Sunteți pe pagina 1din 16

FARMACOGENETICĂ ȘI

REACȚII ADVERSE LA
MEDICAMENTE
An II, Genetica Moleculara
Cuprins
 Introducere
 Definiții și abrevieri
 Cap.1. Farmacogenetică
 Impactul clinic al farmacogeneticii
 Asocierea HLA cu reacțiile adverse la medicamente
 Asocieri genetice non-HLA cu reacțiile adverse la medicamente
 Completarea etichetelor medicamentelor cu informații farmacogenetice
 Cap.2. Reacții adverse la medicamente
 Sisteme de clasificare a reacțiilor adverse la medicamente
 Incidența reacțiilor adverse medicamentoase
 Factori predispozanți la apariția de efecte secundare adverse
 Diagnosticarea reacțiilor adverse la medicamente
 Sisteme de raportare a reacțiilor adverse la medicamente
 Prevenirea apariției reacțiilor adverse la medicamente
 Concluzii
 Bibliografie
Introducere
Farmacogenetica și farmacogenomica sunt doi termeni utilizați frecvent pentru a descrie studiul bazei genetice pentru diferențele
dintre răspunsurile inter-individuale la administrarea unui medicament.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice.

Reacțiile adverse medicamentoase reprezintă o problemă clinică majoră, studii efectuate în UK arătând că aproximativ 6,5%
dintre spitalizări sunt cauzate de ADRs.

ADRs pot prelungi perioada de spitalizare dar pot apărea și după externare, la aproximativ 20% dintre pacienți.

Studiile au arătat că incidența ADRs este influențată de mulți factori de mediu dar și genetici. Două treimi dintre cazurile de reacții
adverse fiind cauzate de nerespectarea administrării și de recomandarea eronată iar o treime sunt rezultatul fenotipului neobișnuit al
pacientului.
Cap.1. Farmacogenetică

 Reacțiile adverse medicamentoase reprezintă o cauză semnificativă de


apariție a unor afecțiuni grave și a decesului.
 Aceste reacții sunt descrise, în mod normal, ca fiind reacții idiosincratice și
nu sunt legate în mod direct de medicament, ci mai degrabă de fenotipul
neobișnuit al pacientului.
 Susceptibilitatea genetică reprezintă un aspect important al ADRs și se
observă un deosebit interes pentru elaborarea de teste genetice pentru
identificarea tuturor factorilor de risc înaintea prescrierii unui medicament.
 Studiile farmacogenomice se realizează fie prin studii de asociere pentru
controlul cazurilor sau analize GWA (genome wide association).
Impactul clinic al farmacogeneticii

 A fost stabilită susceptibilitatea genetică pentru ADRs pentru o serie de


medicamente
 Au fost observate importante asocieri genetice între sistemele de histo-
compatibilitate și reacții adverse la administrarea carbamazepinei (antiepileptic),
abacavir și nevirapine (antiretrovirale), alopurinol.
 Asocierea genetică dintre hipersensibilitatea la abacavir și HLA-B 5701 a fost
observată în Australia și UK, realizarea genotipării anterior prescrierii
medicamentului conducând la reducerea semnificantă a ADRs la abacavir, aceasta
reprezentând și o strategie cu costuri reduse pentru prevenirea efectelor adverse.
 Administrarea de azatioprină și 6-mercaptopurină la pacienții cu deficit de
tiopurină S-metiltransferază duce la apariția toxicității hematologice.
 Administrarea de irinotecan la pacienții UDP-glucuroniltransferază 1A1 deficienți
duc la apariția de diaree și leucopeniei.
Asocierea HLA cu reacțiile adverse la
medicamente

 De peste 30 de ani se
cunoaște faptul că tipul
HLA este un factor
predictiv pentru reacțiile
adverse medicamentoase,
au fost stabilite numeroase
asocieri între tipurile
majore de
histocompatibilitate și
hipersensibilitatea la
administrarea unor
compuși farmaceutici.
 O serie de studii au
identificat o asociere între
tipul HLA și ADRs ce
implică afectarea
tegumetară.

Figură 1 Asocieri HLA cu reacții adverse la medicamente (3)


Asocieri genetice non-HLA cu reacțiile
adverse la medicamente
 Reacțiile adverse idiosincrazice sunt
considerate a fi independente de
concentrație, manifestările clinice
apar la doze mici. Intoleranța
înnăscută față de unele substanțe are
substrat genetic și se datorează
deficitului de sinteză a unor enzime.
Dintre factorii genetici incriminați
sunt și polimorfismele ce afectează
sistemul imunitar și genele ce
protejează celulele de stresul
oxidativ. (3)
 Au fost realizate numeroase studii
pentru observarea genelor implicate
în lezarea hepatică indusă de o serie
de medicamente (Fig.2).

