•AINS et IPP

Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB

- A.BEN ANAYA – S. EL AJMI

STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH

31 Août 2007
Inflammation

• DR C. LAOUANI KECHRID
 Inflammation
Défense de l’organisme : une phase locale et
une réponse générale.
Reconnaissance par :
 Certaines cellules :monocytes/macrophages…
et/ou par :
 Certaines protéines : Ac, protéines du système
d’activation plasmatique (facteur de Hageman du
système contact, C3 …)
d’une substance identifiée comme étrangère.
 Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de
tout un ensemble de cellules et de médiateurs
dont l’ordre d’intervention n’est pas toujours clair.
 Inflammation aigue
Traumatisme, infection, agents
physiques, agents endogènes …
 Phase vasculaire :
 Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et
de courte durée puis vasodilatation locale des
petits et des moyens vaisseaux (après
quelques secondes, maximum dans une
minute)
 Modification du courant sanguin local

 Fibrino-formation, hématies en rouleaux,

margination des leucocytes, adhésion puis
diapédèse
 Augmentation locale de la perméabilité
vasculaire, œdème
 Phase cellulaire : afflux extravasculaire
interstitiel des leucocytes
 PNN/leucocytes en premier, phagocytose
et libération d’enzymes hydrolytiques,
lysosomiales et cytoplasmiques
 Cellules mononuclées, macrophages:
nettoyage du site inflammatoire
 Phase de résolution.
 Inflammation chronique
Facteur déclenchant non éliminé ou
inflammation autoentretenue :
 Composantes cellulaire et vasculaire
co-existantes ( 2 phases)
 Altération durable de la structure du vaisseaux,
parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie …
 Cellules mononuclées  macrophages plutôt que
PNN
 PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes
interviennent secondairement
 Remodelage précoce du tissu conjonctif  tissu
détruit fibro-inflammatoire riche en collagène
(phagocytes et fibroblastes) / réparation
 Cellules de l’inflammation
Cellules sanguines circulantes
 PNN
 Monocytes

 P N Eosinophiles

 P N Basophiles

 Plaquettes

 Lymphocytes

 Plasmocytes
 Cellules résidentes tissulaires
 Macrophages, histiocytes,
histiomacrophages
 Mastocytes
 Cellules endothéliales
 Fibroblastes

• Hépatocytes  PRI
• Cellules du SNC  Fièvre
Médiateurs de l’inflammation
Système d’activation plasmatique
 Système de contact (Hageman,
Kininogène, prékallicreine)
 Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyse
 Complément

Médiateurs cellulaires
 Provenant d’un acide aminé précurseur :
histamine et sérotonine
 Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et
PAF (plateled activating factor)
 Radicaux libres oxygénés et monoxyde
d’azote
 Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF --,
facteurs de croissance (TGF) et cytokines
chimiotactiques)
 Neuromédiateurs et inflammation
neurogène
 Molécules d’adhésion (ICAM, VCAM…)

 Enzymes de destruction tissulaire

De l’inflammation aux AINS
Depuis l’antiquité: décoctions, extraits de
plantes et de saules
La majorité contenait en fait des dérivés
salicylés
1763 : Ed stone démontra que les extraits
d’écorce de saule (salix alba) sont aussi
efficaces pour le traitement des fièvres
paroxystiques que ceux de l’écorce de
quinquina
Principe actif : salicine ou salicoside
(glucoside) (Leroux1827)
Depuis 1860 : on lui a substitué
progressivement l’acide salicylique obtenu
par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou
entièrement synthétisé.
1893 : Hoffmann a produit l’acide
acétylsalicylique (commercialisé depuis 1899
sous le non d’aspirine) (Dreser)
1949 : phénylbutazone
En 1950: résultats spectaculaires obtenus
sous corticostéroïdes dans diverses
affections inflammatoires dont le RAA
Mécanisme d’action :
 Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en
inhibant la phospholipase
 Diminuent le nombres des leucocytes circulants
dans les tissus enflammés et TNF et IL1
 Empêchent l’activité du complément

 Exercent un effet sur le transport ionique et un

effet antioxydant
 Réduisent la sécrétion d’enzymes
protéolytiques…
 Nombreux effets indésirables
 Recherche d’autres agents anti
inflammatoires non stéroïdiens ?

