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Vacunación contra

la Influenza – la
enfermedad
LIC.NIDIA VICTORIA ROSALES CORDOVA
Influenza es una enfermedad infecciosa
altamente contagiosa.

Transmitida primariamente
por secreciones
respiratorias1
(gotitas de flüdge)
Infecta a personas de todas
las edades
 Los niños son los principales
transmisores1,2

 Las epidemias estacionales pueden

variar en su severidad1

1. Bridges et al. 2008; 2. CDC 2008.


Virus de Influenza posee dos antígenos
principales: hemaglutinina y
neuraminidasa

Bridges et al. 2008.


Se distinguen tres tipos de virus
principales por su matriz y sus
nucleoproteinas
Importancia
Tipo Huesped clínica Presentación Subtipos
A Humanos, Enfermeda Esporádica, Si
pájaros,caball d epidémica, H1-H16†
os, otros moderada pandémica N1-N9‡
mamíferos a severa
B Humanos Enfermeda Esporádica, No
d epidémica 2 linages
moderada co-
a severa circulantes

C Humanos Enfermeda Esporádica, No


y cerdos d leve brotes
localizados
El tipo A se clasifica según la composición antigénica de las
glucoproteinas de superficie.ej A/H3N2, A/H1N1
†H = hemaglutinina; ‡N = neuraminidasa. Bridges et al. 2008.
Las cepas del virus influenza se categorizan
por un código o nomenclatura convencional
designada por la OMS

Nombre A/ Beijing / 32 / 92 (H3N2)

Tipo de virus A
Lugar donde fue aislada la cepa Beijing
Número de cepa 32
Año aislamiento 92
Subtipo de acuerdo a hemaglutinina y neuraminidasa H3N2

Bridges et al. 2008.


El virus influenza se replica en el tracto
respiratorio
Replicación del virus
influenza1,2

Reproducido con permiso. Copyright © 1996 Lippincott Williams & Wilkins 1. Bridges et al. 2008; 2. Lamb and Krug 1996.
El virus influenza infecta las células del
epitelio traqueobronquial
Se transmite por gotitas de
secreciones1,2
Se adhiere al epitelio
respiratorio y se multiplica
dentro de las células1,3
Destruye las cilias del epitelio
respiratorio3
La recuperación del epitelio
puede llevar un mes1

1. Bridges et al. 2008; 2. CDC 2008; 3. Dolin 2005.


Influenza se caracteriza por síntomas
respiratorios y sistémicos
Reporte de un caso donde un voluntario fue inoculado intranasal con
300 DICT50 A/Aichi/69/H3N2
39
37
Temperatura °C
35

Enfermedad

5
Descarga viral 4
(log 10 DICT 50 3
2
por mL lavado 1
nasal) 0
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

DICT50: dosis infecciosa de cultivo tisular50 Betts and Douglas 1990.


Complicaciones relacionadas a influenza
ocurren a cualquier edad
Complicaciones1-3
 Muerte
 Neumonía viral primaria
 Neumonía bacteriana secundaria
 Bronquitis, otitis media, sinusitis
 Exacerbación de enfermedades subyascentes
 Infrecuente: miositis,
miocarditis/pericarditis, encefalopatía
Los ancianos, personas con enfermedades crónicas y los
lactantes tienen mayor riesgo de hospitalización 1,2

1. Bridges et al. 2008; 2. CDC 2008; 3. Dolin 2005.


Resumen
Influenza es una enfermedad infecciosa altamente
contagiosa
Existen tres tipos de virus influenza (A, B y C)1
 A y B causan enfermedad humana significativa
 A puede ser clasificado (i.e. A/H3N2, A/H1N1)
Los sítomas incluyen: fiebre, mialgia, cefalea y otros no
específicos1
Afecta todos los grupos etáreos pero:
 Puede asociarse con severas complicaciones en
lactantes, ancianos inmunocomprometidos o enfermos
crónicos.2,3
 Se asocia a un riesgo aumentado de hospitalización y
muerte en este grupo de sujetos2,3
1. Bridges et al. 2008; 2. CDC 2008 3. Dolin 2005.
Epidemiología: posee un patrón
estacional

ILI/1000 Population
10
Pico de Influenza : 8

Noviembre-Marzo2,3 6
4
2
0
1 3 5 7 9 11 13 15 40 42 44 46 48 50 52
Hemisferio Norte Week

