FIZIOPATOLOGIA

SISTEMULUI
FLUIDO-COAGULANT
165.000 –
415.000/L
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT
ECHILIBRU METABOLIC

ECHILIBRU

HEMOSTAZĂ FIBRINOLIZĂ
 DEZECHILIBRU

HEMOSTAZA ↓

SINDROAME
HEMORAGIPARE

FIBRINOLIZA ↑
 DEZECHILIBRU

FIBRINOLIZA ↓

SINDROAME
TROMBOEMBOLICE

HEMOSTAZA ↑
HEMOSTAZA
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

HEMOSTAZA
 HEMOSTAZA

ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ

HEMOSTAZA PRIMARĂ
- Formarea dopului alb (plachetar)
ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ

HEMOSTAZA SECUNDARĂ
ETAPA (TIMPUL) (COAGULAREA)
PLASMATICĂ
- Formarea dopului roşu (fibrină)
 HEMOSTAZA

ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLASMATICĂ

 HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ
(minute, ore)

• VASOCONSTRICŢIA CMN din pereţii vasculari

→↓ fluxului sanguin local

MECANISME
- spasm miogenic local – generat de injuria peretelui
vascular
- autacoizi locali – TxA2 (origine: ţesuturile traumatizate,
plăcuţe)
- reflexe nervoase – iniţiate de durere/alţi stimuli locali
 HEMOSTAZA

ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLASMATICĂ

HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ
(minute, ore)

• PLĂCUŢELE SANGUINE (TROMBOCITELE)

- Fragmente celulare 1 – 4  MEGACARIOCITE

HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ
(minute, ore)

• PLĂCUŢELE SANGUINE (TROMBOCITELE)

- Fragmente celulare 1 – 4  MEGACARIOCITE

TROMBOCITOPOIEZA
 I. CELULA STEM HEMATOPOIETICA PLURIPOTENTA (HSC)

→ DOUA TIPURI DE CELULE STEM MULTIPOTENTE

• CELULA STEM MULTIPOTENTA MIELOIDA (CFU-M)

II. (CFU-GEMM)
• CELULA STEM MULTIPOTENTA LIMFOIDA (CFU-L)
CELULE STEM HSC

CFU-M (CFU-GEMM) CFU-L

CELULE ORIENTATE, COMMITED , PROGENITOARE
CFU-E PROGENITORI Lf T, Lf B
CFU-GM
CFU-M

CELULE PRECURSOARE
• PROMEGACARIOBLAST
• MEGACARIOBLAST
• MEGACARIOCITUL BAZOFIL
• MEGACARIOCITUL GRANULAR
• MEGACARIOCITUL TROMBOCITOGEN
HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ
(minute, ore)

• PLĂCUŢELE SANGUINE (TROMBOCITELE)

- Fragmente celulare 1 – 4  MEGACARIOCITE

- 2/3 circulante: 165.000 – 415.000 / L (mm3) (L-6)
- 1/3 sechestrate la nivel splenic (compartiment de rezervă)
- T ½ = 8 – 12 zile (eliminate de SMM tisular/splenic)
- Anucleate → nu se pot reproduce
→ nu pot resintetiza anumite componente structurale
- Membrana – glicocalix – rol important in ech. FC
 HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ
• PLĂCUŢELE SANGUINE (TROMBOCITELE)
CARACTERISTICI
- Proteine contractile - actină
- miozină
- trombostenină
- F. reziduale de RE + ap. Golgi – sinteză (enzime)
- ↑↑↑ Ca2+ ic
- Mitocondrii (ATP, ADP)
- Sisteme enzimatice de metabolizare a ac. arahidonic
- FSF (fibrin-stabilizing factor)
- PDGF (platelet-derived growth factor)
 PARTICIPAREA PLACUŢELOR LA
HEMOSTAZĂ :

- HEMOSTAZA PRIMARĂ
- Hemostaza secundară (coagularea) : FP4
-V
 HEMOSTAZA

ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLASMATICĂ

FIZIOLOGIA COAGULARII
CE

2
CI

1 1
Factor Nume
I Fibrinogen
II Protrombina
III Factorul tisular sau tromboplastina
IV Calciu
V Proaccelerina (Factorul labil)
VII Proconvertina (Factorul stabil)
VIII Factorul antihemofilic A, Globulina antihemofilica A
IX Factorul antihemofilic B, Componentul tromboplastinic,
Factorul Christmas
X Factorul Stuart-Prower
XI Factorul antihemofilic C, Antecesorul tromboplastinei
plasmatice, Factorul Rosenthal
XII Factorul Hageman
XIII Factorul de stabilizare a fibrinei, Factorul Laki-Lorand
 Common Name Plasma
Factor Function Concentration
Secondary Hemostasis: I* Fibrinogen Fibrin precursor 200 – 400 mg/dL
Coagulation Factors II* Prothrombin Thrombin precursor 10 mg/dL