Développent des AINS déjà connus

- Action anti PG de l’aspirine (Vane 1971)

- Découverte des COX2 (1986)
- 30/09/2004 : Vioxx retiré du marché
Dérivés de la pyrazolone
Acétates, propionates, anthranilates et plus
récemment les oxicames
Cytostatiques (cyclophosphasmide,
chlorambucil, azathioprine, méthotréxate)
Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine)
Molécules dont les modes d’action ne sont
pas clairement définis (chrysothérapie,
superoxyde dismutase, antipaludéens,
pénicillamine, lévamisole)
AINS spécifique de la goutte (colchicine)
Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti –
interleukines 1 et 6 …
ANTI-INFLAMMATOIRES NON
STÉROÏDIENS (AINS):
MÉCANISMES D’ACTION

Dr Fatma BEN REJEB

Hétérogénéité chimique
Mode d’action commun
INHIBITION DE LA CYCLO-
OXYGENASE (COX):
 COX1: constitutive et ubiquitaire
 COX2: inductible dans les monocytes
macrophages, polynucléaires, cellules
synoviales et chondrocytes.
 DIMINUTION DE LA PRODUCTION
TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES
(PG) ET THROMBOXANES (TX)
Toutes les propriétés thérapeutiques
(notamment anti inflammatoire).
La plupart des effets indésirables.
 Phospholipides membranaires

Inhibition par Phospholipase A2

AINS
Acide arachidonique
Cyclo- Lipo-oxygénase
oxygènase

PG et TX Leucotriènes
A4,B4,C4,D4
et E4
Cascade de l’acide arachidonique et
niveau d’action des AINS
Acide arachidonique

Oxygénation
(Cyclo-oxygénase)
PG G2

Réduction (Peroxydase)

PG H2

Enzymes spécifiques

PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2)
TX (A 2, B 2)
 Stimuli physiologiques Stimuli inflammatoires

Activation du métabolisme de l’acide

arachidonique

Voie Isoforme tissulaire Isoforme inductible

Voie
COX1 constitutif COX2
ubiquitaire non
inductible

TX A2, PG I2, PG E2 PG I2, PG E2

Régulation, Inflammation
homéostasie (adaptation)
 Rôle des PG et intérêt de la découverte
des deux isoformes COX1 et COX2 de la
cyclo-oxygénase
PG (homéostasie); si stimuli pro-
inflammatoires, hypersécrétion ↦ générant la
réaction inflammatoire
Physiologiquement (COX1):
 Régulation de l’agrégation plaquettaire (TX A2)
 Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse
gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha)
 Action vasodilatatrice assure le maintien du flux
sanguin rénal si hypo volémie (PGE2)
 Motricité bronchique et utérine, perméabilité du
canal artériel chez le fœtus, déclenchement du
travail obstétrical
En cas de stimulation pro-inflammatoire
(traumatisme, cytokines…) (COX2) ↦ PG E2
et I2
 Vasodilatation et action sur les FML et les
cellules endothéliales (rougeur + œdème)
+ sensibilisation des nocicepteurs à la
bradykinine et l’histamine (douleur) +
fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et
IL6)
 Action des anti-inflammatoires non
Anti COX1: stéroïdiens Anti COX2:
Effets indésirables Effets bénéfiques
•Asthme et
bronchospasme(LT<PG)
•Pouvoir anti - agrégeant •Effet anti inflammatoire
plaquettaire •Effet antalgique
•Allongement du TS
•Effet antipyrétique (↓ fièvre
•Effets gynéco-obstétricaux d’origine infectieuse,
•Gastrite, ulcère inflammatoire ou
gastroduodénal, hémorragie néoplasique, en inhibant la
digestive synthèse de la PG E2 y
•Baisse du flux sanguin rénal,
compris dans l’aire pré-
insuffisance rénale surtout optique de
chez les terrains prédisposés, l’hypothalamus)
hyper K, hypo NA et majoration
d’ HTA.
D’où l’intérêt des AINS anti COX2
sélectifs

Même efficacité
Moins d’effets secondaires que les
AINS classiques non sélectifs
 Types d’inhibition des cyclo-
oxygénases

1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles:

compétition réversible AINS-acide
arachidonique = molécules acides se
fixent sur la même zone hydrophobe
que l’acide arachidonique dans le
système enzymatique
La plupart des AINS
2-Les inhibiteurs qui inactivent
irréversiblement l’enzyme au cours du
temps (Aspirine:probablement par
acétylation de l’une des sous-unités de
l’enzyme; indométacine, acide
méclofénamique)

