
prin componenta hidrofilă, cu faza apoasă.
 Acizii biliari, împreună cu sărurile biliare, alături de colesterol şi
fosfolipide formează micelii, în care acizii biliari şi sarurile biliare
învelesc componenta lipidica, protejând-o.
 Complexul format din colesterol, acizi graşi, săruri biliare, si fosfolipide devine
astfel solubil.
 Soluţia micelară rămâne stabilă, dacă proporţiile relative ale
constituenţilor sunt păstrate:
 raportul colesterol/acizi şi săruri biliare trebuie să aibă valori cuprinse
între 1/30 – 1/20.
 Scăderea valorii raportului la 1/13, dă posibilitatea ieşirii colesterolului
din soluţie şi precipitării lui sub formă de calculi de colesterol.
 Rolurile sărurilor biliare
1. Prin reducerea tensiunii superficiale realizează emulsionarea grăsimilor,
oferind o suprafaţă mare de contact între lipază şi substrat.
‾ În lipsa sărurilor biliare, chiar dacă există lipaza, grasimile ramân
nedigerate în proporţie de 90 %.
2. Acizii graşi şi sărurile biliare formeaza complecsi coleinici, prin care
grăsimile devin absorbabile.
3. Sărurile biliare favorizeaza absorbtia vitaminelor liposolubile.
4. Reprezintă cel mai puternic coleretic natural – stimulează secreţa biliară.
‾ Prin concentratia mare de acizi biliari (continuti in bila) se creeaza un
gradient osmotic favorabil pentru acumularea bilei. Astfel se explica
efectul coleretic al acizilor biliari: cu cat cantitatea lor este mai mare,
cu atat apare mai multa bila in canaliculi.
5. Au acţiune laxativă.
6. Rol antiputrid - în lipsa sărurilor biliare nu se realizează digestia proteică,
deoarece grăsimile nedigerate se depun pe suprafaţa proteinelor.
 Datorită acestor fenomene, putrefacţia la nivelul colonului distal va fi
mai intensă.
 Pigmenţii biliari sunt produşi de degradare ai hemoglobinei din
hematiile distruse în procesul de hemoliză.
 Provin din degradarea hemoglobinei, în proporţie de 80 %, iar restul
de 20 % din mioglobină şi citocromi.
 Pigmenţii biliari sunt: Bilirubina indirectă (BI) si bilirubina directă
(BD)
 Nu au rol digestiv, ci, doar informează asupra funcţiei hepatice şi a
permeabilităţii căilor biliare extrahepatice.
 Hemoliza se desfăsoară sub acţiunea monocitelor şi macrofagelor din
măduva osoasă hematogenă, din splină, ficat si alte ţesuturi.
 Din hemoglobina eliberată în urma hemolizei rezultă:
 globină, hidrolizată până la AA, care intră în fondul comun metabolic
 HEM
• Din HEM rezultă: CO, Fe şi biliverdină .
1. CO2 se combină cu Hb formând carboxihemoglobina şi se elimină
prin plămâni;
2. Fierul este depus sub formă de feritină, în macrofag, apoi în sânge se
leagă de transferină şi este transportat (90%) la M.O.H., unde este
folosit la sinteza precursorilor eritrocitari. Restul este depus în
depozite (ficat) sub formă de feritină.
3. Biliverdina este redusă la Br. liberă sub acţiunea biliverdinreductazei.
Br. liberă este legată de albumină, formând Br. Prehepatică sau
indirectă = BI.
• BI nu trece prin filtrul renal şi are afinitate mare pentru ţesutul nervos.
De aceea, în condiţiile unei hemolize masive se produce o cantitate mare
de BI.
• Depunerea ei la nivelul structurilor nervoase, în special la nivelul
nucleilor bazali, poate determina leziuni extrem de grave.
 Bilirubina este un tetrapirol liniar liposolubil produs în
macrofage prin catabolismul enzimatic al fracţiunii hem
din diversele hemoproteine (hemoglobină, citocromi,
oxidaze, catalaze).