ILI/1000 Population
50
40
30
Pico de actividad 20
10
anual3,4
Trópico 0
J F M A M J J A S O N D
Month
20

ILI Consultations/
18

1000 Population
Hemisferio Sur 16
14
12

Pico de Influenza : 10
8
Abril-Septiembre4,5 6
imagen: www.phimap.com 4
2
0
ILI = influenza-like illness. 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49
Week

1. Bridges et al. 2008; 2. EISS 2004; 2. Cox and Subbarao 2000; 4. CHP 2008; 5. Yohannes et al. 2003.
Influenza se acompaña con un aumento
en la tasa de enfermedades
respiratorias y cardivasculares
Diagnósticos de alta durante la temporada de influenza
Hospitalizaciones

Respiratoria y
circulatoria
(miles)

Vigilancia CDC
(Octubre –Mayo)

Neumonía e
Influenza
1991

1999
1987
1988
1989
1990

1992
1993
1994
1995

1997

2001
1979

1985

2000
1980
1981
1982
1983
1984

1986

1996

1998
Año
Adapted from Thompson et al. 2004.
(Copyright © 2004, American Medical Association)
Influenza causa epidemias regulares
pero pandemias infrecuentes
Epidemias temporales
 Afectan al 5%-15% de la población1
 3-5 millones de casos de enfermedad severa; 500,000
muertes anuales,
en todo el mundo1
 Tasa de ataque 2%-20%
 50% o más en poblaciones institucionalizadas2
Pandemias esporádicas
 1918: Gripe española (A/H1N1) 50 millones de muertes en
el mundo3
 1957: Gripe asiática (A/H2N2) 1-2 millones de muertes3
 1968-1969: Gripe Hong Kong (A/H3N2) ~ 700,000
muertes3
 Tasa de ataque de enfermedad clínica estimada 30%4 HHS 2005.
1. WHO 2003; 2. Bridges et al. 2008; 3. Taubenberger and Morens 2006; 4.
Las epidemias de influenza estacionales se
deben a cambios puntuales en los antígenos
de superficie de A y B (drift)

Variación antigénica (drift)


Año 1999 2000

Neuraminidasa (NA)

Hemaglutinina (HA)

A/H3N2 A/H3N2

La replicación del RNA viral predispuesta a errores

Mutaciones puntuales y recombinaciones en genes deHA y/o


NA1

Cambios antigénicos significativos en virus H3N2 ~ 3 años2


1. Bridges et al. 2008; 2. Smith et al. 2004.
Las mutaciones son más frecuentes en
la cepa A(H3)

Tasa de sustitución de nucleótidos en genes HA por año para A(H3), A(H1), and B 1

0.006 A(H3)
A(H1)
B/Yamagata lineage
Tasa de sustitución
por sitio y año

0.004 B/Victoria lineage

0.002

0.000
Cepa Viral

Carrat and Flahault 2007.


La variación antigénica puede producir
brotes precoces y más severos de
enfermedad
• A/Sydney/5/97(H3N2)-variante • A/Fujian(H3N2)-variante
• Europa and Estados Unidos • Europa
• Brotes severos de influenza1,2 • Incidencia medio-alta de
influenza like illness
(19 of 21 paises)3

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Año

• A/Sydney/5/97(H3N2)-variante
• Sud Africa
• Mayor epidemia4

1. Aymard et al. 1999; 2. Klimov et al. 1999; 3. Paget et al. 2005; 4. Besselaar et al. 1999.
La variación mayor(antigenic shift) son
responsables de las pandemias

Variación mayor en virus influenza A

N
Neuraminidasa (NA)
H
Hemaglutinin (HA)

A/H1N1 A/H2N2

Reordenamiento genético origina nuevos subtipos 1,2


Transmisión de un virus aviar directamente a los
humanos1,2

1. Bridges et al. 2008; 2. Belshe 2005.


Vigilancia global de actividad de
influenza

FluWatch FluNet
EISS
CDC

FluNet

FluNet

FluNet

WHO
Collaborating Center

WHO FluNet
http://gamapserver.who.int/GlobalAtlas/home.asp

U.S. CDC Europe: EISS:


http://www.cdc.gov/flu/weekly/fluactivity.htm http://www.eiss.org/index.cgi

Canada Fluwatch WHO Collaborating Centre, Australia


http://www.phac-aspc.gc.ca/fluwatch/index.html http://www.influenzacentre.org/
Resumen: epidemiología

