Sunteți pe pagina 1din 78

SINDROAMELE

SISTEMULUI
HEMATOFORMATOR
(III)
SINDROAMELE HEMORAGIPARE
• de cauză vasculară
• de cauză trombocitară
• de cauză plasmatică
TEMĂ DE LUCRU
INTRODUCERE
• Sindroamele hemoragipare sunt rezultatul
tulburării procesului de hemostază şi se
manifestă clinic prin hemoragii cu localizări
variate.
• Hemostaza include 3 etape :
– hemostaza primară,
– coagularea şi
– fibrinoliza.
CLASIFICAREA
SINDROAMELOR
HEMORAGIPARE
• de cauză vasculară,
• de cauză trombocitară,
• de cauză plasmatică
SINDROAME
HEMORAGICE DE CAUZĂ
VASCULARĂ
(PURPURELE VASCULARE)
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (1)
• anomalii limitate ale peretelui arterial (ex. Te-
leangiectazia hemoragică ereditară - boala Rendu-
Osler)
• carenţe alimentare care produc creşterea per-
meabilităţii capilare (ex. scorbutul)
• fragilitate capilară constituţională (ex. boala Marfan,
sindromul Ehler-Danlos) sau dobândită (ex. purpura
ortostatică, senilă, din hepatopatii, diabet zaharat,
hipertensiune arterială, uremie, etc)
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (2)
• factori infecţioşi (septicemia meningococică, stafilococică,
sindromul Waterhouse-Friederichsen, purpura fulminans,
agenţii etiologici ai bolilor infecţioase eruptive, endocardita
infecţioasă) şi
• imunologici-imunoalergici (ex. purpura reumatoidă
Schönlein-Henoch, imun-globuline monoclonale sau
policlonale anormale – colagenoze, gammapatii
monoclonale, crioglobulinemii, purpura din eritemul nodos,
medicamentoasă, hemosideroza pulmonară idiopatică, prin
autoimunizare eritrocitară).
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (3)
• cauze hormonale (ex. hipertiroidism, cortico-
terapie prelungită)
• cauze dermatologice (ex. dermatita
pigmentară cu lichenificare)
• factori fizici (frigul, căldura, radiaţiile) sau
• toxici (veninuri).
SIMPTOME
• uneori artralgii, mialgii, parestezii (în
purpurele prin anomalii ale imunglobulinelor
şi în cele imuno-alergice),
• dureri abdominale, care pot mima uneori ab-
domenul acut (purpura Henoch).
SEMNE (1)
• peteşii, rareori echimoze diseminate cu caracter necrotic
(purpure vasculare infecţioase), mai frecvent la nivelul
gambelor, mai rar se extind la nivelul coapselor şi
abdomenului; pot fi izolate sau confluente;
• în evoluţie, se soldează frecvent cu o hiperpigmentaţie
brună;
• leziunile tegumentare pot fi de tip urticarian, eritematos,
veziculos sau necrotic;
• purpura localizată conjunctival, supraclavicular la un bolnav
febril, cu suflu cardiac, sugerează endocardita infecţioasă;
SEMNE (2)
• teleangiectazii la nivelul regiunilor geniene, la
buze, limbă, pulpa degetelor, uneori la nivelul
mucoaselor respiratorii, digestive, în ficat sau
sistemul nervos central (boala Rendu-Osler),
• paloare după hemoragii (ex. uneori în purpurele
infecţioase, boala Rendu-Osler)
• epistaxis, hematemeză, melenă, hemoptizii (u-
neori în boala Rendu-Osler),
Boală Osler-Rendu-Weber (teleangiectazii la
nivelul buzelor și al mucoasei nazale, cauză de epistaxis)
SEMNE (3)
• edeme (uneori în purpurele prin anomalii ale imunglobuli-
nelor şi în cele imuno-alergice),
• fenomen Raynaud, necroze cutanate (crioglobulinemii),
• tumefieri articulare, diaree, vărsături +/- hematemeză,
melenă, urini hematurice, febră (purpura Schölein-Henoch),
• tulburări ale stării de conştienţă, uneori convulsii, sindrom
meningeal, necroze ale extremităţilor (purpure infecţioase),
manifestări clinice de neuropatie periferică (în purpurele
prin anomalii ale imunglobulinelor).
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (1)
• numărul de hematii, hemoglobina, hematocritul (scăzute în
caz de hemoragii),
• leucocite (crescute, cu neutrofilie, în purpurele vasculare din
infecţiile bacteriene),
• numărul de trombocite este normal,
• timpul de sângerare prelungit (boala Rendu-Osler, scorbut),
• testele de explorare a fragilităţii capilare (testul Rumpell-
Leede, al ciupitului, al ventuzei) – pozitive,
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (2)
• explorarea căii intrinseci, extrinseci, comune a coagulării şi
explorarea globală a coagulării sunt normale, exceptând
sindromul Waterhouse-Friederichsen şi purpura fulminans
Henoch unde, pe lângă leziunile vasculare toxemice directe,
există procese de coagulare intravasculară diseminată,
declanşate de leziunile întinse ale endoteliului vascular, care
alungesc timpii tuturor testelor de coagulare,
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (3)
• hematurie, proteinurie (purpura Schönlein-Henoch),
• testele pentru hemoragii digestive oculte (Adler,
Gregersen) pozitive (uneori în boala Rendu-Osler,
purpura reumatoridă, purpure vasculare infecţioase),
• hipergammaglobulinemie, crioglobulinemie, factori
reumatoizi (purpure asociate cu anomalii ale
imunglobulinelor).
