TEMA 5:

Reacciones de acoplamiento C-C

 ¿A qué nos referimos con la expresión
“Reacciones de acoplamiento C-C” ?
Substitución Acoplamiento
alílica cruzado C-C
Hidroformilación
Carbonilación
Hydroxicarbonilación
Polimerización
Oligomerización
Metátesis
Hidrocianación
Ciclopropanación

Reacción de Reacción de
Sonogashira Heck
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C

¿Hace falta un catalizador?

SEAr
(Friedel-Craft)

R = alquilo, acilo, pero no arilo!

 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C

SN2

Muy lenta y con problemas!

y no funciona con arilos (salvo en casos especiales):

sp2
SN 2
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C

La reacción de Kumada
La magia del metal
de transición!

Productos accesibles:
R-CH=CH2
Ar-CH=CH2
CH2=CH-CH=CH2
R-Ar
Ar-Ar
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C
Una aplicación industrial de la reacción de Kumada

….pero los reactivos de Grignard

no son compatibles con muchos
grupos funcionales.

Diflunisal (Zambon)
Antiinfamatorio no-esteroidal
300-400 tm/año
300 €/kg
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C

Organic Letters 5193 papers

in the XXI Century

Cross-coupling reactions 1041 papers

Stille coupling 281 papers
Suzuki coupling 890 papers
Hiyama coupling 138 papers
Negishi coupling 218 papers
Heck reaction 272 papers

Organometallic reagent used

 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C
La adición oxidante es frecuentemente la etapa limitante de
la velocidad (la etapa lenta)

R:

X: cuanto más reactivo más caro

Ph-Cl Ph-OTf Ph-Br Ph-I
(96 Kcal) (81 Kcal) (65 Kcal)
Energia de disociación

$
Ph-Cl Ph-Br Ph-I
(12.2 €/kg) (62.3 €/kgL) (261 €/Kg)
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C
Catalizador :
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C
Protagonista: el reactivo organometálico
Velocidad relativa de transferencia al Pd:

Reacción Organomátalico pros contras

Stille R’SnY3 Facil de preparar, Muy tóxicos, dificiles

estable al aire y la separar de los productos
humedad

Hiyama R’SiY3 Estables, poco tóxicos Caros. Poco reactivos

Negishi R’ZnY Baratos compatibilidad limitada

Suzuki R’B(OY)2 Tolera la mayoria de grupos

funcionales. Se puede usar
agua como disolvente.
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C
Patentes y aplicaciones industriales:
La reacción de Stille en la industria Corbet et al. Chem Rev. 2006, 106, 2651

Rapamycin (antibiotic)
 REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO C-C
Una aplicación de la reacción de Suzuki

Losartan
(medicamento contra la hipertensión)
 REACCIÓN DE SONOGASHIRA
A pesar de la amplia utilización de estas reacciones,
su economía atómica es baja:

Dos moles de sal

por mol de producto

La reacción de Sonogashira permite el B

uso de cobre en concentración
catalítica. Produce sólo 1 mol de sal (BH)X
(BH)X por mol de producto.
Esto es así a causa de la facilidad del
Cu(I) en formar alquinilos (RCCCu) en
presencia de una base.
Los alquinios de cobre, generados in
situ actuan com agentes de
transmetalación en esta reaccion.
 REACCIÓN DE SONOGASHIRA

Aplicación

precursor de la Terbinafin,
Antibiotic Sandoz (Novartis)
 REACCION DE HECK
Un acoplamiento sin reactivos organometálicos:

Ar
P+B P P
[HB]X Pd
H X R
P P
Pd
P P
P Ar
P Pd
P X
P Pd
P R

Catalizadores: P
Pd2(dba)3 + PPh3 ArX
Pd(AcO) 2 + DMF Ar P
Pd(AcO) 2 + PPh3 Pd
Ar P
Pd(AcO) 2 + carbenos P
Pd
X

P X
R

P
R
 REACCION DE HECK
Aplicaciones

Naproxen
(Albemarle)
 ACOPLAMIENTO CON ECONOMIA ATÓMICA

Un ejemplo es la reacción de Murai

El proceso ideal comportaría Sólo funciona en substratos que activan un
la activación de un enlace C-H: C-H por quelatación:

S. Murai et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 826.