3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont

l’action est liée au captage des radicaux
libres(peroxydes activateurs de la réaction);
effet de l’ acide salicylique du fait de son
type phénolique
IN VITRO / Sites supplémentaires:

-Effets antagonistes de l’indométacine

par le diflunisal(dérivé salicylique)

-Effets de potentialisation de l’action

inhibitrice de l’indométacine par le
kétoprofène
 Inhibition de la lipo- oxygénase

- Voie de synthèse des leucotriènes

- L’aspirine et l’acide salicylique sont des
inhibiteurs puissants de la 12 lipo-
oxygénase
- Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé
propionique retiré du marché)
sont des inhibiteurs de la 5 lipo-
oxygénase
Inhibition des réactions cellulaires de
nature défensive ou immunologique
Inhibition de la migration des leucocytes et
des macrophages (effet démontré pour
l’ aspirine, phénylbutazone, indométacine
ou acide méfénamique à concentrations
thérapeutiques) + ralentissement de la
migration des neutrophiles et des
monocytes au site inflammatoire.
 En découpant la phosphorilation oxydative
(synthèse de l’ATP)
 En altérant la membrane des monocytes
  En empêchant la synthèse du leucotriène
(LTB4, facteur chimiotactique  migration
des leucocytes) (diflunisal)
Inhibition de la production d’anions
superoxydes (O2) et de peroxydes
(molécules très réactives et cytotoxiques)
= intermédiaires engagés dans les voies
métaboliques de l’AA
+ AINS captent et désactivent ces radicaux
libres (salicylates)
Stabilisation des membranes lysosomiales
et inhibition de la libération d’enzymes
hydroliques destructives (terminus des
réactions défensives cellulaires)
Aspirine, phénylbutazone, indométacine
Action directe et indirecte
Action centrale: inhibition de la
myéloperoxydase

ACTION CENTRALE
MEDULLAIRE INHIBITRICE DES
CELLULES SOUCHES
HEMATOPOETIQUES
PRECURSEURS DES
CELLULES IMPLIQUEES DANS
L’ INFLAMMATION
 Autres effets secondaires
indépendants de l’inhibition de la
cyclo-oxygénase
Immuno-allergiques:
 Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans
syndrome néphrotique ( début de traitement)
 Effets cutanéo-muqueux souvent bénins,
exceptionnellement : syndrome des Stevens-
Johnson, syndrome de Lyell, érythème
polymorphe, vascularite, purpura.
 Élévation enzymatique hépatique
précoce/hépatite surtout choléstatique
 Cytopénies périphériques ou centrales
 Fièvre allergique, bronchospasme…
Toxiques:
 Effets neurosensoriels et psychiques
 Elévation enzymatique hépatique
tardive surtout cytolytique
 Aplasie médullaire et anémie aplastique
 récapitulons
Mode d’action principal des AINS:
INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1
ET 2
Plusieurs autres modes sont moins bien
connus
Plusieurs schéma de l’inflammation qui
ne cessent d’être actualisés
L’action dépend du type chronique ou
aigu de l’inflammation, du terrain, de la
molécule utilisée, du moment de
l’intervention du traitement
 Syndicat des médecins de Libre Pratique
EPU : AINS et IPP
Sousse, 31 Août 2007

Las Anti-Inflammatoires Non

Stéroïdiens (AINS)

A. BEN ANAYA
 Las Anti-Inflammatoires Non
Stéroïdiens (AINS)

 Que doit-on savoir sur les AINS ?

 Les règles d’utilisations rationnelles et

Sécurisantes des AINS ?
 Introduction

 Médicaments symptomatiques à action rapide

effets anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique

 L’une des classes thérapeutiques les plus prescrites

 Acides faibles liposolubles liés aux protéines

 Mode d’action  inhibition des cyclo-oxygénases et donc

synthèse des prostaglandines.