SINDROAME HEMORAGICE DE
CAUZĂ TROMBOCITARĂ
(PURPURELE TROMBOCITARE)
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (1)
• producţie trombocitară insuficientă în:
– sindroame de insuficienţă medulară (aplazii medulare, infiltrarea
măduvei osoase cu celule leucemice, limfomatoase, mielomatoase,
metastaze ale unor tumori solide, mielofibroză, afecţiuni
congenitale – pancitopenia Fanconi, trombocitopenia autosomală
recesivă sau cea ciclică, etc);
– deficitul de trombopoietină;
– sindroame dismielopoietice, unde trombopoieza este ineficientă
(deficit de vitamina B12 sau de acid folic, sindroame
mielodisplazice, hemoglobinurie paroxistică, afecţiuni ereditare –
sindrom Alport, Wiskott Aldrich, etc);
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (2)
• distribuţie trombocitară anormală (sechestrare în
splenomegalii);
• hiperdistrucţie trombocitară:
– imună (purpure trombocitopenice autoimune: idopatică,
postvirusală sau secundare – în colagenoze, afecţiuni tiroidiene,
limfoproliferări maligne, tumori solide, infecţii, inclusiv infecţia cu
virusul HIV, postmedicamentoasă, post-transfuzională, neonatală,
din transplantul medular);
– neimună (coagulare intravasculară diseminată, purpura
trombotică trombocitopenică sau sindromul Moskovitz,
sindromul hemolitic uremic Gasser, proteze vasculare,
vasculite);
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (3)
• prin diluţie sau pierderi (cu ocazia transfuziilor sau
în caz de circulaţie extracorporală).
• trombopatii ereditare (alterări structurale
trombocitare responsabile de deficite de aderare,
agregare, secreţie):
• boala Bernard-Soulier (deficit de aderare din cauza absenţei
glicoproteinei I – receptorul pentru factorul von Willebrand),
• trombastenia Glanzmann (lipsa complexului glicoproteină
IIb/IIIa – receptorul pentru fibrinogen, soldată cu deficit de
agregare, lipsa retracţie cheagului);
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (4)
• alte boli ereditare ale membranei (ex deficitul de glicoproteină
Ia-IIa, boala pesudo-Willebrand, etc),
• boala granulelor dense (deficit de stocare a ADP, ATP,
serotonină),
• boala granulelor alpha sau sindromul plachetelor cenuşii (se
eliberează continuu PDGF, care conduce la fibroză medulară),
• anomalia de tip aspirinic (deficit al enzimelor care intervin în
sinteza prostaglandinelor),
• deficitul de factor 3 plachetar,
• deficite funcţionale trombocitare din alte boli congenitale;
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (5)
• trombopatii dobândite (cu tulburări funcţionale
trombocitare) apar în:
• sindroame mielodisplazice,
• sidroame mieloproliferative cronice,
• anemia Biermer,
• purpure trombocitopenice,
• cardiopatii congenitale,
• insuficienţa renală cronică,
• utilizarea de aspirină sau alte antiinflamatoare nesteroidiene.
SIMPTOME

• fatigabilitate, astenie, cefalee, vertij


(consecinţă a anemiei);
• dureri abdominale, greţuri, vărsături (uneori
în purpura trombotică trombocitopenică).
SEMNE (1)
• peteşii, echimoze, sufuziuni, epistaxis, gingivoragii,
hemoragii conjunctivale, hemoptizie, meno-metroragii, mai
rar hematemeză, melenă, hematurie, hemoragii retiniene sau
cerebrale; ele pot apare posttraumatic, dar şi spontan (ex la
trombocitopenii sub 20000/mm3);
• uneori splenomegalie (în trombocitopenii prin sechestrare
splenică); în trombocitopeniile autoimune splenomegalia nu
este caracteristică;
• uneori hepatosplenomegalie (purpura trombotică
trombocitopenică);
SEMNE (2)
• paloare (consecinţa hemoragiilor);
• paloare şi icter (purpura trombotică
trombocitopenică, sindromul hemolitic uremic);
• delir, halucinaţii, confuzie, pareze, paralizii, afazie,
dislalie (purpura trombotică trombocitopenică);
• simptomatologia bolii de bază (purpure
trombocitopenice autoimune secundare).