oProcoagulants a.k.a coagulation factors III* Tissue Factor Cofactor none

a.k.a clotting factors IV* Ionized calcium Essential Mineral 8 – 10 mg/dL
oMajority are glycoproteins
V Labile Factor Cofactor 1 mg/dL
oMajority are synthesized in the liver
Few synthesized in monocytes, VII Stable Factor Serine Protease 0.05 mg/dL
endothelia, and mekaryocytes VIII Antihemophilic Cofactor 0.01 mg/dL
oEight circulate as zymogens Factor

oFour are cofactors vWF Von Willebrand VIII Carrier & PLT 1 mg/dL
oCategorized as substrates, cofactors, Factor Adhesion
or enzymes IX Christmas Factor Serine Protease 0.3 mg/dL
Nomenclature
oRoman numerals X Stuart-Prower Serine Protease 1 mg/dL
Factor
o“a” indicates active form
oI, II, III, IV occasionally identified by roman XI Plasma 0.5 mg/dL
numeral Thromboplastin
Antecedent Serine Protease
oThere’s no VI assigned
oPLT factor 3, Prekallikrein, & HMWK are not XII Hageman Factor Serine Protease 3 mg/dL
assigned roman numerals

Physical Properties Groupings XIII Fibrin-stabilizing Transglutaminase 2 mg/dL

Factor

Contact Factors
Prekallikrein Fletcher Factor Serine Protease 35 – 50 g/dL
Vitamin-K Dependent
HMWK Fitzgerald Factor Cofactor 5 mg/dL
Thrombin-Sensitive
PLT Factor 3 Phosphotidyl Serine Assembly Molecule none

*Customarily identified by name rather than Roman numeral.

 PROBLEME

• DEFICITUL DE HMWK, PK, F XII :

 aPTT 
 clinic nu există manifestări hemoragipare

• DEFICITUL DE F XI :
 mare heterogenitate a manifestărilor hemoragipare

• HEMOFILIA DE TIP A ŞI B :
 hemoragii grave, DEŞI rămâne intactă coagularea
extrisecă
 PROBLEME

De ce doua moduri de activare a cascadei coagularii????

Sunt cele doua cai (CI si CE) redundante?

 de ce deficitul - de F VII (CE)
- de F VIII, IX, XI (CI)
determina sindroame hemoragipare GRAVE???

Care este: - rolul

- limitele
- importanta
- semnificatia
fiecareia dintre cele doua cai de activare a coagularii?
 TFPI = Tissue Factor
Inhibitory Pathway

35 – 40 s. 12 – 15 s.
FC vit. K-dependenţi : II, VII, IX, X, PC, PS
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA
FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI
ANOMALII ALE ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT
CAUZE PLACHETARE

CAUZE VASCULARE

CAUZE PLASMATICE

AFECTAREA FIBRINOLIZEI
 SINDROAME HEMORAGIPARE DE CAUZĂ
PLACHETARĂ

DEFECTE PLACHETARE :

• CANTITATIVE - TROMBOCITOPENII

• CALITATIVE
 SINDROAME HEMORAGIPARE DE CAUZA
PLACHETARA

DEFECTE PLACHETARE :

• CANTITATIVE - TROMBOCITOPENII

• CALITATIVE
 CAUZELE TROMBOCITOPENIILOR
I. Scăderea producţiei medulare de megacariocite
Infiltrarea măduvei prin tumori, fibroze
Insuficienţă medulară – anemie aplastică, hipoplastică,
medicamente
II. Sechestrarea splenică a plachetelor circulante
Hipertrofia splinei datorată infilrării tumorale
Congestia splinei datorată hipertensiunii portale
III. Distrugerea crescută a plachetelor circulante
A. Distrugere nonimună
Proteze vasculare, valve cardiace
Coagulare intravasculară diseminată
Septicemie
Vasculită
B. Distrugere imună
Autoanticorpi anti antigenele plachetare
Anticorpi asociaţi cu ingestia de medicamente
Complexe imune circulante – lupus eritematos sistemic,
agenţi virali, septicemii bacteriene
 Medicamente potenţial trombocitopenice (1)

1. Agenţi chimioterapici (în special carboplatina, agenţii alchilanţi,

antraciclinele, antimetaboliţii)

2. Antibiotice (sulfonamide, peniciline, cefalosporine)

3. Heparinele (incidenţa maximă în cazul heparinelor

nefracţionate)

4. Medicamente de uz cadiovascular (diuretice tiazidice, rar

inhibitorii enzimei de conversie)
 Medicamente potenţial trombocitopenice (2)
Mecanisme de acţiune