 Effets indésirables +++ (digestifs à évoquer

systématiquement avec le patient)
 Mode d’action des AINS

 Les AINS appelés « classiques » inhibent la Cox1 et la

Cox2 (constitutive et inductible)

 Les Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2

(inductible par un stimulus inflammatoire
 Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de l’acide
arachidonique

Phospholipides membranaire
phospholipidase A2

Acide arachidonique

Cox 1 - - Cox 2 -
constitutive AINS inductible coxib

Prostanoides physiologiques Prostanoides inflammatoires

. Muqueuse gastrique
. Plaquette
. Rein
. SNC
. Appareil reproducteur
 Principales Classes D’ AINS

Nom de spécialité
(Liste non exhaustive)
Dérivés pyrazolés Butazolidine
Dérivés indoliques Indocid, Arthrocine

Arylcarboxiliques Profénid, Brufen, Cébutid,

Naprosyne, Apranax, Voltarène
Nifluril, Surgam
Oxicams Feldène, cycladol
Tilcotil, Mobic
Coxibs Célébrex, Celoxx
 Principales Classes D’AINS

Nom de spécialité
(Liste non exhaustive)
Groupe 1 Butazolidine
Groupe 2 Indocid, Arthrocine, Feldène
Cycladol, Tilcotil, Mobic, Lodine
Groupe 3 Profénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne,
Apranax, Voltarène, Nifluril, Surgam

Groupe 4 Aspirine, Dolobis, Toprec, Nalgésic, Ponstyl

Les Coxibs Célébrex, Celoxx
 Les Salicylés

 Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-inflammatoire,

antalgique et antipyrétique
 Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j)
 Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j)
 Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose
 Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still,
ostéome ostéoïde)
 Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)
 Les Pyrazolés

 La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule

disponible

 Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg

 Risque d’agranulocytose voire d’aplasie médullaire  à

limiter sa prescription

 Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires

 Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et

numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines
 Les indoliques

 L’indométacine (Indocid) est l’un des AINS de référence

 Le Sulindac (arthrocine) est actif grâce à son métabolite

sulfuré

 Cette classe se distingue par la fréquence d’effets ind.

neurosensoriels (céphalées, vertiges, étourdissements)
 Les arylcarboxiliques

 Regroupent plusieurs molécules dont les propioniques

 Le Ketoprofène (Profénid ), diffuse rapidement à travers
la barrière Hemato-encephalique
 effet antalgique important, périphérique et central
 Les oxicams

 demi-vie plasmatique longue

 Souvent prescrits en une prise par jour

 Regroupent les
- piroxicam (Feldène ®)
- ténoxicam (Tilcotil ®)
- méloxicam (Mobic ®)
 Les Coxibs

 anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des

molécules de référence (ibuprofène, diclofenac,
naproxène)

 meilleur profil de tolérance digestive

 Célébrex ®, Celoxx ® deux représentants sur le marché

tunisien

 Posologie recommandée : 200 à 400mg/j

 Principales interactions
médicamenteuses

 Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux

protéines plasmatiques

 AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragique

 Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévère

 Lithium et phénytoïnes: risque de surdosage

 Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance rénale

 Les interactions pharmacocinétiques
AINS Médicaments d’action Conséquence
modifiée
Pyrazolés Anticoagulants oraux Inhibition du métabolisme du
Sulfamides, phynotoine 2ème medt
Diminution de la clairance
Nombreux Digoxine, Lithium Diminution de l’excrétion
AINS Aminoglucosides rénale du 2ème medt (risque
Methotrexate de toxicité)
Aspirine Sintrom , Diamox Potentialisation de l’anti-
Dépakine coagulant
Diminution de la sécrétion
tubulaire rénale
Dérivés de Dihydan, Dépakine Compétition sur les sites de
l’aspirine Diamox fixation protéiques
 Les interactions pharmacodynamiques

MEDT AINS EFFET

Bêta– Tous Réduction de l’effet anti –HTA
bloqueurs Réduction de la natriurèse
IEC
Diurétiques
Anticoagulants Tous Risque de saignement digestif

Sulphonylurées Salicylés Augmentation de l’effet

hypoglycémiant
Alcool Tous Risque de saignement gastro
intestinal
Ciclosporine Tous Potentialisation de la
nephrotoxicité
Principaux effets indésirables des
AINS
 Complications Digestives

 Complications gastro-duodénales
 Complications digestives intestinales

Facteurs de risque :
- Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie digestive
- AINS utilisés à posologie élevée, association 2 AINS
- Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti agrégants
plaquettaire

Autres (- importants):
- corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR)
- Tabac et Alcool
 Complications rénales

Effet antidiurétique et antinatriurétique (par opposition au

système Rénine –Angiotensine)
 Insuffisance rénale fonctionnelle :
Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!!
 Néphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare)
 Néphrite interstitielle aigue associée à un syndrome
néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++)
 L’hyperkaliémie par hyperaldostéronisme secondaire
(Indométacine)
 Complications allergiques