Purpură trombocitopenică
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (1)
• numărul de trombocite (scăzut în trombocitopenii, de obicei normal în
trombopatii şi poate fi crescut în unele sindroame mieloproliferative
cronice – care pot evolua şi cu trombastenii dobândite),
• morfologia trombocitară: anizotrombocitoză, cu predominenţa
trombocitelor cu volum mare (volum trombocitar mediu mare) în
purpurele prin hiperdistrucţie trombocitară,
• numărul de hematii, hemoglobina, hematocritul (scăzute în caz de
hemoragii),
• schizocite, reticulocitoză şi uneori leucocitoză (în purpura trombotică
trombocitopenică şi sindromul hemolitic uremic),
Aspectul mielogramei în
trombocitopenia imună primară
(proliferare megacariocitară)
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (2)
• sindrom de retenţie azotată (în purpura trombotică trombocitopenică şi
sindromul hemolitic uremic),
• bilirubina indirectă (crescută în purpura trombotică trombocitopenică
şi sindromul hemolitic uremic),
• proteinurie şi hemoglobinurie (în sindromul hemolitic uremic),
• mielograma: număr normal sau crescut de megacariocite, majoritatea
trombocitogene (în purpurele prin hiperdistrucţie trombocitară) şi
scăzut (în insuficienţa medulară şi în deficietul de trombopoietină),
• timpul de sângerare (prelungit în trombocitopenii),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (3)
• testele de fragilitate capilară (pozitive în anomalii trombocitare
majore),
• retracţia cheagului (prelungită),
• durata de viaţă a trombocitelor (redusă în trombocitopeniile prin
hiperdistrucţie),
• testul de agregare la ristocetină (deficitar în boala Bernard Soulier,
unde nu se corectează cu plasmă normală),
• testul de agregare la ADP, colagen, trombină (deficitar în
trombastenia Glanzmann),
• testul de agregare la colagen (deficitar în boala granulelor dense),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (4)
• testul inhibiţiei retracţiei cheagului (pozitiv când diferenţa faţă de martor depăşeşte
10%) evidenţiază prezenţa anticorpilor antitrombocitari,
• anticorpi antitrombocitari (prezenţi în purpura trombocitopenică idiopatică),
• timpul de protrombină, timpul de tromboplastină parţial activat (APTT), timpul de
coagulare şi fibrinogenul sunt, de obicei, normale (exceptând trombocitopeniile din
CID),
• consumul de protrombină (deficitar),
• produşii de degradare a fibrinei (pot fi pozitivi în purpura trombotică
trombocitopenică),
• teste imunologice: celule lupice, factor reumatoid, anticorpi antinucleari, anticorpi
anti-ADN, anticorpi antimitocondriali, complexe imune circulante, complement –
utile în diagnosticul trombocitopeniilor autoimune secundare,
• anticorpi anti-HIV.
FORME CLINICE
• Există:
– trombocitopenii centrale, cu producție
deficitară de trombocite (în insuficiența
medulară, sindroame dismielopoietice sau în
aplazia sau dsiplazia megacariocitară pură) și
– periferice (prin creșterea distrucției prin
mecanism imunologic, hipersplenism sau
distrucție în microcirculație).
TROMBOCITOPENII
AUTOIMUNE (1)
• Trombocitopenii autoimune apar:
• la câteva săptămâni de la o infecție virusală (apar preponderent anticorpi de tip IgM anti-
glicoproteina Ib-IX),
• pot apare în evoluția unor afecțiuni autoimune (colagenoze, tiroidită autoimună, sindrom
Evans),
• neoplazii limfoproliferative,
• neoplasme solide,
• pot fi induse de medicamente (prin mecanismul de “spectator inocent” după chinină și
chinidină și prin mecanism insuficient cunoscut în cazul medicamentelor ca metil-DOPA,
săruri de aur, sulfamide),
• de allogrefele medulare,
• de transfuzii (prin mecanismul de “spectator inocent”, la 5-7 zile după o transfuzie cu
trombocite),
• de infecția cu virusul imunodeficienței umane, cu virusul hepatitic C, posibil de infecția cu
helicobacter pylori și
• idiopatic (trombocitopenia imună primară).
TROMBOCITOPENII
AUTOIMUNE (2)
• În patogeneza trombocitopeniei imune primare sunt implicate
distrucția mediată imun a trombocitelor (și uneori și a
megacariocitelor, deoarece există nu doar anticorpi antitrombocitari,
ci și antimegacariocitari, cu scăderea producției medulare de
trombocite), maturarea și eliberarea deficitară de trombocite și un
deficit relativ de trombopoietină.
• Complexele trombocit-anticorpi (IgG sau IgM) sunt îndepărtate din
circulație de macrofagele din splină (în 60-70% din cazuri) și, mai rar,
de cele din ficat, dar la vârstnici distrucția se face preponderent în
ficat, fapt care explică ineficiența splenectomiei la acești pacienți.
TROMBOCITOPENII
AUTOIMUNE (3)
• Autoanticorpii sunt îndreptați în special împotriva glicoproteinei
IIbIIIa și sunt cauza unei trombopatii câștigate, cu deficit de agregare
la adrenalină, colagen, ADP.
