RESISTENCIAS ANTIMICROBIANAS E

IMPACTO EN LA SALUD. MECANISMOS DE

RESISTENCIAS ANTIMICROBIANAS

Prof. Mª Antonia Ferrús Pérez

Depto. de Biotecnología
Centro Avanzado de Microbiología de Alimentos
Universitat Politècnica de València
 ANTIBIÓTICOS
Sustancias químicas producidas por ciertos
microorganismos, que inhiben el crecimiento o matan
a otros microorganismos

“ANTES Y DESPUÉS” EN MEDICINA

 ANTIBIÓTICOS

La producción de antibióticos es un mecanismo decompetencia

ecológica:

• Permite la supervivencia en condicioneshostiles

SIEMPRE HA HABIDO ANTIBIOTICOS ENELAMBIENTE

 ANTIBIÓTICOS

La producción de antibióticos es un mecanismo decompetencia

RESISTENCIA AANTIBIÓTICOS:
ecológica:
Capacidad de no ser afectados por la acción de
uno• Permite
o varios antibióticosenconcretos,
la supervivencia de modo
condicioneshostiles
que dejan de ser efectivos en el tratamientode
las infecciones
SIEMPRE HA HABIDO ANTIBIOTICOS ENELAMBIENTE

Adaptación evolutiva:
APARICIÓN DE BACTERIAS RESISTENTES
ANTIBIÓTICOS
 ANTIBIÓTICOS
GENERALIZACIÓN DEL USO DEANTIBIÓTICOS:
 Aumento paulatino de las resistencias a los antibióticos conocidos
 ANTIBIÓTICOS
GENERALIZACIÓN DEL USO DEANTIBIÓTICOS:
 Aumento paulatino de las resistencias a los antibióticos conocidos
 Descubrimiento de nuevas familias de antibióticos: “Líneas dedefensa”
 ANTIBIÓTICOS
GENERALIZACIÓN DEL USO DEANTIBIÓTICOS:
 Aumento paulatino de las resistencias a los antibióticos conocidos
 Descubrimiento de nuevas familias de antibióticos: “Líneas dedefensa”

H. pylori
 ANTIBIÓTICOS
GENERALIZACIÓN DEL USO DEANTIBIÓTICOS:
 Aumento paulatino de las resistencias a los antibióticos conocidos
 Descubrimiento de nuevas familias de antibióticos: “Líneas dedefensa”
 Antibióticos “de última línea”: VANCOMICINA, CARBAPENÉMICOS
 ANTIBIÓTICOS

ESCENARIOACTUAL

AUMENTO DRAMÁTICO DELAS

RESISTENCIAS AANTIBIÓTICOS
+
FALTADE NUEVOSANTIBIOTICOS
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS

 De la velocidad a la que se expanden las cepas

resistentes

 Del número de antibióticos a los que es resistente una

cepa (MULTIRRESISTENCIAS)

 De la velocidad a la que aparecen nuevos mecanismos

de resistencias

 De las RESISTENCIAS AANTIBIÓTICOS DE ULTIMA LÍNEA

 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
 VELOCIDAD DEAPARICIÓN

2011 2016

E. coli invasivas resistentes a cefalosporinas de tercera generación

https://ecdc.europa.eu/en/surveillance‐atlas‐infectious‐diseases
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
 MULTIRRESISTENCIAS

https://ecdc.europa.eu/en/surveillance‐atlas‐infectious‐diseases
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
 RESISTENCIAS AANTIBIÓTICOS DE ÚLTIMA LÍNEA

https://ecdc.europa.eu/en/surveillance‐atlas‐infectious‐diseases
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
 RESISTENCIAS AANTIBIÓTICOS DE ÚLTIMA LÍNEA

https://ecdc.europa.eu/en/surveillance‐atlas‐infectious‐diseases
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS

https://www.cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015/
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
 NUEVOS MECANISMOS DERESISTENCIAS

NDM‐1 (New Delhi metallo‐beta‐lactamase). Resistencia a beta‐lactámicos,

incluyendo carbapenem

Expansion de cepas
con NDM‐1 en2010

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857911000586
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
 NUEVOS MECANISMOS DERESISTENCIAS

https://www.cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015/
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS
CEPAS PAN‐RESISTENTES

http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria‐antibiotics‐needed/es/
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

Cada año en Europa (ECDC):
 25.000 muertes
 3.200.000 infecciones nosocomiales, 51.000 por bacterias
Resistentes a carbapenémicos