En climas templados es estacional y aparece en


epidemias en invierno1
Las epidemias se asocian a variaciones menores (drift)1
Los drift aparecen primariamente debido a cambios en la
hemaglutinina viral1
 Pueden asociarse a precoces y/o más severos brotes
estacionales2,3
 A/H3N2 es el subtipo asociado con mayor
morbimortalidad en USA1
Existe una red global de vigilancia en la transmisión del
virus influenza

1. Bridges et al. 2008; 2. Aymard et al. 1999; 3. Klimov et al. 1999.


La infección influenza causa
complicaciones cardíacas y
respiratorias
Hospitalizaciones por Neumonía e influenza – la punta
del iceberg1,2
Hospitalizaciones por
Influenza y neumonía

Hospitalizaciones debidas a
complicaciones
respiratorias y
cardiovasculares

1. McElhaney 2005; 2. Reichert et al. 2004.


Considerable impacto económico y de
salud pública
36,000
Estimaciones anuales muertes*1
en USA 294,000 Hospitalizaciones*2
3.1 Millón días hospitalización3
24.7 Millón Casos de Influenza3
31.4 Millón Visitas médicas3
44 Millón días de producción perdidos3
10.4 billón dolares de costos médicos directos3
16.2 billón dolares de pérdida de ganancia3
87.1 billón dolares dee carga económica total3
Mayor morbimortalidad en ancianos:
44,000 muertes (33,000 con enfermedad
cardiopulmonar subyascente) en edad ≥ 65 años1

*Causas respiratorias/cardiológicas asociadas a influenza en todas las edades.


1. Thompson et al. 2003; 2. Thompson et al. 2004; 3. Molinari et al. 2007.
Aumento anual de hospitalizaciones y
visitas médicas asociadas a influenza

Edad(en años):
0-14 15-64 65+
Tasa por 100,000 Individuos

6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
Aumento en admisión Aumento en visita médica
a hospital
Influenza y Neumonía

Menec et al. 2003.


Influenza puede impactar
significativamente en poblaciones
específicas1,2
Pediátrica
 Lactantes
 Niños y adolescentes
Geriátrica
 Residentes en asilos
Personas con enfermedades crónicas
Trabajadores de la salud
Viajeros

1. Bridges et al. 2008; 2. CDC 2008.


Riesgo aumentado de hospitalización
relacionada a influenza en pediatría
Hong Kong, 1998
300
Aumento hospitalizaciones

250

200
por 10,000 niños

150

100

50

0
<1 1 2-4 5-9 <1 1 2-4 5-9
Tasa promedio Tasa ajustada
Grupo etáreo(años) Chiu et al. 2002.
Las hospitalizaciones relacionadas a
influenza son mayores en lactantes

8 0-5 meses 6-23 meses


24-59 meses 0-59 meses
Hospitalización relacionada a

7
Tasa por 1000 niños

5
influenza

0
2000-01 2001-02 2002-03 2003-04 2004-05

Poehling et al. 2006.


Las complicaciones relacionadas a
influenza son mayores en lactantes

La tasa de hospitalización es mayor en niños1


 44.1/10,000 población ( < 5 años) vs. 8.8/10,000
adultos
( 35-44 años)
La complicación más común en niños es la otitis media
aguda2
 20%-60% de los casos dependiendo de la edad y de
otros factores de riesgo
Son comunes las crisis asmáticas en niños con asma 3
Aumento de la frecuencia de encefalopatías4 y
convulsiones febriles

1. Glezen et al. 1987; 2. Heikkinen 2006 3. Neuzil et al. 2000; 4. Togashi et al. 2004; 5. Whitley and Monto 2006.
La disminución de la respuesta inmune
aumenta los riesgos de los ancianos
ante la influenza

Disminución Susceptibilidad a la infección aumentada1


de la
inmunidad 1
Severidad de la infección aumentada1

Comorbilidad
(ej. Enfermedad Riesgo de hospitalización aumentado2
crónica)