• În mielogramă megacariocitele sunt în număr normal sau chiar
crescut, în contrast cu trombocitopenia periferică, cu volum
trombocitar mediu crescut.
• La circa 30% din cazuri nu se pot evidenția anticorpi antitrombocitari.
• Pentru diagnosticul de trombocitopenie imună primară, astăzi, se
acceptă că numărul de trombocite trebuie să fie sub 100000/mm3.
TROMBOCITOPENIA
INDUSĂ DE HEPARINĂ
• Trombocitopenia indusă de heparinele cu moleculă moleculară mică sau de heparina
nefracționată (care apare de 10 ori mai des decât primele) se manifestă după 5-10
zile de terapie cu heparină (mai repede doar dacă pacientul a fost tratat anterior cu
heparină, în ultimele 100 de zile și excepțional de rar după oprirea heparinei) și de
obicei nu produce hemoragii, dar crează risc protrombotic.
• Trombocitopenia se datorează producerii de anticorpi de tip IgG anti-complex
multimer de heparină-factor 4 plachetar, care pot activa trombocitele.
• Circa jumătate dintre pacienți dezvoltă trombocitopenie și tromboze.
• Anticorpii anti-heparină-factor 4 plachetar pot fi determinați prin metoda ELISA sau
printr-o metodă care evaluează capacitatea serului de a activa trombocitele în
prezența heparinei.
PURPURA TROMBOTICĂ
TROMBOCITOPENICĂ (1)
• În purpura trombotică trombocitopenică mecanismul fiziopatologic nu este complet
cunoscut, dar se știe că multimerii cu greutate moleculară mare de factor von
Willebrand nu sunt scindați de metaloproteinaza ADAMTS13, care este deficitară.
• În forma familială a bolii intervin mutații ale genei ADAMTS13 (se cunosc peste 70
de mutații), care produc o versiune anormal de mică a enzimei, cu funcție deficitară.
• Afecțiunea idiopatică este mai frecventă la femei, inclusiv la cele însărcinate, și la
pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane.
• Factori declanșatori pot fi și infecțiile, diareea, operațiile.
• Cea secundară se datorează formării de anticorpi (după medicamente ca
clopidogrelul, ticlopidina) sau toxicității endoteliale (după chinină, ciclosporină,
tacrolimus, etc).
PURPURA TROMBOTICĂ
TROMBOCITOPENICĂ (2)
• Diagnosticul este susținut de prezența semnelor de anemie hemolitică
microangiopatică (prezența de schizocite, creșterea bilirubinei indirecte, a
reticulocitelor, a lacticdehidrogenazei, scăderea haptoglobinei), în condițiile în care
testul Coombs este negativ + trombocitopenie +/- insuficiență renală +/- manifestări
cerebrale (confuzie, delir, halucinații, afazie, pareze, paralizii).
• Pe frotiul sanguin, pe lângă policromazie se remarcă prezența de hematii nucleate,
care ar fi rezultatul infarctelor în sistemul microcirculator din măduva
hematoformatoare.
• Activitatea proteazei ADAMTS13 se poate determina.
• Pacienții pot avea și alte manifestări legate de prezența microtrombilor în cord,
encefal, rinichi și alte viscere.
SINDROMUL HEMOLITIC
UREMIC (1)
• Sindromul hemolitic uremic se manifestă prin insuficiență renală,
anemie hemolitică microangiopatică și trombocitopenie.
• Manifesătrile neurologice apar mai rar. E mai frecvent la sugari și la
copii sub 6 ani, mai ales după episoade de diaree.
• E coli este implicată frecvent în etiologia diareei.
• Forma nelegată de diaree are manifestări clinice mai heterogene și în
patogeneza ei intervin mutații ale factorului H (un reglator al
complementului) și proteinei – cofactor membranar, prezentă în
rinichi.
• Peste 50% dintre pacienții cu sindrom hemolitic uremic au mutații ale
genelor complementului, responsabile de dereglarea complementului.
SINDROMUL HEMOLITIC
UREMIC (2)
• Există un subgrup de pacienți cu sindrom hemolitic uremic
(atipic) la care nivelul de ADAMTS13 este scăzut și care
pot răspunde la plasmafereză.
• Circa 80% dintre ei au mutații ale genei ADAMTS13,
responsabile de reducerea la sub 60% a activității enzimei.
• Circa 60% dintre ei au activitatea complementului scăzută și
50% dintre ei – activitate redusă a ADAMTS13.
TROMBOPATIILE (1)
• Trombopatiile produc disfuncții plachetare și sunt subdiagnosticate
deoarece testele pentru depistarea lor nu se fac uzual și nici în orice
laborator.