Figură 2 Gene implicate în reacții adverse idiosincratice


(3)
Completarea etichetelor medicamentelor cu
informații farmacogenetice

 Unul dintre factorii importanți ce conduc la utilizarea testelor


farmacogenetice în practica clinică este reprezentat de completarea
etichetelor medicamentelor.
 Exemple ale acestui fapt sunt tastuzumab ( Herceptin), medicament utilizat
la pacienții cu cancer mamar HER 2 pozitiv, azatioprina, atomoxetina,
irinotecan, tamoxifen.
 Pentru warfarină, a fost propusă completarea informațiilor privind
medicamentul cu dozele necesare în funcție de polimorfismele genetice ale
CYP2C9 și VKORC1. Modificarea nu a fost făcută deoarece studiile pentru
warfarină sunt, în marea lor majoritate, retrospective.
Cap.2. Reacții adverse la medicamente

 Efectele benefice ale medicamentelor sunt însoțite de un risc inevitabil de apariție a


efectelor nedorite.
 Morbiditatea și mortalitatea datorate acestor efecte nedorite pun frecvent probleme de
diagnostic, deoarece pot afecta orice organ și sistem al corpului, fiind deseori interpretate
greșit drept semne ale bolii de bază.
 Progresele majore în cercetarea, dezvoltarea și reglementarea medicamentelor ne asigură, în
cele mai multe cazuri, că ele sunt uniforme, eficace și relativ sigure și că riscurile
recunoscute sunt publicate.
 Cu toate acestea, numărul crescut și varietatea medicamentelor disponibile fără rețetă sau
prin prescripție fac imposibilă, pentru pacient sau medic, obținerea și memorarea
cunoștințelor necesare utilizării corecte a tuturor medicamentelor. se înțelege, deci, că
multe dintre medicamentele eliberate fără rețetă sunt utilizate fără discernământ de către
public, iar medicamentele cu restricții pot fi prescrise incorect de către medic.
 Etiologia reacțiilor adverse este multigenică și multifactorială, asemănătoare celei observate
în bolile complexe iar factorii genetici ar putea juca un rol major în patogeneza a numeroase
reacții adverse la medicamente iar testarea anterioară prescrierii ar putea reduce și preveni
lezările asociate cu aceste efecte ale medicamentelor.
Sisteme de clasificare a reacțiilor adverse
medicamentoase

Reacții adverse
medicamentoase (ADRs)

Reacții de tip C
Reacții de tip D (efecte
(administrarea pe
Reacții de tip A Reacții de tip B carcinogene și
termen lung a
teratogene)
medicamentului)

Reacții independente de
Reacții exagerate dar
doză, sunt imprevizibile,
previzibile ale
apar ca o
medicamentului,
hipersensibilizare sau ca
dependente de doză
un răspuns imunitar

Tip III (mediate IgG -


Tip I ( mediate IgE - Tip II (mediate IgG/IgM - Tip IV (Reacții mediate
reacții prin complexe
reacții anafilactice) reacții citotoxice) celular)
imune)
Incidența reacțiilor adverse
medicamentoase

 Frecvența reacțiilor adverse în populația generală nu este cunoscută.


 Ratele raportate pentru apariția de noi ADRs se referă la anumite categorii de
pacienți.
 O meta-analiză a 39 de studii prospective a raportat o rată a incidenței
reacțiilor adverse medicamentoase la pacienții spitalizați astfel: grave - 6,7%
și fatale – 0,32%.
 Rata incidenței ADRs fatale face ca decesul prin reacții adverse
medicamentoase să fie a șasea cauză a mortalității in SUA.
 O altă meta-analiză, ce a utilizat 36 de studii, indică faptul că 5% dintre
internările în spital sunt urmarea unei reacții adverse.
 În SUA, costul spitalizărilor pentru ADRs este estimat la 1,56-4 miliarde de
dolari.
Factori predispozanți la apariția de
efecte secundare adverse
Doza (digoxină, anticoagulante, anticonvulsivante,
Factori legați de antiaritmice, agenți antineoplazici, bronhodilatatoare,
sedative)

medicament
Forma de dozare și calea de administrare (iritație
gastrointestinală, ulcerații bucale, eroziune esofagiană,
iritație tisulară cauzată de injecție IM incorect efectuată,
efecte directe de toxicitate la aditivii din medicamente,
diferențe de biodisponibilitate)

Interacțiunile între medicamente (6,9% ADRs)

Vârsta
Factori legați de Comorbidități (boală renală, hepatică, hipoalbuminemia)

pacient Sexul (au fost raportate mai multe ADRs la femei)