1. SUPRESIA PRODUCŢIEI DE PLACHETE

• Medicamente mielosupresive
- Severe: citozin-arabinozidă, daunorubicină
- Moderate: ciclofosfamidă, busulfan, metotrexat,
6-mercaptopurină
- Uşoare: alcaloizii de vinca

• Diuretice tiazidice

• Etanol

• Estrogeni
 SINDROAME HEMORAGIPARE DE CAUZA
PLACHETARA

DEFECTE PLACHETARE :

• CANTITATIVE - TROMBOCITOPENII

• CALITATIVE
 Tulburări ale hemostazei primare prin defecte
plachetare calitative
• Defecte ale adeziunii plachetare
Boala von Willebrand
Sindromul Bernard-Soulier (absenţa sau disfuncţia GpIb/IX/V)
• Defecte ale agregării plachetare
Trombastenia Glanzmann (absenţa sau disfuncţia GpIIb/IIIa)
• Defecte ale secreţiei plachetare
Scăderea activităţii ciclooxigenazei
Medicamente – aspirină, antiinflamatorii nesteroidiene
Congenitală
Deficite ale depozitelor granulelor
Congenitale
Dobândite
Uremie
„Acoperiri“ plachetare (de exemplu penicilină sau paraproteine)

• Defect de coagulare plachetar

Sindromul Scott
 Clasificarea defectelor plachetare calitative (funcţionale)
I. Tulburări ale adezivităţii
A. Ereditare
1. Sindromul Bernard-Soulier
2. Boala von Willebrand (BvW)
B. Dobândite
1. Uremia
2. BvW dobândită
II. Tulburåri ale agregabilităţii
A. Ereditare
1. Trombastenia Glanzmann
2. Afibrinogenemia
B. Dobândite
1. Inhibarea produçilor de degradare ai fibrinei
2. Disproteinemii
3. Ingestia de medicamente – de exemplu, ticlopidină, anticorpi anti IIb/IIIa (Rheo Pro)
III Tulburåri ale eliberårii granulelor
A. Ereditare
1. Albinismul oculo-cutanat (sindromul Hermansky-Pudlak)
2. Sindromul Chediak-Higashi
3. Deficitul izolat al granulelor dense (δ)
4. Sindromul plachetelor gri – deficitul combinat al granulelor α şi δ
B. Dobândite
1. Bypass cardiopulmonar
2. Afecţiuni mieloproliferative
3. Medicamente – aspirina şi alţi agenţi antiinflamatori nesteroidieni
ANOMALII ALE ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT
CAUZE PLACHETARE

CAUZE VASCULARE

CAUZE PLASMATICE

AFECTAREA FIBRINOLIZEI
 PURPURE VASCULARE
(NONTROMBOCITOPENICE)
• manifestări hemoragipare uşoare, cutaneo-mucoase
• există şi boli idiopatice ale peretelui vascular ce determină
hemoragii severe şi disfuncţii de organ

• patogeneza - incomplet definită :

- lezarea endoteliului capilar
- anomalii ale matricei vasculare subendoteliale
- anomalii ale ţesutului conjunctiv extravascular
- formarea de vase anormale

• testele de screening ale hemostazei primare = N

(TS, nr. PL., teste calitative plachetare)
 PURPURE VASCULARE
(NONTROMBOCITOPENICE)

• PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICĂ

(PTT)
• SD. HEMOLITIC UREMIC

• PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN

• AFECŢIUNI METABOLICE ŞI INFLAMATORII

 EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE

TESTELE DE SCREENING :

• Timpul de sângerare - TS
• Numărarea plăcuţelor sanguine
 Differences in the Clinical Manifestations of Disorders of Primary and Secondary
Hemostasis
Manifestations Defects of Primary Hemostasis Defects of Secondary
(Platelet Defects) Hemostasis (Plasma Protein
Defects)
Onset of bleeding Immediate Delayed (hours or days)
after trauma
Sites of bleeding Superficial skin, mucous Deep (joints, muscle,
membranes, nose, gastrointestinal retroperitoneum)
and genitourinary tracts
Physical findings Petechiae, ecchymoses Hematomas, hemarthroses

Family history Autosomal dominant Autosomal or X-linked

recessive
Response to Immediate; local measures Requires sustained systemic
therapy effective therapy
 Evaluation of Platelet Function
Bleeding time
Modified Ivy method
Skin incision (time to stop bleeding)
Global screen of platelet role in hemostasis

von Willebrand factor assays

vWF Ag (immunoassay of total vWF protein)
vWF R:Cof (bioassay of vWF that measures ability of patient plasma to support agglutination of
normal platelets in the presence of ristocetin)
Factor VIII (coagulation assay of factor VIII bound and carried by plasma vWF)