• Ele predispun la hemoragii prin absența unor receptori plachetari: în
trombastenia Glanzmann lipsește glicoproteina IIbIIIa (cu lipsa fixării
fibrinogenului și a retracției cheagului, agregare deficitară la colagen,
trombină, ADP), iar în sindromul Bernard-Soulier – glicoproteina Ib-
IX-V (cu deficit de agregare la ristocetină, care nu se corectează cu
plasmă normală, care evoluează cu trombocitopenie și cu volum
trombocitar crescut) (afecțiuni ereditare autosomal recesive, care
predispun la hemoragii din copilărie).
TROMBOPATIILE (2)
• Boala rezervorului de stocare se manifestă prin anomalii ale
formării granulelor alpha (cu eliberare continuă de factor de
creștere derivat din trombocite, implicat în fibrogeneza
medulară, în care se eliberează trombocite mari, gri) și ale
granulelor dense (cu deficit de stocare a serotoninei, a ADP-
ului și a ATP-ului, cu agregare deficitară la colagen).
• În anomalia de tip aspirinic sunt deficitare enzimele
implicate în sinteza prostaglandinelor, afecțiune care poate
apare și după consum de aspirină; scade agregarea la acid
arahidonic și la colagen.
BOALA VON WILLEBRAND (1)
• Factorul von Willebrand se leagă de factorul VIII al coagulării, căruia,
din acest motiv, îi prelungește timpul de înjumătățire sanguină; tot el,
dar mai ales multimerii de factor von Willebrand leagă trombocitele
de stratul subendotelial (în cazul leziunilor endoteliului).
• Boala von Willebrand este cea mai frecventă afecțiune hemoragipară
ereditară (este prezentă la circa 1% dintre subiecții simptomatici).
• În tipul I de boală, care reprezintă circa 80% dintre toate cazurile de
boală von Willebrand, sunt scăzuți:
– nivelul de factor von Willebrand,
– funcția lui și
– nivelul de factor VIII al coagulării.
BOALA VON WILLEBRAND (2)
• Pacienții au frecvent hemoragii la nivelul mucoaselor
(hipermenoree, menoragie, epistaxis) și postoperator (după
extracții dentare, amigdalectomii).
• Boala este ereditară, cu mecanism de transmitere autozomal,
dar este influențată de variați factori interni și ambientali; de
exemplu, hemoragiile sunt mai frecvente la cei cu grup
sanguin O(I) [nivelul lor de factor von Willebrand este circa
50% față de cel al subiecților cu grup sanguin AB(IV)].
• Tipul II de boală cuprinde 4 subtipuri (A, B, M și N).
BOALA VON WILLEBRAND (3)
• În toate există deficite funcționale ale factorului von Willebrand.
• Tipurile IIA, IIB și IIM se caracterizează prin reducerea activății,
reflectată în activitatea de legare a colagenului sau cea a cofactorului
ristocetinei.
• Scăderea secreției de multimeri sau pierderea multimerilor cu greutate
moleculară intermediară și mare (prin susceptibilitate crescută la
proteaza ADAMTS13) sunt întâlnite în tipul IIA.
• Legarea spontană crescută a factorului von Willebrand de
trombocitele circulante (prin mutații care conferă creștere funcțională)
este descrisă în tipul IIB, unde cantități crescute ale complexului
trombocit-factor von Willebrand sunt distruse în sistemul reticulo-
histiocitar.
BOALA VON WILLEBRAND (4)
• Rezultatul este lipsa multimerilor cu greutate moleculară mare de
factor von Willebrand și număr scăzut de trombocite.
• În tipul IIM există disfuncții moleculare, dar structura multimerilor
este normală.
• În tipul IIN este imposibilă legarea factorului von Willebrand de
factorul VIII al coagulării; rezultatul este scăderea nivelului seric de
factor VIII, prin scurtarea duratei lui de viață (în absența stabilizării
lui prin fixare de factorul von Willebrand).
• În tipul III de boală nivelul de factor von Willebrand este foarte mic
(sub 10%), motiv pentru care se dezvoltă o formă gravă de boală, cu
tendință la hemoragii; acest fapt explică și tendința la a dezvolta
anticorpi față de factorul von Willebrand transfuzat.
BOALA VON WILLEBRAND (5)
• Pacienții cu limfoproliferări cronice, inclusiv cei cu
gammapatii monoclonale, sunt predispuși să dezvolte boală
von Willebrand dobândită.
• În stenoza aortică, factorul von Willebrand devine
susceptibil la proteazele serice (probabil din cauza stresului
produs de trecerea sângelui prin orificiul stenotic); rezultă
pierderea multimerilor mari – tip II de boală von Willebrand
dobândită.
• Acesta poate fi un alt motiv de hemoragii digestive la
pacienții cu stenoză aortică, în afară de angiodisplazia
intestinală (sindrom Heyde).