Alimentația și starea de nutriție a pacientului

Terapia naturistă

Stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă


înaintată, copii de vârstă mică etc.);
Particularități genetice
Sisteme de raportare a reacțiilor adverse la
medicamente
 Industria farmaceutică beneficiază de o foarte
Sistemele pentru
bună reglementare legislativă, atât la nivel studiile farmaco-
național (legi, hotărâri de guvern, ordine ale epidemiologice sunt
ministrului, ghiduri) cât și internațional utilizate pentru
detectarea ADRs:
(organizații internaționale regionale și globale).
 Organizațiile Who (World Heath Organisation),
FDA (Food and Drug Administration), JCAHO
(Joint Commission on Accreditation of
Healthcare Organizations), ICDRA ( International Studii pe clase
Studii pe sindroame
Conference of Drug Regulatory Authorities), ICH medicale specifice ( în
terapeutice (ex. AINS și
Raportări spontane etapa a IIIa a unui
(International Conference of Harmonisation) au riscul de apariție a
studiu clinic, pacienți
ulcerului peptic)
solicitat instituțiilor din sănătate implementarea pediatrici sau geriatrici)
unui sistem de detectare și raportare a ADRs.
 JCAHO a solicitat tuturor instituțiilor sanitare
acreditate să aibă un program funcțional de
urmărire a efectelor medicamentelor.
Raportarea făcută de
Raportari făcute de
Ca parte dintr-o pacienți, fie la
 Scopul detectării si raportării efectelor adverse evaluare clinică
medici în jurnale
producător, fie la
medicamentoase este acela de a ajuta la medicale
instituțiile abilitate
urmărirea pe piață a medicamentelor aprobate
și identificarea unor modalități de reducere a
riscurilor de ADRs.
Prevenirea apariției reacțiilor adverse
la medicamente

 Deoarece majoritatea reacțiile adverse medicamentoase sunt previzibile, de tip A, se


impun măsuri de îmbunătățire continuă.
 Cunoașterea factorilor declanșatori și educarea pacienților ar putea ajuta la reducerea
incidenței ADRs.
 Îmbunătățiri în ceea ce privește datele referitoare la reacțiile alergice, dezvoltarea unor
căi de îmbunătățirea a complianței și prescrierea și administrarea corectă a a
medicamentelor reprezintă modalități de prevenire a apariției reacțiilor adverse la
medicamente.
Concluzii
Reacțiile adverse medicamentoase reprezintă un motiv important de ingrijorarea în sfera industriei farmaceutice.

Nici un medicament nu este complet lipsit de efecte secundare, iar un efect secundar pentru un pacient poate fi efectul farmacologic dorit pentru un alt
pacient.

Etiologia reacțiilor adverse este multigenică și multifactorială, asemănătoare celei observate în bolile complexe iar factorii genetici ar putea juca un rol
major în patogeneza a numeroase reacții adverse la medicamente iar testarea anterioară prescrierii ar putea reduce și preveni lezările asociate cu aceste
efecte ale medicamentelor.

25-50% dintre pacienți fac greșeli în autoadministrarea medicamentelor prescrise și aceste greșeli pot fi răspunzătoare de efectele adverse ale
medicamentelor.

Îmbunătățirile aduse documentației referitoare la reacțiile alergice, elaborarea unor metode de îmbunătățire a complianței, o mai bună practică medicală
de prescriere și administrare a medicamentelor reprezintă alte abordări preventive ale ADRs.

Sistemele de raportare utilizate pentru detectarea și evaluarea reacțiilor adverse facilitează înțelegerea factorilor de risc și contribuie la îmbunătățirea
sistemului de prevenire a ADRs.

Susceptibilitatea genetică reprezintă un aspect important al ADRs și se observă un deosebit interes pentru elaborarea de teste genetice pentru identificarea
tuturor factorilor de risc înaintea prescrierii unui medicament.
Bibliografie

 1. Mohan, Gheorghe și Ardelean, Aurel. Dicționar enciclopedic de biologie. București : Editura


All, 2004. Vol. vol I. 973-684-518-4.
 2. Marcean, Crin și Mihăiescu, Vladimir. Ghid de farmacologie pentru asistenți medicali și
asistenți de farmacie. București : Editura ALL, 2011. 978-973-571-979-1.
 3. Pharmacogenomics of adverse drug reaction. Daly, Ann. 5, s.l. : BioMed Cetral, 2013.
 4. Cazacu, Irina. Risc de reacţii adverse cutanate grave pentru carbamazepină, asociat cu
alela HLA-A*3101. Buletin de farmacovigilență. 2013, 1/an 4.
 5. Poirier, I. Therese și Maher, L., Robert Jr. Adverse Drug Reactions. [ed.] James Swarbrick.
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. 3rd Edition. New York : Informa Healthcare,
2007, Vol. 1, pg. 46-57.
 6. Factors affecting the developement of adverse drug reactions (review article). Alomar,
Muaed Jamal. 22, 2014, Saudi Pharmaceutical Journal, pg. 83-94.
 7. Pharmacogenetcs and adverse drug reactions. Alfirevic, Ana și Munir, Pirmohamed. 53, s.l.
: FOCUS farmacovigilanza, 2008.
 8. Fauci, A.S., și alții. Harrison - Principiile medicinei interne. 14. s.l. : Teora, 2003.