Global: 700.000 muertes/año

Al menos 1.500.000.000 € (ECDC,2009)

U. S. A: Estimado en 55.000.000.000año
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

La Medicinatal como la conocemos es inconcebible sin ATB

Cirugía de cadera (Smith and Coast, 2013,BMJ 346): Infecciones 40‐50%

Mortalidad 30%
 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

La Medicinatal como la conocemos es inconcebible sin ATB

Según modelos
predictivos, durante el
siglo XXI lasinfecciones
podrían alcanzar las
tasas de mortalidaddel
siglo XIX

https://amr‐review.org/sites/default/files/160518 Final%20paper with%20cover.pdf

 AUMENTO DE LASRESISTENCIAS

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

La Medicinatal como la conocemos es inconcebible sin ATB

Según modelos
predictivos, durante el
siglo XXI lasinfecciones
¿EL FIN DE LAMEDICINA podrían alcanzar las
MODERNA? tasas de mortalidaddel
siglo XIX

https://amr‐review.org/sites/default/files/160518 Final%20paper with%20cover.pdf

FALTA DE NUEVOS ANTIBIOTICOS
 ANTIBIÓTICOS

ESCENARIOACTUAL

AUAUMMEENNTTOODRAMÁDRAMÁTTICICOOS
DEDELA S
RERESISSISTTENCIASENCIASAA
ANTIBIÓANTIBIÓTTICICO +
FAFALLTTAADEDENUEVNUEVOSOS S
ANTIBIOANTIBIOTTICICO
“Una de las mayores amenazasa
la salud global” (OMS, 2009)

“Una potencial catástrofe

mundial” (Parlamento Europeo,
2006)

“Apost‐antibiotic era—in which common infections

and minor injuries can kill is a very real possibility for
the 21st century.” (WHO, 2014)
 ¿CÓMO HEMOS
LLEGADO HASTA
AQUÍ?

“A post‐antibiotic era—in which common infections

and minor injuries can kill is a very real possibility for
the 21st century.” (WHO, 2014)
 RESISTENCIA A LOSANTIBIOTICOS

http://s.telegraph.co.uk/graphics/projects/antibiotic‐resistance/
 RESISTENCIA A LOSANTIBIOTICOS

http://s.telegraph.co.uk/graphics/projects/antibiotic‐resistance/
 RESISTENCIA A LOSANTIBIOTICOS

RESISTENCIAINTRÍNSECA:
Constitutiva

 Común a la mayoría de cepas de un género o especie

 Conocida y previsible
 RESISTENCIA A LOSANTIBIOTICOS

RESISTENCIAADQUIRIDA:

Adquisición de genes de resistencia: Cambios genómicosque

conllevan modificaciones fenotípicas

 Propia de cepa
 Repentina e imprevisible
 Transmisible a otras cepas y/ especies
 MODIFICACIÓN DE LADIANA

Genes de
Resistencia a
antibioticos

Adaptado dehttp://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra0904124
 MODIFICACIÓN DE LARUTA
METABÓLICA

Genes de
Resistencia a
antibioticos

Adaptado dehttp://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra0904124
 ACCIÓN ENZIMÁTICA SOBRE
EL ANTIBIOTICO

Genes de
Resistencia a
antibioticos

Adaptado dehttp://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra0904124
 ALTERACIONES
PERMEABILIDAD

Genes de
Resistencia a
antibioticos

Adaptado dehttp://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra0904124
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

1. Mutación cromosómica

Velocidad de la dispersión determinada por la división celular

R a quinolonas en Salmonella(gyrA)
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

1. Mutación cromosómica
2. Recombinación genética:
 Mayor velocidad detransmisión
 Multirresistencias
 A otras especies
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

RECOMBINACIÓN GENÉTICA:
Transformación
Transducción
Conjugación
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

Plásmidos MDR (Multi‐Drug‐Resistance)

 Generalmente largos, conjugativos, gran versatilidadpara

adquisición de determinantes de resistencias y la
recombinación
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

Plásmidos MDR (Multi‐Drug‐Resistance)

 Pueden transportar múltiples genes:
 De resistencia a varios antibióticos:MULTIRRESISTENCIAS

β‐lactamamicos (bla OXA‐1, bla CTX‐M‐15, bla TEM‐1), aminoglucosidos (aacA4, aacC2,aadA2),
tetraciclinas (tetA, tetR), chloramfenicol (cat), acido nalidixico (nalAR), sulfametoxazol (dfrA12 )
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