SINDROAME
HEMORAGIPARE DE
CAUZĂ PLASMATICĂ
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (1)
• Boala von Willebrand (boală ereditară cu transmitere
autosomal dominantă care presupune o anomalie cantitativă
sau calitativă a factorului von Willebrand, cu rol esenţial în
aderarea trombocitelor de care se leagă la nivelul GP I la
straturile subendoteliale);
• Anomalii congenitale şi dobândite ale unor factori ai
coagulării:
• fibrinogen (factorul I),
• protrombina (factorul II),
• proaccelerina (factorul V),
• proconvertina (factorul VII),
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (2)
• factorul VIII al coagulării – globulină antihemofilică A –
cofactorul căii intrinseci a coagulării (deficienţa sa congenitală
sau dobândită este cauza hemofiliei A),
• deficitul de factor IX – factorul Christmas sau globulina
antihemofilică B (deficitul lui este cauza hemofiliei B),
• factorul Stuart-Prower (factorul X),
• factorul Rosenthal (factorul XI),
• factorul Hageman (factorul XII),
• deficitele proteinelor C (activată de trombomodulină şi
trombină, inhibă factorii VIII:C şi V în prezenţa proteinei S) şi
S (cofactorul proteinei C),
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (3)
• deficitul de prekalikreină şi de kininogen cu greutate moleculară mare,
• prezenţa factorului V Leiden (înlocuirea adeninei cu guanină printr-o
mutaţie punctiformă în codonul 506 a genei care codifică factorul V, care-i
conferă factorului V activat rezistenţă la inactivarea prin proteina C activată,
fapt care crează o activitate procoagulantă prelungită şi risc de tromboză),
• deficitul de antitrombină III;
• Coagularea intravasculară diseminată (ex în caz de embolii amniotice,
apoplexie utero-placentară, politrumatisme, operaţii mari, vasculite,
endotoxinemii, leucemia acută promielocitară, neoplasme metastatice,
muşcături de şerpi veninoşi, citoliză hepatică importantă, hemolize
intravasculare, complexe antigen-anticorp circulante, distrucţii
tisulare, etc);
ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (4)
• Anomalii cu caracter familial ale fibrinolizei care cresc fibrinoliza
(deficitul de alpha2-antiplasmină, deficitul de inhibitor al activării
plasminogenului), care scad fibrinoliza (deficitul de activator tisular al
plasminogenului, anomalii ale plasminogenului);
• Anomalii câştigate ale fibrinolizei care cresc fibrinoliza (hepatopatii
grave, secundare coagulării intravasculare diseminate, hipoxia, şocul
electric, arsurile, scăderea bruscă a tensiunii arteriale, uneori în
leucemia acută promielocitară – chiar în absenţa coagulării diseminate
intravasculare, intervenţii chirurgicale pe prostată, plămân, pancreas,
uter, intoxicaţii cu veninuri, sindroame nefrotice, etc) sau care scad
fibrinoliza (diferite inflamaţii, hiperlipoproteinemiile IIb, IV, diabet
zaharat, obezitate, etc).
SIMPTOME
• artralgii în caz de hemartroze (frecvente în
hemofilii),
• dureri la nivelul hematoamelor, localizate frecvent la
nivelul membrelor, dar şi în alte segmente, inclusiv
abdominal (care pot mima apendicita acută când
hematomul este la nivelul iliopsoasului drept).
SEMNE
• hemoragii cutanate (mai frecvent echimoze, sufuziuni), articulare
(hemartroze), musculare (hematoame), mucoase (gingivoragii,
stomatoragii, epistaxis), viscerale (hematurie, hemoptizie, hemoragii
digestive, hemoragii în diferite organe, inclusiv cerebrale), seroase
(hemotorace, hemoperitoneu, hemopericard),
• redoare articulară, deficit motor progresiv, până la anchiloză
articulară, atrofia musculaturii adiacente (în caz de hemartroze
repetate, frecvent la hemofilici),
• compresiuni ale nervilor ulnar şi median prin hematoame ale
antebraţului, şi alte compresiuni vasculo-nervoase care se pot solda cu
necroze în teritoriul distal, ischemic.