 Este conjugată cu acidul glicuronic pentru a fi mai

solubilă, şi se secretă în bilă
 ¦Á
NADPH+H+ H H H
¢ñ ¢ò NADP+ O N N N
N O
N N
¦Ä Fe2+ ¦Â
P P
N N 2O2 Fe3+ CO
¢ô ¢ó biliverdin
heme oxygenase
NADPH+H+
¦Ã
biliverdin reductase
COOH HOOC
NADP+
heme

H H H H H H
O N N N N O

P P

bilirubin
 Hemoxigenaza-1 (HO-1)

 enzimă antioxidantă
 activată de SRO, citokine şi hipertermie
 protejează o mulţime de ţesuturi împotriva substanţelor
oxidante şi agenţilor inflamatori.

 Prin intervenţia HO-1 hemul este scindat în trei produşi:

 oxid de carbon (CO)
 biliverdină (convertită rapid în bilirubină de bilirubin
reductază)
 Fe2+ liber
 Oxidul de carbon are efecte

 antiinflamatorii (evidenţiate pe animalele rozătoare),

 previne activarea şi agregarea plăcuţelor sanguine
 scade producţia de inhibitori al activatorului
plasminogenului-1 (PAI-1)
 împiedică apoptoza în celule ca: fibroblaştii, hepatocitele
şi celulele B (β) ale pancreasului endocrin.
 Mecanismul de acţiune intracelular al CO este similar cu
cel al oxidului nitric (NO): activarea guanilat ciclazei (sau
guanilil ciclazei) cu formarea GMPc.

 În creier şi în testicule există o altă enzimă constitutivă,

hemoxigenaza-2 (HO-2), cu efecte similare HO-1.

 Biliverdina şi bilirubina sunt antioxidanţi puternici, care

anihilează activitatea oxidantă a perioxinitritului (ONOO,
rezultat din reacţia cu NO) şi previn peroxidarea
lipidelor, mai eficient decât vitamina E.(fig)
Fig . Activitatea antioxidantă a bilIverdinei şi bilirubinei
 Bilirubina este insolubilă în apă.

 Transportul în plasmă se realizează aproape complet legată

de albumină.

 Este preluată de celulele hepatice unde sunt conjugate

formând mono şi di-glicuronidul care sunt mult mai
solubile în apă decât bilirubina neconjugată.

 Bilirubina conjugată este secretată în bilă.

 Secreţia biliară normală conţine

 25% monoglicuronid
 75% diglicuronid
 urme de bilirubină neconjugată .
 În ileusul terminal şi colon sub acţiunea florei microbiene
bilirubina conjugată se transformă în mezobilirubină,
apoi în urobilinogen şi în final în stercobilinogen care se
elimină prin materiile fecale.

 O parte sunt absorbiţi pe cale portală în ficat şi în cele din

urmă reexcretaţi prin bilă.

 Când există o obstrucţie pe calea biliară, bilirubina nu se

excretată şi creşte concentraţia în sânge. Pacientul devine
icteric.
monokaryon-macrophage cell blood liver cell

Hb bilirubin cytosol

globin
bilirubin-albumin
heme complex bilirubin-ligandin
ligandin
complex
NADPH+H+
2O2

Fe3+ UDPGA
NADP+ ER
H2O
UDP
+CO bilirubin glucuronide
biliverdin
NADPH+H+
a large fraction
NADP+

bilirubin bilinogen (a little)

a small
kidney fraction intestine
bilinogen bilirubin
O2 glucuronide
O2
bilinogen bilin
bilin bilirubin glucuronic
acid
urine feces
Fig. Structura bilirubinei şi a bilirubinei conjugate
 Cauze principale de creştere a nivelului bilirubinei în sânge:

 Hemoliza.
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu producerea
de bilirubină, cu supraîncărcarea mecanismul de conjugare.

 Distrugerea celulelor hepatice.

 Obstrucţia căilor biliare.

 În plasmă sunt prezente bilirubina conjugată şi cea neconjugată.

Bilirubina conjugată (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubilă în

apă.

Bilirubina necojugată(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este solubilă

în apă şi se leagă de albumină de la care se poate transfera la alte
proteine ca de exemplu la cele din membranele celulare.
 Este neurotoxică, valori crescute la nou-născuţi poate determina
apariţia icterului nuclear.

 Metaboliţii bilirubinei precum stercobilina de culoare maro

pigmentează materiile fecale.
 Dacă bilirubina nu ajunge în colon, materiile fecale sunt decolorate.

 Bilirubina cu ajutorul bacteriilor este transformată în colon în

stercobilinogen.
 Aproximativ 5% din urobilinogenul format pătrunde în circulaţia
generală şi se elimină pe cale renală unde poate să fie detectat prin teste
biochimice simple.

