HISTAMINA ŞI

ANTIHISTAMINICELE H1-
BLOCANTE
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE

 Sinteza histaminei
• histamina provine din histidină sub acţiunea histidin-decarboxilazei;
• sinteza are loc în neuronii histaminergici presinaptici, precum şi la nivel local (histamina ca
autacoid)
NH2 O
CH2 CH C CH2 CH2 NH2
OH

N NH histidin- NH
N
decarboxilazã
Histidina Histamina

 Stocarea histaminei
• în neuronii histaminergici presinaptici, în vezicule;
• la nivelul mastocitelor, în formă granulară, inactivă (alături de ATP şi histamină) –
mastocitele sunt foarte bogat reprezentate în ţesuturile care au contact cu mediul extern
(piele, mucoasă bronşică, mucoasa gastro-intestinală)

 Eliberarea histaminei şi interacţiunea cu receptorii

• eliberare în urma propagării potenţialului de acţiune (prin creşterea Ca2+ intracelular);
• eliberare în urma degranulării mastocitare sub acţiunea complexelor antigen – IgE (reacţii
alergii de tip I – anafilactic);
• acţiune la nivelul unor receptori specifici – receptorii histaminergici
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (II)

TIPURI DE RECEPTORI HISTAMINERGICI

Gq IP3 eliberare de Ca2+ din depozite contracţie

H1
PIP2 menţinerea răspunsului
DAG proteinkinaza C
contractil
(muschi netezi bronhici,
mastocite, limfocite, retinã, SNC)

Gs vasodilataţie
H1 G.C. GMPc Ca2+-ATP-aza Ca2+ permeabilitatea
(endoteliu vascular)
(extruzie) capilarelor

Gs vasodilataţie
H2 A.C. AMPc Ca2+-ATP-aza Ca2+ cresterea secreţiei
(extruzie) gastrice)
(celule parietale gastrice,
SNC, adipocite, musculatură
netedă vasculară)

Efecte
• bronhoconstricţie (mediată prin receptorii H1);
• creşterea peristaltismului intestinal (mediată prin receptorii H1);
• vasodilataţie, creşterea permeabilităţii capilare (mediată prin receptorii H1 şi H2);
• creşterea secreţiei gastrice (mediată prin receptorii H2);
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (III)

TIPURI DE RECEPTORI HISTAMINERGICI. Efectele histaminei

La injectare intradermică – histamina

determină tripla reacţie a lui Lewis
• maculă (vasodilataţie);
• papulă (extravazarea plasmei);
• halou (reflex de axon)
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (IV)

 Inactivarea histaminei
• histamina este metilată, apoi oxidată sub acţiunea MAO;
• histamina este direct oxidată sub acţiunea DAO;
O
CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 NH2 CH2 C
MAO OH
N NH N N CH
metiltransferază 3 N N CH
Histamina (S-adenozil- 3

metionină) Metilhistaminã Acid 3N-metil-

imidazol-acetic

O
CH2 CH2 NH2 CH2 C
DAO OH

N NH N NH
 Reglarea eliberării histaminei
Acid
• prin receptorii histaminergici H3; Histamina imidazol-acetic

down-reglarea eliberării
Ca2+ histaminei
H3
(SNC, tract digestiv (extruzie) inhibiţia transmisiei
şi respirator, vase) simpatice
 ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE
ANTIHISTAMINICELE H1-blocante
sunt cu o punte de 2 atomi de carbon
care uneşte un N aminic disubstituit şi R1
un atom care poate fi :
(Heterociclu) X CH2 CH2 N
• N ( derivaţi de etilendiamină); R2
Structura antihistaminicelor
• C ( propilamine) H1-blocante

• O ( etanolamine);
• poate face parte dintr-un
heterociclu (fenotiazine, piperazine, CLASIFICAREA
piperidine) ; ANTIHISTAMINICELOR H1-
În funcţie de STRUCTURA CHIMICĂ: BLOCANTE
• etilendiamine • fenotiazine
 CLOROPIRAMINA
MEPIRAMINA
PROMETAZINA
• piperazine
• etanolamine CETIRIZINA
CLORFENOXAMINA MECLOZINA
CLEMASTINA • alte structuri
• propilamine ASTEMIZOL
FENIRAMINA LORATADINA
CLORFENIRAMINA
 CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1-BLOCANTE