Platelet aggregometry
Measures platelet aggregation in response to a panel of agonists, usually ADP, collagen,
arachidonic acid, and epinephrine

Membrane glycoproteins
Presence of glycoproteins Ib-IX and IIb-IIIa can be measured using monoclonal antibodies and
flow cytometry

Platelet granule content

Dense granules (electron microscopy or uptake and retention of radiolabeled serotonin)
Alpha granules (electron microscopy and/or immunoassays for platelet-associated proteins -
vWF, fibrinogen, platelet factor four
TULBURĂRI ALE ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT
CAUZE PLACHETARE

CAUZE VASCULARE

CAUZE PLASMATICE

AFECTAREA FIBRINOLIZEI
 EXPLORAREA HEMOSTAZEI SECUNDARE
(COAGULAREA)

TESTE DE SCREENING :
•TCG – TC (aPTT)
•TIMPUL DE PROTROMBINĂ (QUICK) = PT
•TIMPUL DE TROMBINĂ
•FIBRINOGENEMIA
 Relationship between Secondary Hemostatic Disorders and
Coagulation Test Abnormalities
 Prolonged partial thromboplastin time (PTT)
No clinical bleeding (factors XII, HMWK, PK)
Mild or rare bleeding (factor XI)
Frequent, severe bleeding (factors VIII and IX)
 Prolonged prothrombin time (PT)
Factor VII deficiency
Vitamin K deficiency - early
Warfarin anticoagulant ingestion
 Prolonged PTT and PT
Factor II, V, or X deficiency
Vitamin K deficiency - late
Warfarin anticoagulant ingestion
 Prolonged thrombin time (TT)
Mild or rare bleeding, afibrinogenemia
Frequent, severe bleeding, dysfibrinogenemia
Heparin-like inhibitors or heparin administration
 Prolonged PT and/or PTT not corrected with normal plasma
Specific or nonspecific inhibitor syndromes
 Clot solubility in 5 M urea
Factor XIII deficiency
Inhibitors or defective cross-linking
 Rapid clot lysis
a2 plasmin inhibitor
MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE
SINDROAMELOR HEMORAGIPARE
DE CAUZĂ PLASMATICĂ
 I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )
• HEMOFILII : A (VIII); B(IX); C(XI)
• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II
XII, HMWK, PK Con-
ge-
A-; hipo-; disFb-genemii ni-
tale
Deficienţa F XIII
• DEFICITUL DE VIT. K
• CID Dobândite

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
 I. DEFECTE ALE COAGULARII (COAGULARE )
• HEMOFILII : A (VIII); B(IX); C(XI)
• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II
XII, HMWK, PK Con-
ge-
A-; hipo-; disFb-genemii ni-
tale
Deficienţa F XIII
• DEFICITUL DE VIT. K
• CID Dobândite

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
FC vit. K-dependenţi : II, VII, IX, X, PC, PS
 Dg. diferenţial : deficit de FPC / deficit de VK
TESTUL KOLLER
DEFICIT FPC DEFICIT DE VK
• APTT / PT  • APTT / PT 

Administrare de VK (i.m.)

8 – 12 ore

• APTT / PT  (nu se corectează) • APTT / PT = N (se corectează)

TEST KOLLER (-) TEST KOLLER (+)

 I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )
• HEMOFILII : A (VIII); B(IX); C(XI)
• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II
XII, HMWK, PK Con-
ge-
A-; hipo-; disFb-genemii ni-
tale
Deficienţa F XIII
• DEFICITUL DE VIT. K
• CID Dobândite

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ)

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
 SINDROMUL DE COAGULARE INTRAVASCULARA
DISEMINATA - CAUZE
Liberation of tissue Obstetric syndromes (abruptio placentae,
factors amniotic fluid embolism, retained dead
fetus, second trimester abortion)
Hemolysis
Neoplasms, particularly mucinous
adenocarcinomas, acute promyelocytic
leukemia
Intravascular hemolysis
Fat embolism
Tissue damage (burns, frostbite, head
injury, gunshot wounds)
SINDROMUL DE COAGULARE INTRAVASCULARA
DISEMINATA - CAUZE
Endothelial damage Aortic aneurysm
Hemolytic uremic syndrome
Acute glomerulonephritis
Rocky Mountain spotted fever

Vascular
malformation and Kasabach-Merritt syndrome
decreased blood flow

Infections Bacterial: staphylococci, streptococci,

pneumococci, meningococci, gram-
negative bacilli
 I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )
• HEMOFILII A : (VIII); B(IX); C(XI)
• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II
XII, HMWK, PK Con-
ge-
A-; hipo-; disFb-genemii ni-
tale
Deficienţa F XIII
• DEFICITUL DE VIT. K
• CID Dobândite