 Când se elimină o concentraţie crescută de bilirubină conjugată urina

este de o culoare portocaliu închis.

 Testele biochimice includ determinarea de transaminazelor ca markeri

ai afectării hepatocelulare, iar bilirubina şi fosfataza alcalină, indică
colestaza.
 ICTERELE

 Icterul reprezintă coloraţia galbenă anormală a pielii sau

scleroticelor.

 Este dată de prezenţa bilirubinei în plasmă şi care de

obicei nu este detectabilă până ce concentraţia nu este
mai mare de 34 -42,5mol/l(2-2,5mg/dl).

 În mod normal concentraţia bilirubinei în

plasmă este sub de 5,1-17 mol/l(0,3-1mg/dl).
 Clasificarea icterelor
Dupa mecanismul de aparitie
 Icter hemolitic (pre-hepatic)
 Icter hepato-celular
 Icter obstructiv (post-hepatic)
Tipul de bilirubina prezenta in cantitate crescuta in
plasma
 Hiperbilirubinemie neconjugata
 Hiperbilirubinemie conjugata si mixta
In functie de etiologie
 productie
 transport
 conjugare
 secretie
 staza
 1. Icter hemolitic (prehepatic)
Generat prin procesul de hemoliza exagerata → Bilirubina

Cauze:
Hemoliza (intra- si extra- vasculara)
- Anemii hemolitice

Eritropoieza neadecvata

Supraproductia de eritrocite poate

supraincarca ficatul cu bilirubina [B]
Degradarea crescută a Hb poate depăşi
capacitatea ficatului de a: capta,
glucuronoconjuga şi elimina prin bilă
bilirubina produsă în exces
 Icterele hemolitice

 Accelerarea degradării hemoglobinei din hematiile circulante sau din

elementele intramedulare ale eritronului poate depăşi capacitatea
ficatului de a capta, glicuronoconjuga şi elimina prin bilă bilirubina
produsă în exces.

 În cursul icterelor hemolitice

 creşte în ser doar bilirubina neconjugată

 urina este lipsită de pigmenţi biliari
 se însoţeşte de o eliminare excesivă de bilirubină în intestin cu
producerea unor marii cantităţi de urobilinogen şi stercobilină.

-materiile fecale devin hipercolorate

-urobilinogenul urinar se pozitivează.
 Icterul hemolitic

Simptome
- anemie
- ingalbenirea pielii, scleroticii
- urina de culoare inchisa
- splenomegalie, calculi biliari

Teste de laborator:
Bilirubinemie fara bilirubinurie
Urobilinogen in fecale si urina 
Anemie hemolitica
Hemoglobinurie (in hemoliza intravasculara acuta)
Numarul reticulocitelor
Valori serice normale ale:
- ALP
- transaminazelor
- albuminei
ce indica neafectarea ficatului
 2.Icterele hepatocelulare

 Ca urmare a leziunilor hepatice de cauză infecţioasă sau

unor toxice poate apărea sindromul icteric.

 O mare varietate de boli hepatice precum

 hepatita acută virală
 puseele evolutive ale unei hepatite cronice
 hepatopatii toxice

 perturbează formarea fluxului biliar apos

 reduc procesele de captare şi glicuronoconjugare a
bilirubinei din macrofage.
Teste de laborator:
1) Concentratia serica crescute de bilirubina neconjugată si
conjugată
Prin distrugerea structurilor ce separă sistemul biliar de cel sanguin,
bila ajunge in vena centrală hepatica hiperbilirubinemie

2) Pozitivarea pigmenţilor biliari în urină

Bilirubina conjugata, prezenta in sange in exces, parcurge filtrul
renal si se regaseste in urina (devine brun – intunecata)

3) Valori crescute de urobilinogen in urina

Urobilinogenul absorbit din intestin nu mai este preluat de ficat prin
circulatia portala si reexcretat in bila ci creste excretia sa pe cale
urinara

4) Pozitivarea testelor de laborator care indică leziuni ale

celulelor hepatice şi reducerea funcţionalităţii acestora
3.Icterul obstructiv (colestatic, post-hepatic)

Colestaza – se caracterizeaza
prin acumularea bilei in căile biliare ca
rezultat al dereglării secreţiei si curgerii
ei catre duoden
Colestază extrahepatică:

obstrucţia sau îngustarea căilor biliare

extrahepatice

Colestază intrahepatică:

nu este incriminat un obstacol mecanic

in căile biliare ci o disfunctie hepatica
generalizata
 Icterele colestatice
 În colestază mecanismele care asigură curgerea bilei sunt
perturbate.