În funcţie EFECTELE FARMACOLOGICE

• ANTIHISTAMINICE DIN GENERAŢIA I
efect antihistaminic H1 blocant;
efect sedativ – pătrund în SNC;
efect anticolinergic marcat ( acţiune antivomitivă);
 durată scurtă de acţiune (T1/2 scurt).
• ANTIHISTAMINICE DIN GENERAŢIA II
efect antihistaminic H1 blocant;
lipsa efectului sedativ – pătrund slab în SNC;
lipsa efectului anticolinergic;
T1/2 lung.
UTILIZĂRI TERAPEUTICE
• manifestări ALERGICE nazale şi oculare (rinită, conjunctivită, febră de fân etc.);
• astm bronşic alergic (ineficace în monoterapie!; beneficii modeste)
• dermatoze alergice (urticarie, înţepături de insecte);
• kinetopatii – ca antiemetice – numai antihistaminicele cu efect anticolinergic marcat
(prometazina, dimetinden, meclozina)
 ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE – Generaţia I
Caracteristicile clasei:
• efect antialergic de scurtă durată (necesită 2-3 administrări/zi);
• efect sedativ, uneori marcat;
• efect anticolinergic important ( contraindicaţii în glaucom, adenom de prostată)

REPREZENTANŢI
• Clorfeniramina –cpr. 4 mg; administrare de
3 ori/zi;
•efect sedativ moderat;
• acţiune de scurtă durată (4-6 ore);
• Clorfenoxamina –cpr. 20 mg; administrare
de 3 ori/zi;
•efect sedativ marcat, efect anticolinergic;
• acţiune de scurtă durată (3-6 ore);
• Cloropiramina –cpr. 25 mg Nilfan
administrare de 3 ori/zi;
•efect sedativ marcat, efect anticolinergic;
• acţiune de scurtă durată (4-6 ore);
• Dimetinden-Fenistil -sol. orală, gel 0,1%;
• Prometazina - Romerganl -sirop, sol.
Inj. 25 mg/ml, drajeuri 30 mg%;
• efect sedativ foarte marcat, efect
anticolinergic puternic;
• acţiune de scurtă medie (8-12 ore);
• Clemastina - Tavegyll -cpr. 1mg;
• efect sedativ slab, efect anticolinergic
;
absent;
• acţiune de scurtă medie (8-12 ore);
• cel mai potent antihistaminic;
• face trecerea între cele 2 generaţii.
 ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE – Generaţia II
Caracteristicile clasei:
• efect antialergic de lungă durată (au T1/2 lung);
• efect sedativ minim (pătrund limitat în SNC);
• lipsa efectuluii anticolinergic

REPREZENTANŢI

• ASTEMIZOl –cpr. 10 mg; administrare

1dată/zi;
• TERFENADINA –cpr. 60 mg; administrare de
2ori/zi (durată de acţiune de 12 h);
• CETIRIZINA -Zyrtec -cpr. 10 mg;
LEVOCITIRIZINA – Xyzal cpr. 5 mg
• levocitirizina are afinitate dublă faţă de
receptorii H1;
• acţiune de scurtă medie (8-12 ore);

• LORATADINA –cpr. 25 mg Claritine ; • Alte antihistaminice din generaţia a II-a:

administrare de 1 dată/zi; • ACRIVASTINA;
• metabolizare hepatică  desloratadina • EBASTINA;
(metabolit activ – utilizat ca medicament
Aerius 5 mg ; • AZELASTINA
SEROTONINA (5-HIDROXI-
TRIPTAMINA) ŞI
AGONIŞTII ŞI
ANTAGONIŞTII ACESTEIA
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE

 Sinteza SEROTONINEI
• SEROTONINA (5-hidroxi-triptamina) provine din triptofan care este hidroxilat, apoi
decarboxilat sub acţiunea 5-hidroxi-triptofan-decarboxilazei;
• sinteza are loc în neuronii serotoninergici presinaptici, precum şi la nivel local (serotonina ca
autacoid)
O
O
CH 2 CH C CH2 CH 2 NH2
CH2 CH C
NH2 OH HO
HO NH2 OH