Mayor tasa de Mayor riesgo de secuelas


mortalidad3,4 y reducida calidad de vida5

1. Gavazzi and Krause 2002; 2. Thompson et al. 2004 3. Thompson et al. 2003; 4. Sprenger et al. 1993; 5. McElhaney 2005.
Las hospitalizaciones prolongadas
pueden conducir a invalidez en los
ancianos
Influenza es una causa de invalidez en la población
geriátrica
 5% de los pacientes hospitalizados pueden necesitar
cuidados intensivos; el período de hospitalización
puede durar hasta 28 días1
 Puede ocurrir invalidez ya que el anciano pierde 5% de
su poder muscular con cada día de cama2

1. Turner et al. 2006; 2. McElhaney 2005.


Las complicaciones son más frecuentes
en adultos con enfermedades crónicas

Complicaciones serias incluyen1


 Exacerbación de la enfermedad subyascente pulmonar
y cardiovascular tales Como:
 Fallo cardíaco congestivo
 Enfermedad pulmonar crónica obstructiva
 Asma.
 Neumonía viral y bacteriana
La tasa de complicaciones es mayor para aquellos
sujetos que tienen enfermedad cardíaca crónica (46.9%)
vs. aquellos que no (22.8%)2
La neumonía es frecuente en receptores de transplante
de médula (63% de los pacientes) 3
1. Bridges et al. 2008: 2. Irwin et al. 2001; 3. Whitley and Monto 2006.
Impacto de Influenza en trabajadores
adultos

15 millones de días de trabajo se pierden cada año por


influenza en USA1
Las enfermedades relacionadas con influenza impactan
en el empleo.
 Los costos del empleo dependen de la severidad de la
temporada de influenza y de las enfermedades
subyascentes del empleado.
 Promedio de días de productividad perdidos: 0.5-15
días2
 Valor de la pérdida de día productivo: $145 (2003)1

1. Molinari et al. 2007; 2. Prosser et al. 2008.


Influenza en trabajadores de la salud

Los trabajadores de la salud tienen mayor riesgo de


adquirir influenza durante los brotes de la comunidad
La tasa de ataque varía de 11%-59% durante los brotes
en hospitales1.
Un estudio serológico en UK demostró que 23% de los
trabajadores de la saludcontraían influenza durante
brotes de la comunidad2.
 75% de los trabajadores de la salud con enfermedad
influenza-like trabajan mientras están enfermos.

1. Bellei 2007; 2. Salgado 2002.


Influenza en viajeros

Influenza es la segunda enfermedad mas frecuente prevenible


con vacuna en los viajeros
Son raras las guias para vacunación contra influenza para
viajeros .
Sobre la base de recomendaciones nacionales, la vacuna de
influenza debe administrarse a > 50-65 años, niños de 6-23
meses, y a personas con comorbilidad .
Viajeros cruzando al hemisferio opuesto durante la temporada
pico de influenza necesitan protección.

Franziska et al. 2008.


Resumen: carga de enfermedad

Influenza impacta en todos los grupos etáreos

El costo de influenza es alto

Complicaciones serias ocurren en niños, ancianos y adultos de


riesgo3

La infección por influenza es una de las causas de invalidez en


ancianos4,5

1. Molinari et al. 2007; 2. O’Reilly et al. 2002; 3. Whitley and Monto 2006; 4. Turner et al. 2006; 5. McElhaney 2005.
Vacunación para prevenir Influenza

La vacunación es el modo más efectivo para prevenir la


enfermedad1
Con la excepción del agua potable, nada a tenido mayor
impacto sobre la reducción de la mortalidad de la
población que las vacunas2

1. CDC 2008; 2. Plotkin and Plotkin 2008.


Diferentes tipos de vacunas contra la
Influenza
Virus entero Virus Subunidad
fraccionado

Vacuna de virus entero: compuesta por virus entero inactivado


Vacuna virus fraccionado: virus entero tratado con detergentes u otros
solventes. Contiene hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) así como
también sustancias extrañas (nucleocápside y proteinas de la matriz)
Vacuna de subunidad: creada agregando posteriores purificaciones. Contiene
sólo los antígenos de superficie HA y NA, altamente purificados

Bridges et al., 2008


Tiempos para la producción de vacuna
inactivada de influenza

Pasos Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dec

Vigilancia Global

Selección de
cepas

Producción
reactivo

Producción de
vacuna *

Descarga

Distribución

Administración

*Los tiempos de producción pueden variar para las vacunas en huevos y las de cultivo celular
Bridges et al. 2008.
Las opciones de tratamiento para
Influenza son limitadas