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
 Causes of Bleeding in Liver Disease
Anatomic Factors
- Portal hypertension
Varices
Splenomegaly and secondary thrombocytopenia
- Peptic ulceration
- Gastritis
Hepatic Function Abnormalities
- Decreased synthesis of procoagulant proteins: fibrinogen, prothrombin, factors V, VII,
IX, X, XI
- Decreased synthesis of coagulation inhibitors: protein C, protein S, antithrombin III
- Impaired absorption and metabolism of vitamin K
- Failure to clear activated coagulation proteins leading to:
Disseminated intravascular coagulation
Systemic fibrinolysis
Complications of Therapy
- Dilution of platelets and coagulation proteins from massive transfusions
- Infusion of activated coagulation proteins in prothrombin complex concentrates
- Bleeding from heparin; thrombosis from e-aminocaproic acid (EACA)
 I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )
• HEMOFILII A (VIII); B(IX); C(XI)
• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II
XII, HMWK, PK Con-
ge-
A-; hipo-; disFb-genemii ni-
tale
Deficienţa F XIII
• DEFICITUL DE VIT. K
• CID Dobândite

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
 CAUZELE HEMORAGIILOR GENERATE DE
FIBRINOLOZA 

• DEFICITUL DE α2 PLASMIN-INHIBITOR
• DEFICITUL DE PAI-1
!!! TESTE DE SCREENING ALE COAGULĂRII NORMALE!!!

DEFICITUL DE F XIII
- Sindroame hemoragipare cu teste normale de
coagulabilitate
 solubilitatea cheagului în uree 5M
 I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )
• HEMOFILII : A (VIII); B(IX); C(XI)
• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II
XII, HMWK, PK Con-
ge-
A-; hipo-; disFb-genemii ni-
tale
Deficienţa F XIII
• DEFICITUL DE VIT. K
• CID Dobândite

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
TULBURĂRI ALE ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT

TROMBEMBOLISM
 I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )
• DEFICITUL DE PROTEINĂ (C)
• DEFICITUL DE PROTEINĂ (S) Deficienţa unor
• DEFICITUL DE ANTITROMBINĂ III inhibitori ai
coagulării
• FACTORUL V LEIDEN
• MUTAŢIA GENEI PT
II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )
• DISFIBRINOGENEMIE
• DEFICIT DE PLASMINOGEN
• DEFICIT DE tPA
• EXCES DE PAI

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI

 AFECTIUNI TROMBOTICE – CAUZE (1)

I. Inherited

• Defective inhibition of coagulation factors

Factor V Leiden (resistant to inhibition by activated protein C)
Antithrombin III deficiency
Protein C deficiency
Protein S deficiency
Prothrombin gene mutation (G40210A)

• Impaired clot lysis

Dysfibrinogenemia
Plasminogen deficiency
tPA deficiency
PAI-1 excess

• Uncertain mechanism
Homocystinuria - ? endothelial damage
Prevalence of Coagulation Defects in Patients with Venous Thrombosis

Defect Prevalence, %

Factor V Leiden (Arg506Gln) R506 Q 12-40

Hyperhomocysteinemia 10-20

Prothrombin G20210A 6-18

Deficiencies of antithrombin III, proteins C and S 5-15

Antiphospholipid antibody syndrome 10-20

 Relationship Between Coagulation Defect and Site of
Thrombosis
Abnormality Arterial Venous

Factor V Leiden R506 Q - +

Prothrombin G20210A - +

Antithrombin III - +

Protein C - +

Protein S - +

Homocysteinemia + +

Antiphospholipid antibodya + +
 AFECTIUNI TROMBOTICE – CAUZE (2)
II. Acquired

• Diseases or syndromes
Lupus anticoagulant/anticardiolipin antibody syndrome
Malignancy
Myeloproliferative disorder
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Estrogen treatment
Hyperlipidemia
Diabetes mellitus
Hyperviscosity
Nephrotic syndrome
Congestive heart failure
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

• Physiologic states
Pregnancy (especially postpartum)
Obesity
Postoperative state
Immobilization
Old age
 TERAPIA

• ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ
 TERAPIA

• ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ
 TERAPIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ
I. INHIBITORI DE COX
 Acidul acetil studiu –(ASA)
În salicilic fără a-se fi
Aspirina
dovedit beneficiul
II. INHIBITORI DE ADP clinic/avantaje
 Ticlopidina
• Sulfin-pirazonele – Ticlid
• Dipiridamolulul (inhibitor PDE)
- Ticlopidina
• PGI2 (PC) – analogii PC
- Ipaton
 Clopidogrel
• Blocanţii TxA2-sintetază, antagoniştii de receptori de TXA2
- Plavix
III. INHIBITORI DE Gp
• Inhibitori Gp IIb-IIIa IIb-IIIa – i.v.
cu administrare p.o.