 Manifestations allergiques cutanées : éruptions

urticariennes  dermatoses bulleuses graves (syndrome de
Stevens-Johnson, synd. de Leyll)
 Vascularites médicamenteuses : rare mais décrite
 Survenue de bronchospasme
(AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD d’asthme
et d’affections allergiques)
 Survenue exceptionnelle d’œdème de Quinck ou de choc
anaphylactique
 Complications hépatiques

 Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%):

hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes

 Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une

hépatite médicamenteuse

 Surveillance biologique +++

 Complications neurosensorielles et
hématologiques

 Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide

(indométacine): 10% en moyenne

 Complications hématologiques :
- Agranulocytose voire aplasie médullaire (pyrazolés)
- Trouble de la crasse sanguine par inhibition de la cox1
- Survenue exceptionnelle d’hématomes spontanés
 AINS et Grossesse

 Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?)

 AINS contre indiqués au cours du 3ème trimestre (fermeture

du canal artériel, retard d’accouchement)

 Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise

des AINS (controversé)

 AINS peuvent être responsable d’une diminution de la

fertilité ( de la ponte ovulaire et des capacités de nidation)
 Contre-indications

 Allergie connue au médicament ou molécules apparentées

 Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutif
 Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux autres AINS
 IR, IH, IC (formes sévères)
 Grossesse (3ème trimestre) et allaitement
 Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquise
 Indications

 Tous les états inflammatoires aigus ou chroniques

EN Rhumatologie
 Traitements de courte durée
- Arthrose (poussée congestive)
- Pathologies microcristallines
- Pathologies Abarticulaires
- pathologies rachidiennes et radiculaires
- Traumatologie et pathologie sportive

 Traitements AINS prolongés

- Rhumatismes inflammatoires chroniques
 Modes d’utilisation

 Voie d’administration
- voie locale (pommades; gels)
- voie orale
- voie IM : traitement de 2 à 3 jours  orale
- voie intraveineuse ! (kétoprofène)

 Dose
- Doses recommandées et testées Cliniquement
- AINS utilisés à faible dose: propriétés antalgiques, en vente
libre, exposent souvent à l’automédication (ibuprofène ,
nalgésic, etc.)
 Règles d’utilisations
(sujets âgés +++)

 Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques)

 Rechercher des facteurs de risques digestifs

 Se méfier de l’aspirine à faibles doses

 Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC )

 Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques)

 Associer systématiquement un traitement gastro protecteur

 Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes
fonctionnels d’appel)

 Ne jamais associer deux AINS

 Avoir l’indication d’une fibroscopie haute facile

 Se méfier de la co-prescription des IEC

 Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement associé (AVK)

 Critères de choix d’un AINS

 En fonction de la nature chimique ?

- Ne constitue pas un critère de choix
- En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir à un autre
AINS
 En fonction de la pathologie ?
- Pas de sélectivité de choix de l’AINS / pathologie
(Phénylbutazone pour certaines SPA ou gouttes sévères)
 En fonction de l’efficacité ?
- Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS
- Efficacité en fonction de la susceptibilité individuelle
 En fonction de la tolérance ?
seuls les Coxibs ont montré un meilleur profil de
tolérance digestive
 En fonction de la galénique ?
En fonction du mode de présentation du produit (per
os, IM, suppositoire )
 En fonction de la demi-vie ?
AINS à demi–vie longue offrent la possibilité d’une
prise unique, (effets indésirables sont plus à craindre)
 Conclusion

- L’utilisation des AINS repose essentiellement sur

l’opinion du prescripteur et l’évaluation du rapport
efficacité / tolérance

- Elle doit être « encadrée » par les références médicales

opposables (RMO) qui devraient constituer une sorte de
feuille de route lors de toute prescription des AINS
 Références médicales opposables
concernant les AINS

 Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses

recommandées

 Ne pas poursuivre un ttt par AINS au delà de 2

semaines et sans une réévaluation clinique

 Ne pas poursuivre un ttt des AINS lors des

remissions complètes et en dehors des accès
inflammatoires douloureux

 Ne pas associer un AINS à l’aspirine prise à dose

>500mg ou à un autre AINS
 Ne pas prescrire un AINS au delà de 6ème mois de la
grossesse

 Éviter en pratique courante (en dehors de

certains cas: PR , lupus ,néoplasies..) d’associer
les AINS à la corticothérapie (>10mg/j)

 Éviter de prescrire un AINS (sujet âgé) à un

patient recevant conjointement un IEC-diurétique

 Déconseillé de prescrire un AINS à un patient

sous AVK, héparine ou Anti-agrégants
plaquettaires
Les AINS
MERCI
 Apport des inhibiteurs de la
secretion acide dans le traitement
et la prévention de la toxicité
digestive des AINS
Pr AJMI Salem
CHU SAHLOUL
 INTRODUCTION

 sujets ≥ 40 ans traités par AINS = 25 %.