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (1)
• numărul de trombocite (scăzut în coagularea intravasculară diseminată),
• timpul de sângerare (prelungit în boala von Willebrand, în fibrinoliza secundară),
• adezivitatea plachetară (deficitară în boala von Willebrand),
• agregabilitatea plachetară la ristocetină (diminuată în boala von Willebrand),
• timpul de tromboplastină parţială (PTT) şi timpul de tromboplastină parţial activată
(APTT) (prelungite în deficitele factorilor care intervin în calea intrinsecă a
coagulării – XII, prekalikreina, kininogenul cu greutate moleculară mare, XI, IX şi
VIII, deci inclusiv în hemofilia A şi B, în deficitele factorilor care intervin în calea
comună a coagulării – X, V, II şi I, în coagularea intravasculară diseminată şi
fibrinoliza se-cundară, în timpul tratamentelor cu heparină),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (2)
• timpul de coagulare a sângelui şi timpul de coagulare a plasmei bogate în trombocite
recalcificată (timpul Howell) oferă aceleaşi indicii ca şi PTT, dar ele nu se mai
folosesc în multe laboratoare din cauza dificultăţii de a standardiza concentraţia şi
gradul de activare a trombocitelor; dacă timpul Howell este anormal prelungit, iar
PTT şi APTT sunt normale este un indiciu al deficitului numeric sau calitativ al
trombocitelor cu rol în coagulare,
• timpul de protrombină numit şi timp Quick (normal în hemofilie şi în boala von
Willebrand, prelungit în deficitul de factor VII – implicat în calea extrinsecă a
coagulării, în deficitele factorilor X, V, II şi I – care intervin în calea comună a
coagulării, în coagularea intravasculară diseminată şi fibrinoliza secundară, în
tratamente cu antagonişti ai vitaminei K),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (3)
• timpul de trombină – explorează etapa finală a căii comune a
coagulării (prelungit în scăderi ale fibrinogenemiei, în prezenţa
heparinei, a produşilor de degradare fibrinolitică sau a unor molecule
anormale de fibrinogen),
• testul de generare a tromboplastinei (TGT) este anormal în hemofilii,
pe care le poate diferenţia:
– dacă se corectează cu ser normal iar timpul de protrombină este
normal există deficit de factor IX, ca în hemofilia B;
– dacă se corectează cu ser normal iar timpul de protrombină este
prelungit există deficit de factor X;
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (4)
– dacă se corectează cu plasmă adsorbită normală şi timpul de protrombină este
normal există deficit de factor VIII, ca în hemofilia A;
– dacă se corectează cu plasmă adsorbită normală şi timpul de protrombină este
prelungit există deficit de factor V;
– dacă se corectează atât cu ser cât şi cu plasmă adsorbită de la subiecţi normali,
iar timpul de protrombină este normal şi bolnavul nu are sindrom hemoragipar
există deficit de factor XII;
– dacă se corectează atât cu ser cât şi cu plasmă adsorbită de la subiecţi normali,
iar timpul de protrombină este normal şi bolnavul are sindrom hemoragipar
există deficit de factor XI;
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (5)
• corectarea timpului de generare a tromboplastinei cu ser şi
cu plasmă adsorbită poate exista şi în insuficienţa hepatică
sau coagulopatia de consum, situaţii în care timpul Quick
este prelungit;
• timpul global şi cel plasmatic sunt prelungite în boala von
Willebrand;
• dacă TGT este normal nu poate fi exclusă posibilitatea unui
deficit de protrombină, fibrinogen, factor VII sau factor
XIII, pentru evidenţierea cărora se vor face explorări
adecvate;
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (6)
• depistarea unui deficit important de factor XIII (sub 2% faţă de
valoarea normală) se bazează pe solubilizarea cheagului de plasmă
(care a coagulat în prezenţa de calciu) în soluţii de uree 5M sau acid
monocloracetic 0,1 M,
• testele de consum al protrombinei explorează activarea deficitară a
coagulării pe calea intrinsecă şi etapa iniţială a căii comune, care se
soldează cu reducerea importantă a consumului de protrombină în
coagularea spontană a sângelui la 370C (serul este mai bogat în
protrombină reziduală faţă de serul normal în deficitul de factori XII,
XI, IX, X, VIII şi V) (serul normal conţine mai puţin de 10% din
protrombina plasmatică),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (7)
• fibrinogenul (scăzut în hipofibrinogenemie, coagularea intravasculară
diseminată, in fibrinoliza primară şi secundară; nu poate fi dozat în
afibrinogenemie),
• dozarea celorlalţi factori ai coagulării (scăzuţi izolat în diferite
circumstanţe şi în ansamblu în coagularea intravasculară diseminată),
• determinarea anticoagulanţilor circulanţi prin amestecarea plasmei
pacientului cu un volum egal de plasmă normală, care duce la
prelungirea timpului de coagulare a plasmei normale (ex prezenţi
uneori în unele colagenoze),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (8)
• decelarea anticoagulantului lupic (normalizarea testelor PTT, PTTK, TQ efectuate
cu plasma bolnavului diluată ½, ¼, 1/8 şi 1/16 cu ser fiziologic, până la un anumit
punct, după care se alungesc) (ex prezent uneori în lupus eritematos sistemic),
• testul activării reziduale din ser (TARS) (scurtat sub 45 s în stările de
hipercoagulare, care frecvent preced boala trombembolică),
• testul monomerilor de fibrină (pozitiv în trombembolii, infarcte viscerale, coagularea
intravasculară diseminată),
• complexele D-dimer (prezente în trombozele și trombemboliile venoase și în
fibrinoliza secundară coagulării intravasculare diseminate şi absente în fibrinoliza
primară),
EXAMINĂRI
COMPLEMENTARE (9)
• timpul de liză a chegului euglobulinic (scurtat în fibrinoliza primară şi secundară),
• produşi de degradare a fibrinei (prezenţi în fibrinoliza primară şi secundară).