 Abciximab (Rheo-Pro)
 Epifibatide (Integrilin)
 Tirofiban (Aggrastat)
 TERAPIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ
ASA – cel mai studiat
• inhib. COX  plachetare = ireversibilă
 endoteliale = reversibilă

– inhibă agregarea plachetară indusă de TxA2, nu şi de alţi agonişti

- efectul apare la doze  : 160 mg/zi sau 325 mg/la 2 zile
Beneficii dovedite de studiile clinice
• SCA Efect
 incidenta IMA primar
antiagregant (desi nu influenteaza frecv., intensit.,
plachetar
durata crizelor anginoase
Efect antiinflamator ( - la dozele antiagregante)
  incidenta IMA secundar (25%)

 nu e eficientă în menţinerea patenţei vasculare post stent, PTCA

• Protezaţii valvular   incidenţa emboliei cerebrale

 TERAPIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ
ASA
Beneficii dovedite de studiile clinice - continuare

• Boli cerebrovasculare ocluzive

  incidenţa AIT ( + coumarine)
  incidenţa AVC secundare

• IRA  menţine patenţa canulelor aa. – vv. la dializaţi

  progresia GN
 TERAPIA

• ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ
 TERAPIA ANTICOAGULANTĂ
ACUTĂ
• monitorizare : APTT

5 – 7 zile

HEPARINĂ (UF-conv., F-LMWH)

ANTIVITAMINE K (COUMARINE)

• monitorizare : PT (TQ), INR, IP

CRONICĂ
 HEPARINA
- MPZ natural, agonist AT III (inhibă toţi FPC, cu excepţia F VII)
-  generarea de T şi formarea de F
- împiedică formarea de noi trombi, nu lizează trombii preformaţi

• CONVENTIONALĂ (nefractionata- UF, cu Gm mare)

 Bolus iniţial de 5.000 – 10.000 u
 PEV continuă
doză suficientă să menţină 800 – 1000 u / h
sau APTT 1,5 – 2,5 x f.d. APTT
preheparină
 s.c. / i.v. 5000 u la 6 ore ( 4x / zi)

- Se menţine până la iniţierea terapiei ACO şi atingerea PT (TQ) ideal

– de obicei, 5-7 zile de suprapunere

- Extrem de heterogenă ca - activitate biologică (20%)

- Gm
 HEPARINA
• LMWH ( H cu Gm mică, fracţionată)
- mai scumpă f.d. UFH, dar AVANTAJE :
 farmacocinetică previzibilă - nu necesită monitorizarea APTT
 se poate administra s.c. 1x sau 2x / zi – ambulator
 imunogenitate  (incidenţa tr-citopeniei )

• DALTEPARINA (FRAGMIN) : 120 IU/kgc s.c. la 12 ore (2x /zi)

- Condiţionare : - fiole : 10.000 IU-antiXa / mL

- seringă monodoză 0,2 mL cu 2.500 IU antiXa
- seringă monodoză 0,2 mL cu 5.000 IU antiXa
- seringă monodoză 0,3 mL cu 7.500 IU-antiXa
- seringă monodoză 0,6 mL cu 15.000 IU-antiXa
 HEPARINA
• LMWH (fracţionată)
• ENOXAPARINA (Clexane)
– 100 IU antiXa = 1 mg / kgc s.c. la 12 ore ( 2x / zi)

- Condiţionare : - soluţie conţinând 10.000 IU antiXa = 100 mg / mL

- seringă monodoză 0,2 mL – 2000 IU antiXa = 20 mg
- seringă monodoză 0,4 mL – 4000 IU antiXa = 40 mg
- seringă monodoză 0,6 mL – 6000 IU antiXa = 60 mg
- seringă monodoză 0,8 mL – 8000 IU antiXa = 80 mg
- seringă monodoză 1 mL – 10.000 IU antiXa = 100 mg
 (Clexane)
1 mg = 100 IU
Anticoagulant Therapy with Low-Molecular-Weight and Unfractionated Heparin
Clinical Indication Heparin Dose and Target PTTa LMWH Dose and
Schedule Scheduleb
Venous thrombosis pulmonary embolism
Treatment 5000 U IV bolus; 2-2.5 100 U/kg SC bid
1000-1500 U/h
Prophylaxis 5000 U SC q8-12h <1.5 100 U/kg SC bid
Acute myocardial infarction
With thrombolytic 5000 U IV bolus; 1000 1.5-2.5 100 U/kg SC bid
therapy U/h
With mural thrombus 8000 U SC q8h + 1.5-2.0 100 U /kg SC bid
warfarin
Unstable angina 5000 U IV bolus; 1000 1.5-2.5 100 U/kg SC bid
U/h
Prophylaxis
General surgery 5000 U SC bid <1.5 100 U/kg SC before and
bid
Orthopedic surgery 10000 U SC bid 1.5 100 U/kg SC before and
bid
Medical patients with 10000 U SC bid 1.5 100 U/kg SC bid
CHF, MI
a Times normal control;
assumes PTT has been standardized to heparin levels so that 1.5-2.5 x normal equals 0.2-0.4
U/mL;

