Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Inhibitia
sintezei Inhibitia sintezei
acizilor proteice
nucleici
Metabolismul
acidului folic
Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene
După ţinta moleculară de acţiune
I inhibitori ai sintezei peretelui bacterian
II interferează funcţia membranei citoplasmatice şi membranei externe
III inhibitori ai sintezei proteice la nivelul transcrierii sau traducerii
IV inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Rezistenţa la aminoglicozide:
●Inactivarea enzimatică – cel mai important clinic
- genele care codifică enzimele sunt situate pe plasmide şi transpozoni
●alterarea ţintei – la unele mutante
●absenţa permeabilităţii celulare – codificată cromosomal
- naturală la streptococi şi enterococi
- codificată plasmidic la
Enterobacteriaceae
Kana şi neomicina dau rezistenţă încrucişată
Farmacocinetica – nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt
distruse în intestin- realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
- uzual administrare i.m.
- nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate
intrarahidian
Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
B. Tetracicline (30s)
- Efect –static, în structura benzen
- Spectru larg – gram-pozitivi, negativi, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ
tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii – nu mai pot fi
utilizate azi în infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi
(Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
Preparate – tetraciclină
- oxitetraciclină biosinteză
- clortetraciclină
rolitetraciclină
doxiciclină semisinteză
minociclină
Efecte adverse – disbioze orale, intestinale, vaginale
- fixarea pe dinţii în creştere – coloraţia galben-brună şi
hipolazia dentară – contraindicate la gravide şi copiii sub 8 ani
Glicilcicline
• tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte
tetracicline, inclusiv asupra coci gram-pozitivi multirezistenţi
C. Macrolide - 50S
Nucleu macrociclic de lactonă, cu 14,15,16 atomi de carbon
- Efect static, dar la concentraţii mari poate deveni cid.
Derivaţi cu 14 atomi de carbon
– biosinteză Streptomyces erythreus – Eritromicina – bacterii gram
pozitive, micoplasme, chlamidii, Legionella pneumophila, C. jejuni
- Semisinteză -claritromicină – acelaşi spectru ca şi eritromicină, mai activă
pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi
- Active şi pe Bordetella pertussis
Derivaţi cu 15 atomi de carbon
- Semisinteză – azitromicina – spectrul eritromicinei
Derivaţi cu 16 atomi de carbon – spiramicina, josamicina, rokitamicina
Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
Indicaţii eritromicina – bacterii sensibile la pacienţi sensibilizaţi la penicilină
Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
- creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
D Lincosamide -50S
- Seamănă cu eritromicina ca ţintă moleculară, mecanism de acţiune, spectru
- Diferă prin structura chimică
Lincomicina – Streptomyces lincolnensis
Clindamicina – produsul său de semisinteză
- foarte activă pe bacterii anaerobe, în special Bacteroides
- C. difficile – natural rezistent, după administrare p.o. poate să apară
boală ecologica gravă – enterocolita pseudomembranoasă postantibiotic cu
cu tulpini enterotoxigene de C.difficile
Ketolide
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi
cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi
streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia.
generaţia 3
- reprezentanţi: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina;
- spectru de activitate: ~ cu generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi
mai active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia.
generaţia 4
- reprezentanţi: trovafloxacina;
- spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă asupra bacteriilor
anaerobe.
Rifampicina
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza
ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci şi
cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei.
Sulfamide
- reprezentanţi: numeroşi compuşi, dintre cei mai cunoscuţi sulfadiazina,
sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi
cu excepţia P.aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe,
Chlamydia; dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează
aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic,
bactericid.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
reductase
Tetrahydrofolic acid
Thymidine Methionine
Purines
Metronidazol
- structură chimică: derivat de nitroimidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-
reductazei bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu
ADN; efect bactericid
- spectru antibacterian: activ faţă de bacterii anaerobe şi microaerofile.
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- structură chimică: derivaţi de furani
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a
proteinelor
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus,
Enterococcus.
Rezistenţa la antibiotice
- După origine – genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
- Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă,devin”dormante” – total rezistente până la
reactivarea infecţiei
- Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional
rezistente (e.g. forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală – mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţinta
moleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică;
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la
multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice
pentru care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de
rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi
la alte antibiotice) ; dar, o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are
timpul de generaţie mai lung şi în absenţa presiunii selective poate să ajungă
în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică) .
- sub presiunea selectivă a antibioticelor ( agenţi terapeutici, aditivi
alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei
indigene s-a constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi
unele bacterii patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de
enterobacteriaceele comensale ale colonului
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au
acelaşi mecanism de acţiune – fie
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare –
aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
- Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de
mare pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele
mutante L
- Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se
protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
- Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării
( în special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
- de la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor azi la fenotipuri
de rezistenţă
- Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei
antibacteriene
- antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
- administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
- spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă
pacientul – boală infecţioasă clasică e.g. Scarlatina, febra tifoidă
- patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame
polietiologice ( sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice
orientează antibioticoterapia
- putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile
actuale de rezistenţă o impun e.g. Infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm
produsele patologice necesare diagnosticului bacteriologic
- antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii - tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa
e.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite
purulente
- tratamentul unor infecţii mixte ( traumatisme grave care interesează
structurile vasculare)
- obţinerea efect cid în bacteriemie sau sepsis
- reducerea dozei unui antibiotic toxic
- prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului
antibiotic de durată
Mecanisme de acţiune
- Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene
poate fi:
- indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai
eficient antibiotic administrat singur
- aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în
parte dintre antibioticele administrate separat
- Sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
- blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
Sulfametoxazol+TMP
- blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al
doilea antibiotic – e.g. Beta-lactamine+aminoglicozide
- un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către
antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic,
sulbactam, tazobactam – protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau
piperacilina
- Antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ
antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina)+ cid
(penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2
aminoglicozide (AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară
verificarea eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.