• ISTH a propus un scor care să estimeze probabilitatea ca un pacient să aibă
coagulare intravasculară diseminată, pe baza testelor de laborator (dar diagnosticul
trebuie să țină cont și de manifestările clinice sugestive); el include următorii
parametri:
– timpul de protrombină ≥ 3 sec = 1 punct sau ≥ 6 sec = 2 puncte,
– numărul de trombocite ≤100000/mm3 = 1 punct sau ≤50000/mm3 = 2 puncte,
– monomeri de fibrină solubili în cantitate moderată = 2 puncte sau în cantitate mare = 3 puncte,
– fibrinogen ≤100 mg/dl = 1 punct;
• un punctaj cumulat ≥5 pledează pentru coagulare intravasculară diseminată.
FORME CLINICE (1)
• Hemofilia este o afecțiune recesivă X-linkată. Mutația genei F8 este
responsabilă de apariția hemofiliei A, iar mutația genei F9 – de cea a
hemofiliei B.
• Bărbații fac boala, iar femeile sunt purtătoare asimptomatice ale genei
mutante.
• Activitatea restantă a factorului deficitar este sub 1% în formele
severe, între 1-5% în cele medii și între 6-30% în formele ușoare de
boală (care sunt descoperite întâmplător, cu ocazia efectuarii testelor
de coagulare sau cu ocazia hemoragiilor după traumatisme severe).
• Timpul de tromboplastină parțial activată este prelungit.
• Determinarea activității factorilor VIII și IX stabilește diagnosticul și
severitatea bolii.
FORME CLINICE (2)
• Cele mai frecvente manifestări hemoragice sunt hemartrozele și
hematoamele musculare.
• Hemartrozele se manifestă prin prezența semnelor celsiene articulare,
inclusiv deficit motor.
• După hemartroze repetate, care afectează de obicei aceleași articulații,
sinoviala articulară se îngroașă, devine friabilă, iar în timp apare panus,
iar ulterior modificări artrozice și deformări articulare – artropatia
hemofilică, cu anchiloze invalidante, de multe ori cu fixare în poziții
nefuncționale.
• Hematoamele musculare din extremitatea distală a membrelor pot
produce compresiuni asupra pachetelor vasculo-nervoase.
FORME CLINICE (3)
• Hematoamele retroperitoneale pot fi extrem de voluminoase și
compresive.
• Și cele din regiunea cervicală anterioară și cele ale planșeului bucal
pot fi periculoase.
• Hematuriile pot fi cauză de colică renală (prin trombii formați).
• Sunt periculoase hemoragiile digestive, care se pot solda cu
exanghinare.
• Gravitate deosebită au și hemoragiile intracraniene, care au prognostic
rezervat.
• Toate aceste hemoragii necesită terapie de urgență.
FORME CLINICE (4)
• Coagularea intravasculară diseminată este rezultatul
formării unor cantități crescute de fibrină, rezultat al
creșterii activității procoagulante a sângelui, care depășește
mecanismele anticoagulante.
• Eliberarea de cantități crescute de factor tisular este
responsabilă de generarea crescută de trombină, care nu este
prevenită de anticoagulanții endogeni (supresați); în plus,
fibrinoliza este anormal scăzută.
• Depunerea de fibrină în vasele mici perturbă aportul
sanguin normal al multor țesuturi și viscere, contribuind la
apariția insuficienței lor.
FORME CLINICE (5)
• O excepție de la cele descrise are loc la pacienții cu leucemie acută
promielocitară, unde pe lângă activarea coagulării există un status
intens hiperfibrinolitic.
• Nivelul crescut de citokine proinflamatorii (TNF-alpha, IL-6)
contribuie la agravarea statusului procoagulant.
• În afară de manifestările afecțiunii care a generat CID, pacienții
prezintă manifestări hemoragice și trombotice de gravități variate.
• În CID acută mortalitatea variază între 30 și peste 80%.
• Testele de coagulare se modifică relativ rapid, așa încât este indicat să
fie repetate pentru a putea monitoriza evoluția pacientului.
FORME CLINICE (6)
• Se constată uzual: prelungirea timpilor de coagulare care explorează
calea intrinsecă și cea extrinsecă, scăderea numărului de trombocite
sub 100000/mm3, existența de schizocite, produși de degradare a
fibrinei și D-dimeri.
• În CID severă nivelul fibrinogenului sanguin scade dramatic, ca și
nivelul activității plasminogenului și al antitrombinei III.
• În formele de CID cronică nu sunt prelungiți timpii de coagulare, sau
pot fi chiar scurtați; chiar și numărul de trombocite poate fi normal;
există însă produși de degradare a fibrinei și D-dimeri + schizocite
(rare).
TEMĂ DE LUCRU
1. DE CE ESTE NECESARĂ BIOPSIA
OSTEO-MEDULARĂ LA UN
PACIENT CU TROMBOCITOPENIE?
2. DACĂ UN PACIENT CU
HEMOFILIE A ARE UN ACCIDENT
HEMORAGIC ȘI NU DISPUNEM DE
FACTOR VIII, CRIOPRECIPTAT SAU
PLASMĂ, CE MAI PUTEM SĂ-I
ADMINISTRĂM?