- if PTT is normal (27-35 S), start with 5000 U bolus 1300 U/h infusion monitoring PTT;

- if PTT at recheck is <50 S, rebolus with 5000 U and increase infusion by 100 U/h;

- if PTT at recheck is 50-60 s, increase infusion rate by 100 U/h;

- if PTT at recheck is 60-85 s, no change;

- if PTT at recheck is 85-100 s, decrease infusion rate 100 U/h;

- if PTT at recheck is 100-120 s, stop infusion for 30 min and decrease rate 100 U/h at restart;

- if PTT at recheck is >120 s, stop infusion for 60 min and decrease rate 200 U/h at restart.

b LMWH does not affect PTT and PTT is not used to adjust dosage.
 COMPLICAŢIILE HEPARINOTERAPIEI
• HEMORAGII (UFH, mai puţin LMWH)

- la nivelul suturilor chirurgicale

- în retroperitoneu
- ESTE INTERZISĂ INJECTAREA I.M. LA PTS. CARE FAC HEPARINOTERAPIE (mai
ales UFH) sau TERAPIE ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

•  dozei sau chiar oprirea administrării

• sulfat de protamină

• TROMBOCITOPENIE (UFH, mai puţin LMWH)

- apare la 10 % dintre pts.

- este uşoara : Nr. Pl. = 50.000 – 100.000 /μL
- heparina din plamân bovin >>> heparina din intestin de porc
 COMPLICAŢIILE HEPARINOTERAPIEI
• TROMBOCITOPENIE (UFH, mai putin LMWH) - continuare
Mecanism : autoAC anti complex (UFH – factorul antiheparinic plachetar= PF-4) 
legare de receptorul Fc plachetar  activare plachetară, aglutinare : tromboză arterială
paradoxală

• Este esenţială recunoaşterea complicaţiei : întreruperea heparinoterapiei are

efect reversibil şi este salvatoare pt. pacient

- LMWH – sunt mai puţin imunogene, dar Ac rezultaţi din expunerea anterioară la
UF pot da cross-reacţii cu LMWH
- LMWH – utile în trat. pts. cu tr.-citopenie

• OSTEOPOROZĂ (administrare > 5 luni)

- UFH >>> LMWH
Mecanism : activarea osteoclastelor
 ANTICOAGULAREA CRONICA CU AVK -
COUMARINE
-  generarea de T prin inactivarea FCP (II, VII, IX, X – PC, PS)

- Administrarea dozei de AVK şi monitorizarea PT (TQ) şi a INR, până la atingerea

nivelului optim al anticoagulării, în funcţie de afecţiune
- deşi în câteva zile nivelul PT ajunge la ţinta propusă,  stabilă a proteinelor
complexului PT necesită cel putin 1 săptămână de administrare de AVK
- odată atins nivelul ţintă al PT – terapie cronică (pe perioade variabile) cu
monitorizarea PT (TQ), INR, IP

INR = International Normalised Ratio

- Tromboplastinele comerciale au potenţe extrem de variabile  efort internaţional
de standardizare a terapiei anticoagulante, indiferent de tipul de tromboplastină
utilizat, de standardul fiecarui laborator

INR = ( PT pts. / PT normal) ISI

ISI = International Sensitivity Index
 INDICE DE PROTROMBINA (PI) vs. INR

PI = PT pacient / PT normal
-Tromboplastinele comerciale au potenţe extrem de variabile
 efort internaţional de standardizare a terapiei
anticoagulante, indiferent de tipul de tromboplastină utilizat, de
standardul fiecarui laborator

INR (International Normalized Ratio)

(Raportul international normalizat)
ISI
INR = ( PT pacient / PT normal )
ISI = International Sensitivity Index
INR Target Ranges for Oral Anticoagulation
Condition INR Duration
Venous thrombosis

