Universidad Nacional del

Altiplano – Puno
GLORIOSA FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA
Y ZOOTECNIA

Aplicaciones y limitaciones de los modelos de

ratón para comprender la aterosclerosis humana.
INTRODUCCION

 El propósito de esta revisión es evaluar exhaustivamente la consistencia

de los hallazgos mediante los cuales las alteraciones genéticas conducen
a fenotipos relacionados con la aterosclerosis en ratones y humanos.
 Lo último puede ser de particular relevancia para el tema, ya que las
variantes humanas que afectan el riesgo de aterosclerosis lo hacen con
mayor frecuencia mediante la modulación de la regulación génica en
lugar de la estructura de la proteína
 TABLA 1: Asociación de ortólogos humano-ratón con bases de datos de
enfermedades humanas

Se enumeran los 10 mejores términos de DAVID asociados con 827 genes de aterosclerosis de
ratones derivados de la literatura. Esta tabla muestra que los genes implicados en la aterosclerosis
en ratones también representan la CAD y las condiciones relacionadas en los humanos.
Término Cambio en el Genes de ratón FDR a p Valor b
pliegue

Principales términos de DAVID

Enfermedad de la arteria coronaria 4.5 53 2.70E − 23 1.10E − 27 asociados con 827 genes de El
"cambio en el pliegue" es el
Enfermedad isquémica del corazón 4.4 32 1.20E − 12 5.40E − 17
grado de enriquecimiento de los
genes de aterosclerosis de ratón
Restenosis 4.3 47 2.90E − 19 1.30E − 23
dentro de cada categoría de
Longevidad 4 47 8.40E − 17 4.90E − 21
genes, y "genes de ratón" es el
Arterioesclerosis coronaria 3.9 100 5.80E − 39 3.60E − 43
número de dichos genes. FDR,
Enfermedad coronaria 3.9 35 1.40E − 11 8.40E − 16
tasa de descubrimiento falso.
Enfermedad de Alzheimer 3.3 89 6.10E − 12 3.30E − 15
a .Un ajustado por comparación
múltiple.
Infarto de miocardio 3 62 5.30E − 15 5.70E − 19 b .Calculado utilizando la
Hipertensión 2.6 79 5.40E − 15 7.80E − 19 prueba exacta de Fisher.
Diabetes tipo 2 2.1 104 2.00E − 13 3.00E − 17
 TABLA 2: Consistencia de los factores
de riesgo humanos de la CAD en la
aterosclerosis
Factores de riesgo concordantes Efecto sobre la Referencia
aterosclerosis
Hipercolesterolemia ↑ Plump et al., 1992; van Ree et al., 1994
Niveles Elevados De Lipoproteínas: LDL ↑ Huszar et al., 2000; Powell-Braxton y otros, 1998
↑ indica que el factor
Niveles Elevados De Lipoproteínas: VLDL ↑ Knouff et al., 2004; VanderLaan et al., 2009 está asociado
positivamente con la
Niveles Elevados De Lipoproteínas: HDL ↓ Bérard et al., 1997; Feig et al., 2014;
aterosclerosis, ↓
Niveles Elevados De Lipoproteínas: LPA ↑ Callow y otros, 1995; Schneider et al., 2005; Pedersen et al., indica una asociación
2010 negativa, y - indica
Hipertrigliceridemia ↑ Voyiaziakis et al., 1998
que no hay
Hipertensión ↑ Leong et al., 2015; Weiss et al., 2001; Wiesel et al., 1997
asociación con la
Enfermedades Inflamatorias: Artritis. ↑ Rose et al., 2013 aterosclerosis.
Enfermedades Inflamatorias: Lupus. ↑ Ma et al., 2008

Enfermedades Inflamatorias: Psoriasis. ↑ Karbach et al., 2014

Smoking ↑ Boué et al., 2012; Gairola et al., 2001; Lietz et al., 2013

Contaminación Del Aire ↑ Araujo, 2010; Soares et al., 2009; Sun et al., 2005
Dt1 ↑ In't Veld, 2014; Kunjathoor et al., 1996; Shen y Bornfeldt, 2007