 30 millions de personnes dans le monde
consomment des AINS chaque jour

 500 millions de prescriptions quotidiennes

 10-20% des sujets  65 ans sont sous

AINS
The rate of NSAID prescription in
the UK increases with age
Practice
100 Prescriptions/100 patients/month

80 5

60 6

40 1
2
20 3+4

0
18-24 25-44 45-64 65-74 75+ years
Age
Hawkey et al 2000
Many elderly patients take NSAIDs
for osteoarthritis
NSAID prescriptions for osteoarthritis
% 50

40

30

20

10

0
18-44 45-64 65-74 75+ years
Age Hawkey et al 2000
 Hospitalization due to NSAID-associated
complications is a particular problem in the
elderly

Hospitalizations per
1000 person-years Male
users
25
Female
users
20 Male
non-users
15 Female
non-users
10

0
85+ years et al 1997
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80Pérez-Gutthann
Age
 Fréquence des complications

 20% des malades sous AINS

développent des lésions
gastroduodénales
 1 à2% / an
 Prise d’AINS: risque × 3à 5
Gabriel SE Annal Intern Med 1991
Henry D BMJ 1996
 Bénéfices/ risque des AINS

 Dyspepsie:
• 30 à 40 % des patients

• 2 fois plus que chez des sujets contrôles.

 Les lésions asymptomatiques : 20 à 80 %

 Le risque d’ulcère : × 4
 le risque de décès (complication ulcéreuse ) × 4
MERLE V; Gastroenterol ClinBiol 2004
 High prevalence of peptic
ulceration during NSAID treatment
Fenoprofen
Patients with peptic ulcers Diclofenac
50 % Naproxen
Sulindac
40 Ibuprofen
Indomethacin
30 Piroxicam
Flurbiprofen
20 Etodolac
Ketoprofen
Aspirin
10
>1 NSAID
Other NSAIDs
0
Cheatum et al 1999
 Arthritis patients taking NSAIDs suffer worse
gastrointestinal symptoms than
the general population
Worst
score*7
Arthritis
(patients taking NSAIDs)
Reference population
3

Best
score*1 IndigestionAbdominal Reflux ConstipationDiarrhoea
pain Wiklund 1999
* Assessed using the Gastrointestinal Symptom Rating
Scale
les facteurs de risque de complications
gastro-duodénales sous AINS

 l’âge
 les antécédents ulcéreux compliqués ou non
 la consommation excessive d’alcool
 la spécialité AINS utilisée
 la posologie
 l’association avec les corticoïdes ou l’aspirine,
ou les anticoagulants (pour les hémorragies
ulcéreuses).
Conséquences digestives des
traitements par AINS 1
Oesophage
 Ulcérations toxiques
 Aggravations des lésions par RGO ?

Estomac-duodénum
 Dyspepsie
 Oedèmes
 Purpura, pétéchies, pertes de substance :
érosions, ulcérations, ulcères (perte de
substance creusante > 3 mm)
 Complications : perforation, hémorragie
digestive
 oesophagite
Ulcère duodénal
Conséquences digestives des
traitements par AINS 2
Intestin grêle :

 Perte de substance : érosions, ulcères

 Perforation, hémorragie digestive aiguë
ou chronique
 Sténoses longues ou courtes
(diaphragme)
 Diarrhée
 Entéropathie exsudative
 Conséquences digestives des
traitements par AINS 3

Colon :

 Pertes de substance, ulcérations, sténose

diaphragmatique
 Complications diverticulaires :
perforations, fistules, hémorragies
 Rechutes colites inflammatoires
 Effets indésirables hépatiques

 Tous les AINS peuvent être responsables de

perturbations biologiques hépatiques
 cytolyse et/ou cholestase.
 Les hépatites avec manifestations cliniques sont
rares.
 3,1 à 23,4/100000 patients- an Rubenstein 2004

 Le mécanisme peut être immunoallergique

(souvent précoce), toxique (souvent plus
tardive), ou souvent mixte.
Toxicité hépatique des AINS

Etudes Incidence des cas Groupe contrôle

par 100000 patient/ par 100000 patients
an /an
Traversa (2003) 23,4 14,8
Lanza (1995) 4,8 0
Garcia 3,1 0
Rodriguez
(1994)
Jick (1992) 3,9 0
Inhibiteurs sélectifs de
COX-2
 Une moindre toxicité gastro-duodénale / AINS
non sélectifs.