Reposo y medicamentos para aliviar síntomas


(analgésicos y antipiréticos)
Antivirales
 Dos familias de agentes antivirales
 Bloqueantes de canales iónicos M2 (amantadina
y rimantadina) – no recomendados para el
tratamiento o prevención hasta tener evidencia
de susceptibilidad.
 Inhibidos de neuraminidasa (oseltamivir y
zanamivir)
 Para lograr eficacia hay que usarlos precozmente
(< 48 horas después del comienzo de los síntomas)
La vacuna es el modo más efectivo de prevenir la gripe.
CDC 2008.
Recomendaciones para vacunación
según la OMS
Residentes en asilos
Ancianos o cualquier persona > 6 meses con enfermedad cardiaca o
pulmonar crónica, enfermedad metabólica,enfermedad rena lo
inmunodeficiencias
Adultos mayores de 60 años
Otros grupos:
 Contactos de personas de riesgo
 Mujer embarazada
 Trabajadores de la salud
 Trabajadores de guarderías y asilos
 Niños de 6-23 meses

WHO 2005.
Terminologia utilizada en ensayos
clinicos
Eficacia
 Es la capacidad de la vacuna para prevenir la
enfermedad (confirmado generalmente por aislamiento
del virus, test rápido o test de laboratorio) y las
complicaciones relacionadas(neumonía,
hospitalizaciones)
 Medida dentro del contexto del ensayo clínico

Efectividad
 Es la capacidad de la vacuna de prevenir infección
respiratoria aguda o enfermedad influenza-like
 Impacto de la vacuna en condiciones de vida real,
medible en la práctica diaria
La vacunación es altamente efectiva en
la prevención de la influenza

Previene más de 3 millones de muertes al año1

Beneficios sustanciales para los adultos trabajadores2


 Es 70%-90% efectiva en prevenir influenza en este
grupo3
 Reduce 25% la frecuencia de infecciones de las VAS2
 Reduce 27% el riesgo de hospitalización y 48% el riesgo
de muerte de ancianos convivientes4

1. Ulmer et al. 2006; 2. Nichol et al. 1995; 3. Nichol et al. 2003; 4. Nichol et al. 2007.
La vacuna contra influenza no protege
al 100% de los vacunados
Promedio de eficacia de la vacuna de influenza (sin
adyuvante)
100
Falta de
80 eficacia
Eficacia (%)

60

40
Eficacia

20

0
2-161 18-642 ≥ 653
Edad (años)
La vacunación es menos efectiva en niños y en ancianos
La tasa de respuesta puede ser también menor en algunos grupos de
riesgo4

1. Nichol et al. 2003; 2. Goodwin et al. 2006; 3. Grubeck-Loebenstein et al. 1998; 4. CDC 2008.
OMS monitorea las variaciones menores
(drifts) y recomienda las
cepas para incluir en la vacuna
Los drift han conducido a 15 cambios desde 1997-19981,2
A/H1N1 A/H3N2 B

Solomon
Bayern Beijing New Caledonia Brisbane
Islands

Wuhan Sydney Moscow Fujian California Wisconsin Brisbane

Beijing Sichuan Hong Kong Shanghai Malaysia Florida


8

8
3

7
9

2
0

9
-9

-0

-0
-0

-0

-0

-0
-9

-0
-0

-0

-0
97

05

07
01

02

03

04

06
98

99

00

08
19

20

20
20

20

20

20

20
19

19

20

20
Temporada de gripe (año)

1. www.who.int; 2. http://www.fda.gov/cber/flu/flu2008.htm.
Resumen: vacuna de influenza

Se recomienda para ancianos, niños y personas con


enfermedad subyascente y sus contactos 1

Esta vacuna es menos efectiva en ancianos ya que su


respuesta inmune declina con la edad.

Las variaciones antigénicas afectan la eficacia 2

Se necesitan vacunas con amplia y elevada respuesta


inmune en poblaciones de riesgo3

1. WHO 2005; 2. Ellis et al. 1998; 3. O’Hagan et al. 2007.


GRACIAS POR SU
ATENCION
MUCHAS GRACIAS POR
SU ATENCION

FLU-GEN-P-S-016