NH 5 - triptofan 5-hidroxi-triptofan NH
hidroxilaza NH
decarboxilazã
Triptofan 5-hidroxi- Serotonina
triptofan (5-hidroxitriptamina)

 Stocarea serotoninei
• în neuronii serotoninergici presinaptici, în vezicule;
• o cale serotoninergică descendentă importantă în SNC este cu originea în nucleii rafeului
(raphe magnus)

 Eliberarea serotoninei şi interacţiunea cu receptorii

• eliberare în urma propagării potenţialului de acţiune (prin creşterea Ca2+ intracelular);
• acţiune la nivelul unor receptori specifici – receptorii serotoninergici 5-HT (5-HT1, 5-HT2,,
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, , 5-HT6, , 5-HT7;
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (II)
TIPURI DE RECEPTORI SEROTONINERGICI
• cei mai importanţi din punct de vedere farmacologic sunt 5-HT1, 5-HT2,, 5-HT3, 5-HT4,
Gi
5-HT1 A.C. AMPc • receptorii 5-HT1A şi 5-HT1B sunt pre- şi
(5-HT(1A, 1B, 1D)) postsinaptici;

contracţie
Gq IP3 eliberare de Ca2+ din depozite
agregare plachetară
5HT2
PIP2
DAG proteinkinaza C menţinerea răspunsului
(muschi netezi,
trombocite, SNC)

+
5HT3 Na (deschiderea canalelor ionice) depolarizare PPSE
SNC- aria postrema,
sistem limbic -, nervi
senzitivi periferici

• receptorii 5-HT3 sunt implicaţi în emeză;

 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (III)

Gs
5-HT4 A.C. AMPc
(SNC, plex mienteric)

• receptorii 5-HT4 cresc

secreţiile şi peristaltismul
intestinal
• tumorile secretante de
serotonină – sindrom
carcinoid – se manifestă
prin tranzit accelerat,
flushing, bronhoconstricţie

Efectele serotoninei:
• hipo-, apoi hipertensiune;
• creşterea peristaltismului intestinal, creşterea secreţiilor;
• implicare în ciclul veghe –somn (transmisia cu originea în nucleii rafeului);
• implicare în comportamentul alimentar ( anorexie) şi sexual ( inhibiţie);
• efecte psihotomimetice (implicare în schizofrenie prin receptorii 5-HT2 centrali)
• emeză;
• efect algogen periferic, dar analgezic central (modularea transmisiei opioide,
inhibarea eliberării de substanţă P);
• este precursorul melatoninei;
 FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (IV)

 Inactivarea serotoninei
• serotonina este oxidată sub acţiunea MAO-A;
• serotonina este acetilată, apoi metilată cu formare de melatonină;

O
CH2 CH2 NH2
CH2 CH O
CH2 CH2 NH C CH3 HO
MAO-A HO
HO
acetil- NH
transferazã NH
NH
acetil- Serotonina 5-hidroxi-indol-
serotonina (5-hidroxitriptamina) acetaldehidă

hidroxi-indol- aldehid
o-metiltransferazã dehidrogenazã
O
O
CH2 CH2 NH C CH3 CH2 C
H3C O HO OH

NH NH
melatonină acid 5-hidroxi-
indol acetic
 AGONIŞTI serotoninergici 5-HT1B şi 5-HT1D (TRIPTANI)

MIGRENA
• cefalee vasculară – spasmul
vascular iniţial determină
vasodilataţie, cu fenomene
inflamatorii şi extravazarea
plasmei;

Triptanii -caracteristicile clasei:

• agonişti selectivi aiautoreceptorilor
presinaptici 5-HT1B şi 5-HT1D );
• sunt medicamente active în criză, nu
profilactic!
• Sumatriptan - Imigran -cpr. 50, 100
mg, fiole 3 mg;
• absorbţie digestivă rapidă, BD redusă
(14% - prim pasaj hepatic); Trat. Cluster…
• C.I: HTA, angină pectorală; AVC
• parenteral max. 12 mg;(vasoconstr.)
• Naratriptan -Naramig  -cpr. 2,5 mg;
• absorbţie digestivă rapidă, BD rmare
(>65%);
• mai potent decât sumatriptan (100
mg sumatriptan = 2,5 mg naratriptan) .
• Alţi triptani:
• RIZATRIPTAN;
• ELITRIPTAN
 AGONIŞTI parţiali serotoninergici