Treatment 3 or > 3 3-6 months

Prevention 2-2.5 Chronic
Atrial fibrillation 2-3 Chronic
2 ( > 75 yo)
Myocardial infarction 2-3 2-3 months
Lupus-like anticoagulants 3-4 Chronic
Tissue valves 2-2.5 Chronic
Mechanical valves 3-4 Chronic
Cardiomyopathy 2-3 Chronic
Effect of Drugs and Metabolic Changes on Oral Anticoagulant Potency
I. Factors leading to enhanced potency and increased prothrombin time
A. Reduced coumarin clearance
1. Disulfiram
2. Metronidazole
3. Trimethoprim-sulfamethoxazole
B. Reduced albumin binding
Phenylbutazone
C. Additive hemostatic effect of certain drugs or disorders
1. Aspirin
2. Heparin
3. Liver disease
4. Thrombocytopenia
5. Vitamin K deficiency
D. Increased turnover of vitamin K
1. Clofibrate
2. Hypermetabolism (e.g., hyperthyroidism)
II. Factors leading to diminished potency and decreased prothrombin time
A. Accelerated coumarin clearanceæinduction of hepatic metabolizing enzymes
1. Barbiturates
2. Rifampin
B. Reduced absorption
Cholestyramine
C. Impaired metabolism
Genetic coumarin resistance
AVK
 COMPLICAŢIILE ANTICOAGULĂRII CU AVK

• HEMORAGII
- riscul tr-embolismului , în timp ce riscul hemoragiilor  odată cu  duratei
tratamentului cu AVK
-pts. cu 1 episod tr-embolic necomplicat au beneficiu maxim la 3 – 6 luni de AVK
- în decurs de 1 an :
-10% din pts. anticoagulaţi prezintă un episod hemoragic ce necesită
supraveghere medicală / spitalizare
- 0,5 – 1% prezintă hemoragie fatală

Trat. -  dozelor / stop AVK

- plasmă proaspătă congelată – efect imediat / durează câteva ore
- administrarea VK – efect după 8 – 12 ore
- reinducerea anticoagulării dificilă
 COMPLICAŢIILE ANTICOAGULĂRII CU AVK

• NECROZA CUTANATĂ HEMORAGICĂ

- rară
- apare din cauza  PC (mai ales la cei cu nivele congenital  de PC ) 
administrarea de H şi plasmă proaspătă pentru refacerea nivelelelor PC

• REZISTENŢA LA COUMARINE – necesită doze 

• INGESTIA VOLUNTARĂ DE COUMARINE

- Toxicologie : dozarea nivelului plasmatic al coumarinelor
 NOI ANTICOAGULANTE ORALE
AVK

Rivaroxaban
Xarelto - Bayer/Johnson &
Johnson
nov. 2010

Apixaban
Eliquis - Pfizer/Bristol-
Myers Squibb
AVERROES
Dabigatran
Pradaxa – Boehringer
ARISTOTLE
Ingelheim
oct. 2010
 PRECAUTII !!!!! – REZULTATE RECENTE

RE-LY: Cardiac events and net clinical benefit (rate per 100 person-years)

Events/benefit Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin

All ischemic events 3.38 3.53 3.60
Net clinical benefit 7.34 7.11 7.91

Net clinical benefit: Composite of stroke, MI, CV death, pulmonary embolism, systemic embolism, or major
bleeding
Hohnloser SH, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or
warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012; DOI: 10.1161/?CIRCULATIONAHA.111.055970. Available at:
http://circ.ahajournals.org

Meta-analysis: MI risk with dabigatran vs control

End point Dabigatran, n (%) Control, n (%) HR (95% CI) P

MI incidence 237/20 000 (1.19%) 83/10 514 (0.79%) 1.33 (1.03-1.71) 0.03

In trials comparing dabigatran and warfarin, there was a signal of increased MI

Uchino K, et al. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority
randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; DOI: 10.1001/archinternmed.2011.1666. Available at:
http://archinte.ama-assn.org/.
127
 TERAPIA

• ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ
Possible Indications for Fibrinolytic Therapy

•Acute coronary occlusion

•Acute peripheral arterial occlusion
•Massive pulmonary embolism with severe hypoxemia and
hypotension
•Axillary vein thrombosis
•Massive iliofemoral vein thrombosis efficacy as yet unproven
•Occluded arterial or venous cannulae low dose, direct infusion into
cannula
•Venoocclusive disease of the liver
Fibrinolytic Activators

Product Source Molecular Fibrin- Complications

Weight Specifi
c
Recombinant Recombinant 70,000 + Bleeding
tissue
plasminogen
activator (rtPA)
Pro-urokinase Melanoma cell 55,000 + Bleeding
(proUK) cultures
Urokinase (UK) Renal tubular cell 33,000 - Bleeding
cultures
Streptokinase b-Hemolytic 47,000 - Immune reactions
(SK) streptococci (hypotension, fever)
Bleeding
Acyl-SK- Chemical 139,000 +/- Immune reactions
plasmin(ogen) synthesis (hypotension, fever)
Bleeding
HAEMOSTASIS &
THROMBOSIS