 Une meilleure tolérance digestive /AINS non

sélectifs

 le taux d’interruption du traitement pour

effets indésirables digestifs était 3 fois plus
important sous diclofénac que sous célécoxib
(16 vs 6 %, p < 0,001) Emery et al 2005
Rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer
complications than non-selective NSAIDs

Cumulative incidence of upper gastrointestinal complications

%
2.5

2.0 Non-selective NSAIDs

1.5

1.0

0.5 Rofecoxib

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 months
Duration of treatment
Langman et al 1999 (meta-analysis)
 Rôle de d’infection par
Helicobacter pylori

 Plusieurs études de prévalence, n’ont

pas permis d’identifier l’infection par
H. pylori, comme facteur de risque de
mauvaise tolérance digestive des
AINS
 Etude multicentrique
française(abstract) Gastroenterology
2001

 À S2: diarrhées (induites par les

antibiotiques).chez les patients éradiqués

 À S6 et S12: même tolérance pour les 2

groupes
 H. pylori eradication in high-risk NSAID
users does not alter treatment outcome

100 All endpoints Peptic ulcer endpoint Dyspepsia endpoint

Patients
%

50
Controls Controls Controls
Eradication Eradication Eradication
treatment treatment treatment
ns ns ns

0
0 3 6 0 3 6 0 3 6
ns = not significant
Months Hawkey et al 1998
 Eradication of H. pylori before initiating
NSAID therapy reduces the occurrence of
NSAID-associated peptic ulcers

Patients developing peptic ulcer by 8 weeks

%
30 p=0.002 H. pylori-positive patients taking
naproxen 750 mg od

20 Successful H. pylori eradication,

followed by naproxen 750 mg od

10

Chan et al 1997
 EN PRATIQUE

 Le dépistage et l’éradication
systématique de HP ne semblent pas
justifiés chez tous les malades sous
AINS

 Seulement patients à haut risque

TRAITEMENT
 Etude GASPAR

 Etude prospective

 10230 patients traités par

AINS associés ou non à un
gastroprotecteur
 GASPAR/RESULTATS

patients ayant
patients ayant au moins un s eul
au moins un s eul 15% facteur de
facteur de ris que
64% 36% ris que

85%
patients s ans patients s ans
facteurs de
facteurs de
ris que
ris que

P atients traités par AINS P atients traités par AINS

s ans gas troprotecteurs avec gas troprotecteurs
 GASPAR/Discussion
 Nécessité de bien évaluer les
facteurs de risque

 Risque immédiat et persistant

pendant toute la durée du
traitement et même aprés l’arrêt
 IPP et DYSPEPSIE 1

 Chez des patients ayant déja

présenté ce symptome
préalablement

 Présence de symptomes avant le

début du traitement
 IPP et DYSPEPSIE 2
 Si symptômes dyspeptiques au
cours d’un traitement par AINS:
FOGD non systématique (l’absence
de corrélation entre symptômes/
lésions muqueuses
IPP à simple dose peut être
proposé d’emblée
IPP et DYSPEPSIE 3

 Endoscopie :patients présentant

des symptômes résistant aux
traitements symptomatiques ou
des symptômes pouvant faire
craindre une complication
IPP/ ulcères gastroduodénaux
ttt curatif

 Arrêt si possible des AINS

 IPP pendant 4 semaines, avec trithérapie
initiale d’éradication de 7 jours en cas
d’infection à Helicobacter pylori (H. pylori).
 La cicatrisation des lésions ulcérées gastro-
duodénales apparaît, par contre,
significativement ralentie lorsque la poursuite
des AINS est nécessaire
Risk of peptic ulcer in acute and chronic NSAID/aspirin users; non-
treated vs. co-treated with PPIs or H2-blockers.