Plásmidos MDR (Multi‐Drug‐Resistance)

 Pueden transportar múltiples genes:
 De resistencia a varios antibióticos:MULTIRRESISTENCIAS
 De factores de virulencia: AUMENTO DE LAVIRULENCIA
ExPEC en aves: Alta correlacion tet(A) con iroN yiss

ETEC en cerdos: Plásmido con sta y stb + Tn10(tetB)

 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

E. coli ST 131
 Principal cepa extraintestinal (ExPEC)
diseminada a nivelglobal

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333602/figure/f1/
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

E. coli ST 131
 Principal cepa extraintestinal (ExPEC)
diseminada a nivelglobal
 Casi todos son MDR:
Amoxicilina/Clavulámico +Fluoroquinolonas
+ Cefalosporinas de 3ª gen +TMT‐STX
Subclon R a carbapenem(NDM)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333602/figure/f1/
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

E. coli ST 131
 Principal cepa extraintestinal (ExPEC)
diseminada a nivelglobal
 Casi todos son MDR:
Amoxicilina/Clavulámico + Fluoroquinolonas
+ Cefalosporinas de 3ª gen +TMT‐STX
Subclon R a carbapenem(NDM)

 Genes de virulencia asociados a la

persistencia, transmisibilidad y
toxicidad:
Fimbrias Afa/Dr (afa); toxinas (hemolysin, hlya;
cytotoxic necrotizing factor‐1, cnf1; cytoletal
distending toxin, cdTB); sideroforos (iroN);invasion
endotelio (tbA)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333602/figure/f1/
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

E. coli ST 131
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

Plásmidos MDR (Multi‐Drug‐Resistance)

 Pueden transportar múltiples genes:
 De resistencia a varios antibióticos:MULTIRRESISTENCIAS
 De factores de virulencia: AUMENTO DE LAVIRULENCIA
 De resistencias a otras moléculas (metalespesados,
biocidas): CO‐SELECCIÓN

DETERMINA LA DISPERSION Y PERSISTENCIA DE RESISTENCIAS

AÚN SIN LA PRESENCIA DELANTIBIÓTICO
 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS
La transferencia de un cassette MDR ST131 de E. coli ha creado un plásmido
específico en Klebsiella pneumoniae asociado aun gran brote nosocomial

JAntimicrob Chemother. 2012 Jan;67(1):74‐83

 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

MODULACIÓN DE LAS RESISTENCIAS PORFACTORES

AMBIENTALES (“RESISTENCIA DE POBLACIÓN”):

 Células sometidas a stressambiental:

Aumento de la resistencia a los antibióticos por disminución de la

tasa de crecimiento

Desencadena la producción debiopelículas

Estimula la transferencia genética (300x)

 ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS

MODULACIÓN DE LAS RESISTENCIAS PORFACTORES

AMBIENTALES (“RESISTENCIA DE POBLACIÓN”):

 Biopelículas: 100‐1000 x Resistencia

 Barrera física frente a los biocidas
 RESERVA DE DIVERSIDAD GENÉTICA
 Aumento de la tasa de transferenciagenética
 Escasez de O2 y nutrientes: stress
 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”)

 Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentes de +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

En presencia de concentraciones subletales de antibiótico, las
bacterias adquieren resistencia por mutación o transferencia desde
otras bacterias
 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentesde +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

En presencia de concentraciones subletales de antibiótico, las
bacterias adquieren resistencia por mutación o transferencia desde
otras bacterias
La tasa de adquisicion y dispersión de resistenciasaumenta
cuanto mayor es la presencia de antibioticos en el ambiente
(“presión selectiva”)
 Favorecido por el stress celular y laco‐selección
 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentesde +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

Hay que plantearse un escenario en el que una vez

aparecida una población Resistente a un antibiótico,
permanecerá en el ambiente y se dispersará, a mayor
velocidad cuantos más antibióticos haya en ese ambiente
 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentesde +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

VIGILANCIA DE LAS RESISTENCIAS EN EL AMBIENTE:

 Residuos de antibióticos

 Genes de resistencia en el ambiente:

Bacterias resistentes “seleccionadas” (indicadores)

Detección directa de los genes (mPCR, NGS)

 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentesde +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

ESTE PROCESO ACONTECE EN TODOS LOS NICHOS

ECOLÓGICOS
 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentes de +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

Microbioma humano
 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentes de +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

Microbioma humano Microbioma animal

 RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+ patógenas
resistentes resistentes
Otros agentes de +
co‐seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