Dt2 ↑ Jun et al., 2011; Rey, 2012; Renard et al., 2004; Schreyer et al., 1998

Envejecimiento ↑ Merat et al., 2000; Rosenfeld et al., 2000

Angustia ↑ Kumari et al., 2003; Najafi et al., 2013; Roth et al., 2015

OTMA ↑ Gregory et al., 2015; Hartiala et al., 2014; Wang et al., 2011

Trombosis ↑ Schafer et al., 2003

Falta De Actividad Fisica ↑ Meissner et al., 2011; Pellegrin et al., 2009

Presencia Bacteriana ↑ Gibson et al., 2004; Lalla et al., 2003

Insuficiencia Renal ↑ Bro et al., 2003; Hewitson et al., 2015; Neven y D'Haese, 2011

Sindrome Metabolico ↑ Kennedy et al., 2010

Factores De Riesgo Discordantes Efecto sobre Athero -
en humanos /
ratones

Obesidad ↑ / - (Lep ob / ob Chiba et al., 2008; Nishina et al., 1994; Plummer y Hasty, 2008
ratones)
Género masculino ↑ / Venegas-Pino et al., 2016
femenino ↑
Figura 1
Genes candidatos humanos de CAD GWAS - se centran en genes ya
validados en ratones

El gráfico (izquierda) muestra

genes candidatos humanos GWAS
de CAD agrupados en aquellos que
aún no se han estudiado en
ratones (azul), aquellos estudiados
en modelos experimentales con
efectos consistentes (verde) o
efectos inconsistentes (rojo), y
aquellos sin homólogo humano
(blanco). ). El segundo gráfico % de
genes que contribuyen a los rasgos
o funciones asociados con CAD
(derecha). Los genes con efectos
pleiotrópicos se ordenan de
acuerdo con su contribución más
dominante.
 Figura 2
 Genes candidatos a CAD
GWAS humanos que se han
probado en modelos
animales de ratón
 Tabla 3
Correlación de conjuntos de genes con el tamaño de la lesión (parte
superior) y los lípidos en sangre (parte inferior) en ratones HMDP **

Aorta p valorar a Hígado p valorar a

Genes de aterosclerosis de ratón (827) 202 (24.4%) 2.08E − 109 156 (18.9%) 3.67E − 66

Genes CAD GWAS (244) 66 (27.0%) 5.38E − 36 27 (11,1%) 2.54E − 6

Genes CAD extendidos GWAS (880) 152 (17.3%) 6.17E − 65 98 (11.1%) 1.75E − 25

Adiposo p valorar a Hígado p valorar a

Genes LIPID GWAS (274) 116 (42,3%) 6.21E − 97 126 (46.0%) 3.77E − 111
 figura 3
 Las vías de
aterosclerosis
de ratón mejor
clasificadas:
se superponen
con las vías
CAD humanas
 Se enumeran las rutas
de aterosclerosis de
raton mas significativas
(valor p)las vías
idénticas y altamente
superpuestas entre las
especies están
representadas por líneas
continuas .las líneas
discontinuas indican
rutas humanas que
contribuyen con mayor
de90%las rutas menos
superpuestas de ambas
especies se muestran .
Discusión

 Un tema importante se relaciona con la relevancia de los modelos de

ratón para la patobiología humana, particularmente porque los datos de
ratón se están utilizando para desarrollar objetivos farmacológicos.
 los modelos de ratón también se usan para probar compuestos
terapéuticos en estudios preclínicos.
 La relevancia de los modelos animales para los trastornos humanos
comunes ha sido cuestionada, en gran medida por el hecho de que las
dianas farmacológicas desarrolladas en modelos animales no muestren
eficacia en los ensayos en humanos
 Concluimos que los genes y las vías descubiertas en los estudios de
aterosclerosis en ratones reflejan una biología altamente
 superpuesta con la revelada por los GWAS humanos de CAD.