 Calculii biliari pot bloca parţial sau complet canalele

biliare.
 Această situaţie este întâlnită în colestaza extrahepatică.

 Dacă blocarea este completă, bilirubina şi fosfataza

alcalină se acumulează.
 În urină urobilinogenul lipseşte sau se află în cantitate
mică
 Materiile fecale sunt decolorate
 Odată cu îndepărtarea obstrucţiei materiile fecale îşi
recapătă culoarea, iar urina devine pozitivă pentru
urobilinogen.
 Dacă blocarea este numai parţială, fosfataza alcalină poate
avea valori crescute deşi bilirubina este în limite normale.
 Acest aspect se întâlneşte în neoplasmul hepatic, care poate
perturba fluxul biliar. Partea rămasă funcţională poate însă
prelucra şi excreta bilirubina.

 Nivelul de fosfatază alcalină eliberată în ser oglindeşte

gradul obstrucţiei.

 Obstrucţia canalelor biliare intrahepatică este mult mai

dificil de diagnosticat decât cea extrahepatică.

 Obstrucţia canaliculelor biliare se poate datora cirozelor,

cancerului hepatic sau infecţiei.
 Aceste aspecte fac să crească nivelul seric de bilirubină
conjugată.
 La făt în cursul vieţii intrauterine bilirubina neconjugată
formată în macrofagele organismului fetal se elimină prin
transfer placentar de la făt la mamă.

 Astfel este compensat deficitul mecanismelor de captare,

glicuronoconjugare şi eliminarea a bilirubinei care
constituie o caracteristică a organismului fetal.
 În primele zile de la naştere mecanismele amintite nu sunt
pe deplin maturate, iar transferul placentar de bilirubină
încetează brusc.
 Se ajunge astfel la icterul fiziologic al nou-născutului
 Creşterile accentuate ale bilirubinemiei în perioada
neonatală pot determina apariţia icterului nuclear
(lezarea nucleilor cenuşii de la baza creierului).
 În aceste situaţii nivelul bilirubinei este mai mare de 20
mg/dl, terapia de urgenţă fiind o necesitate.
 Hiperbilirubinemii prin defecte genetice în
metabolismul bilirubinei

 Sindromul Gilbert
 Sindromul Crigler-Najjar
 Sindromul Dubin-Johnson
 Sindromul Rotor
  Sindromul Gilbert

 boala autozomal-recesiva

 o afectiune cu o importanta clinica minora

 Deficit functional usor al glucuronil transferazei
 Hiperbilirubinemie indirecta moderata
 Este descoperita la adulti tineri

 Sindromul Crigler-Najjar
boala autozomal-recesiva
o deficienţă a enzimei UDPG-T (uridil-difosfat glucuronil
transferaza)
Se descriu doua forme
Tipul I-deficit total
Majoritatea nou-născuţilor suferind de aceasta anomalie
decedeaza in primul an de viata.
Tipul II deficit partial
Hiperbilirubinemia este mai putin grava <20mg/dl
 Se poate trata prin administrare de fenobarbital
 Boala evolueaza fara afectare neurologica.
  Anomalii genetice ce evoluează cu creşterea
bilirubinei conjugate

 Sindromul Dubin-Johnson
 Afectiunea rara intalnita mai ales la adultii tineri si la
sexul masculin
 caracterizata prin deficit de excretie din hepatocit a
bilirubinei conjugate
 Transmiterea bolii este autosomal recesiv
 Se caracterizeaza prin hiperbilirubinemie conjugata,
bilirubinurie
 Apare icter fara acuze clinice
 Sindromul Rotor

 = boala autozomal recesiva

 Dozarea bilirubinei conjugate si ne conjugate

importante pentru diagnostic.

 Daca bilirubinemia plasmatica depaseste 5,89mg/dl si

celelalte teste hepatice au VN avem de aface cu o
hiperbilirubinemie neconjugata ce trebuie confirmata
si prin dozarea bilirubinei urinare.
 Falc este crescuta
Tab. 1. Diagnosticul diferenţial de laborator în ictere