Microbioma humano Microbioma animal Ambiente

INFECCION POR PATÓGENOSRESISTENTES

LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

“UNA SOLA SALUD”

Interrelación entre
la salud humana, la
salud animal y el
medio ambiene
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
Dorit et al, 2013. JMol Evol (2013)76:388–393
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
 LASLASRERESISSISTTENCIASENCIASAA
ANTIBIÓANTIBIÓTTICICOS:OFS:ENÓME
FENÓMENO
NO GL GLOB OBAL AL

https://www.aemps.gob.es/publicaciones/publica/plan‐estrategico‐antibioticos/v2/docs/plan‐estrategico‐antimicrobianos‐AEMPS.pdf
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

Bacterias portadoras de genes de resistencia en losalimentos:

Microbiota propia
Contaminantes (saprófitos o patógenos)
Adición intencionada (probióticos, starters,etc)
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

Ambiente dinámico favorable a la transferenciagenética:

 Residuos de antibióticos: Productos animales: carne,leche..

 Stress por tratamientos conservadoressubletales

 Uso de biocidas (conservantes, limpieza ydesinfección)

POTENCIALRESERVORIODEBACTERIASRESITENTESA
ANTIBIÓTICOS ENLACADENAALIMENTARIA:
UNAAMENAZA “SILENTE” PARALASEGURIDAD
ALIMENTARIA
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

Llegada de bacterias resistentes a losvegetales a través

del suelo, de los animales y del agua de riego

Falomir (2013): 160

muestras en Valencia
Enterobacter y Klebsiella:

 56 cepas R a 2ATB
 10 cepas R a 3ATB
 2 cepas R a 5ATB
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

BACTERIAS RESISTENTES

 Linajes idénticos a los humanos

 Presentes en el microbioma animal, la carne, el aguade

bebida, las heces…

 Enorme potencial de transmisión

 Al ambiente
 Al consumidor
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

Freitas et al. 2011:

Granjas de cerdos con alto % de Enterococcus MDR
LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

Mole (2013) NATURE,499

LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

RESISTENCIAS CRUZADAS +CO‐SELECCIÓN

 EnAustralia NUNCA se han permitido el uso de fluoroquinolonas en

producción animal
Ingram et al. (2013): 30% de E. coli R a fluoroquinolonas, en pollos
Gen aac(b’)‐Ib‐cr: Resistencia cruzadaaminoglucósidos‐quinolonas

PROHIBIR EL USO DE UN ANTIBIÓTICO NO GARANTIZA

QUE DISMINUYAN LAS RESISTENCIAS, ES NECESARIAUNA
INTERVENCIÓN MÁS AMPLIA
El uso de antibioticos en animales tiene un papel
fundamental en la aparición de resistencias en
bacterias comensales humanas

El uso de antibióticos en humanos parece ser

determinante en la dispersión de esasresistencias
en la comunidad y su transferencia apatógenos
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

https://www.efsa.europa.eu/en/press/news/170727‐0
 LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL

https://www.efsa.europa.eu/en/press/news/170727‐0
 ¿QUÉ
PODEMOS
HACER?
 ¿QUÉ PODEMOS HACER?

 USO RACIONAL DE LOSANTIBIÓTICOS

El factor más importante: Disminución paulatinaen

la comunidad
 ¿QUÉ PODEMOS HACER?

 NUEVOS ANTIBIÓTICOS :

Técnicas de secuenciación masiva: Nuevos mecanismos

celulares diana

Nuevas moléculas con mecanismos no presentes enla

naturaleza (vía Sec, citocromos..) No ARG
 ¿QUÉ PODEMOS HACER?

 NUEVAS ESTRATEGIAS:

 ENZIBIÓTICOS

 PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS (defensinas)

 NANOPARTÍCULAS

 TERAPIA CON BACTERIOFAGOS

 INHIBIDORES DE LA FORMACIÓN DEBIOFILMS

 ¿QUÉ PODEMOS HACER?

Jun 29, 2017

"It'snot too late to turn the
tide on antimicrobial
resistance, but we need to
make sure that we act now“

(A. Ammon, Director of theECDC)

MUCHAS GRACIAS POR SUATENCIÓN!

 RESISTENCIAS ANTIMICROBIANAS E
IMPACTO EN LA SALUD. MECANISMOS DE
RESISTENCIAS ANTIMICROBIANAS

Prof. Mª Antonia Ferrús Pérez

Depto. de Biotecnología
Centro Avanzado de Microbiología de Alimentos
Universitat Politècnica de València