• ERGOTAMINA
• absorbţie digestivă rapidă, BD redusă ( prim pasaj hepatic); cafeina îi
creşte BD!
• vasoconstricţie de durată în teritoriul carotidian - agonist parţial -
adrenergic şi 5-HT1D
• ocitocic;
• C.I: HTA, angină pectorală; AVC, sarcină

• METISERGIDA - cpr. 1 mg;

• absorbţie digestivă rapidă, BD mare, metabolizare la metilergometrină
(  ocitocic)
• vasoconstricţie de durată în teritoriul carotidian - agonist parţial - a şi
agonist- antagonist – în funcţie de doză - 5-HT2A şi 5-HT2C
• indicat în tratament de fond; nu în criză
• C.I: HTA, angină pectorală; AVC, sarcină; produce tulburări
ischemice grave la administrare prelungită (fibroză peritoneală,
pleuropulmonară)

• OXETORONA - cpr. 20 mg;

• potenţă mai redusă; indicaţii similare
 ANGONIŞTI serotoninergici 5-HT4

• CISAPRIDA
• stimulează receptorii 5-HT4;
• eliberează Ach în plexul mienteric
• INDICAŢII STRICTE – hipomotilitate a tubului digestiv la bolnavi cu leziuni
medulare; în România – retras de pe piaţă!
• reacţii adverse – aritmii, uneori letale (fibrilaţie ventriculară!)

ANTAGONIŞTI serotoninergici neselectivi

• CIPROHEPTADINA - Peritol -cpr. 4 mg, sirop pediatric

• efecte anatiserotoninice (predominant anti 5-HT2C)  antagonizează
vasoconstricţia, agregarea plachetară induse de serotonină;
• are efect antihistaminic H1-blocant ( antialergic);
• orexigen util în pediatrie;
• util în sindrom carcinoid;
• sedativ uşor, potenţează alte deprimante centrale
 ANTAGONIŞTI SEROTONINERGICI SELECTIVI

Antagonişti serotoninergici 5-HT2 periferici

• KETANSERINA - Sufrexal -cpr. 20 mg,

• efecte anatiserotoninice (blocant 5-HT2 la nivelul receptorilor vasculari
şi plachetari  antagonizează vasoconstricţia, agregarea plachetară
induse de serotonină  antihipertensiv, antiagregant plachetar;

Antagonişti serotoninergici 5-HT2 centrali

NEUROLEPTICELE MODERNE blochează preferenţial receptorii 5-HT2 şi mai puţin D2

(raport 1-10) – risperidona, clozapina, clotiapina, olanzapina;

• atât agoniştii serotoninergici, cât şi antagoniştii pot avea la nivel central efecte
psihotomimetice (psihedelice – sinestezie, halucinaţii, depersonalizare);
Serotonina

LSD25
 ANTAGONIŞTI SEROTONINERGICI SELECTIVI

Antagonişti serotoninergici 5-HT3 (SETRONI)

Setroni -caracteristicile clasei:

• antagonişti selectivi receptorilor 5-HT3 la nivel central (zona chemodeclanşatoare a vomei din
bulb- trigger zone) şi periferic (la nivelul tubului digestiv);
• sunt medicamente antimetice foarte active, utilizate în voma produsă de medicaţia
citostatică şi radioterapia cancerului;

• ONDANSETRON - Zofran -cpr. 4 mg, 8 mg, fiole inj. 2 mg/ml;

• BD 60-75% (prim pasaj hepatic), T1/2 scurt (cca. 4 h);
• se administrează înaintea radio-sau chimioterapiei , apoi post-terapie (8 mg oral,
8 mg i.v. în bolus sau perfuzie scurtă);
• produce frecvent cefalee, bufeuri, constipaţie

• Alţi setroni:
• GRANISETRON (Kytril ; cpr. 1 mg; 2 mg, fiole 3mg/3ml);
• TROPISETRON (Navoban - cp. 5 mg)
• DOLASETRON (Amzemez- - cpr. 200 mg; fiole inj. 100 mg/5 ml – T1/2 scurt 10 min!)