A.Pillotto 2004
 Omeprazole achieves higher healing rates
of NSAID-associated gastric ulcer
than ranitidine during continued NSAID treatment

Patients healed
% 100 Omeprazole
20 mg od
80 Ranitidine
150 mg bid
60

40

20

0
4 weeks 8 weeks Walan et al 1989
 Healing of gastric ulcer with omeprazole is
not affected by concomitant NSAID
therapy
Patients Omeprazole
healed after 100 20 mg od
4 weeks
% 80 Ranitidine
150 mg bid

60

40

20

0
All NSAID All NSAID
patients users patients users Walan et al 1989
 NSAID-associated gastric ulcer healing
rates are higher with omeprazole than
with ranitidine
100

Patients healed* 84%

80
%
64%
60

40 Omeprazole 20 mg od
Ranitidine 150 mg bid
20 p<0.001

0
0 4 8 weeks
Duration of treatment
*Patients on concomitant NSAID treatment ASTRONAUT - Yeomans et al 1998
 NSAID-associated duodenal ulcer healing rates
are higher with omeprazole than with
ranitidine
100
Patients 92%
healed*
% 80 81%

60

40 Omeprazole 20 mg od
Ranitidine 150 mg bid
20 p=0.03

0
0 4 8 weeks
Duration of treatment
*Patients on concomitant NSAID treatment ASTRONAUT - Yeomans et al 1998
 IPP/ ulcères
gastroduodénaux
ttt préventif 1
 La survenue de lésions gastro-duodénales est
en effet fortement influencée par l’existence de
facteurs de risque

 Les érosions muqueuses et les ulcères peuvent

être symptomatiques ou non, et il n’est pas
établi que les unes ou les autres soient des
facteurs prédictifs de complications sévères
IPP/ ulcères gastroduodénaux
ttt préventif 2
 Les résultats d’études récentes portant sur
des effectifs importants ont permis cependant
de mieux préciser les traitements qui peuvent
être proposés chez les sujets à risque

 Les meilleurs résultats obtenus par une

inhibition plus importante de la sécrétion
acide ont naturellement conduit à utiliser les
IPP dans la prévention des lésions induites
par les AINS.
 IPP/ ulcères
gastroduodénaux
ttt préventif 3
 L’oméprazole 20 mg, le lansoprazole 15 mg
et le pantoprazole 20 mg, qui ont l’AMM en
France pour la prévention des ulcères gastro-
duodénaux induits par les AINS: traitements les
plus efficaces et les mieux tolérés, dans cette
indication, chez les malades à risque.
 Omeprazole prevents NSAID-
associated gastroduodenal damage
Omeprazole 20 mg od
Ulcer
frequenc 15
p<0.01
Placebo
y at 3
weeks
% 10

5
ns

0
Gastric Duodenal
ulcer ulcer
ns, not significant
Bianchi Porro et al 1998
 Omeprazole is superior to misoprostol
and placebo in the prophylaxis of
‘Acid-NSAID Disease’†
Patients
100 % Omeprazole 20 mg od
Misoprostol 200 mg bid
80 Placebo

60 61%
48% *
40 **
27%
20
* p=0.001
0 ** p<0.0001
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26weeks
Duration of treatment
NSAID-associated gastroduodenal injury or OMNIUM - Hawkey et al 1998
symptoms
 Omeprazole is superior to
ranitidine in the prophylaxis of
‘Acid-NSAID Disease’†
Patients in remission
Omeprazole 20 mg od
100% Ranitidine 150 mg bid

80 72
%
60 *
59
%
40
* p=0.004
(log-rank
20 test)

0
weeks
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Duration of treatment
NSAID-associated gastroduodenal injury or
symptoms ASTRONAUT - Yeomans et al 1998
CONCLUSION
les facteurs de risque de complications
gastro-duodénales sous AINS

 l’âge
 les antécédents ulcéreux compliqués ou non
 la consommation excessive d’alcool
 la spécialité AINS utilisée
 la posologie
 l’association avec les corticoïdes ou l’aspirine,
ou les anticoagulants (pour les hémorragies
ulcéreuses).
 CONCLUSION 2

 IPP sont nécessaires

• en cas de facteur de risque
• Sujet symptomatique avant la prescription
d’AINS

 S'ils peuvent réduire les risques de

complications, il ne mettent pas totalement
les patients à l'abri de complications gastro-
duodénale graves, et la surveillance doit être
maintenue.
AINS

IPP