Fármacos que actúan a nivel Cardiovascular

SAMIR JOSÉ BOLÍVAR GONZÁLEZ

Químico Farmacéutico-Universidad del Atlántico
MSc. Atención Farmacéutica y Farmacia Asistencial-Universidad de Sevilla
Ph.D en Farmacología-Universidad de Chile
 Conceptos fundamentales sobre la Insuficiencia Cardíaca

Insuficiencia cardíaca (IC): Situación en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen minuto
adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares de cada momento.
Volumen minuto o Gasto cardiaco = VE x FC (VE: volumen sistólico de eyección; FC: frecuencia cardíaca)
En condiciones normales: Volumen minuto = 70 ml/latidos x 75 latidos/min ≈ 5 L/min.
La IC es un síndrome caracterizado por síntomas y signos físicos secundarios a una alteración de la función
ventricular, de las válvulas cardíacas o de las condiciones de carga de los ventrículos.
 Conceptos fundamentales sobre la Insuficiencia Cardíaca
La precarga o fuerza que distiende el miocardio antes de contraerse está representada por la
presión de la pared ventricular al final de la diástole.

La poscarga es la fuerza contra la cual se contrae el

músculo cardíaco, es decir, la fuerza que debe
desarrollar el ventrículo para abrir las válvulas
sigmoideas y enviar la sangre a las arterias aorta y
pulmonar.

La contractilidad es la fuerza que desarrolla el

corazón al contraerse. Este parámetro está
determinado por la concentración de calcio
intracelular libre, [Ca2+]i, y el tono simpático.

La frecuencia cardíaca está controlada por el tono vegetativo. En el miocardio sano, el aumento de
la frecuencia cardíaca incrementa tanto el volumen minuto (volumen minuto = volumen sistólico x
frecuencia cardíaca) como la contractilidad cardíaca.
Mecanismos de compensación en la Insuficiencia
Cardíaca
INSUFICIENCIA CARDÍACA Congestión
pulmonar.
Ley de Frank
Hipoperfusión Reducción volumen Starling

venosa. minuto. Dilatación

ventricular.

Activación neurohumoral,
Taquicardia.
(SRAA y SNA) Aumento de la
precarga.
Retención salina. Vasoconstricción
(edemas) venosa. Disminución de la
supervivencia.

Disminución del flujo

renal.
Aumento de la
Poscarga.
Mecanismos de compensación en la Insuficiencia
Cardíaca
 Control de la contractilidad cardíaca
El acoplamiento excitación-contracción de la célula cardíaca está determinado por la [Ca2+] intracelular, a la
altura del complejo proteico actina-troponina-tropomiosina.

En muchos pacientes con insuficiencia

cardíaca, lo que se altera no es la sístole,
sino los mecanismos que reducen la
[Ca2+]i durante la diástole, lo que se
traduce en:
a) Disminución de la velocidad de
relajación ventricular (distensibilidad
ventricular).
b) Aumento de la tensión basal.
c) Reducción de la fuerza contráctil
máxima desarrollada.
Entonces se habla de disfunción
ventricular diastólica.
 Digoxina
La digoxina se fija de manera específica, saturable y con alta afinidad a la superficie
externa de la sub-unidad α de la enzima ATPasa Na+/K+ dependiente (bomba de Na+)

Este bloqueo incrementa la concentración

intracelular de [Na+], y disminuye la de
K+.

El aumento de la [Na+] activa el

intercambiador Na+/Ca2+ (3:1) y
aumenta la entrada de Ca2+, que se
intercambia por Na+.
El resultado es un aumento de la [Ca2+] a nivel de las proteínas contráctiles, que explicaría
el aumento de la contractilidad cardiaca.
 Digoxina
La unión Digoxina/ATPasa se produce tras la
fosforilación en un residuo de ácido aspártico
situado en la superficie citoplásmica de la
enzima.

 El aumento de K+ promueve la
desfosforilación de la enzima y disminuye
su afinidad por la digoxina.
 La reducción de K+ la aumenta la
fosforilación, por tanto, la afinidad por la
digoxina.
 Efectos cardiovasculares de la Digoxina
Los digitálicos actúan directamente sobre las células musculares cardíacas, incrementando su
actividad contráctil (efecto inotrópico positivo) y modificando su actividad eléctrica.

Este aumento de la contractilidad y del volumen minuto

cardíaco produce importantes cambios en los
mecanismos compensadores neuroendocrinos.

Inhibe el tono simpático:

a) Disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina.
Inhibe la activación del SRAA:
a) Disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina y
renina.
b) Aumenta el flujo sanguíneo renal y la velocidad de
filtración glomerular.
c) Disminuye la reabsorción de Na+ y agua (efecto
natriurético), lo que reduce la presión de llenado
ventricular y la presión capilar pulmonar.
 Caso clínico
Paciente con diagnostico de Insuficiencia Cardiaca
Congestiva (ICC), se le administra Digoxina 0,75 mg
vía oral, las primeras 24 horas de tratamiento (0,125
mg dosis de mantenimiento) para aumentar su
fuerza contráctil cardiaca y el volumen minuto.
Así mismo, el paciente tiene instaurado un
tratamiento anti-hipertensivo y anti-plaquetario,
con furosemida 40 mg/2 veces al día, losartán 10
mg/2 veces al día y ASA 10 mg/día.
Luego de 4 días de tratamiento, el paciente presenta un cuadro de extrasístoles y taquicardias
paroxísticas, así como, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, desorientación
visión borrosa y confusión mental.
Preguntas:
1. La aparición de reacciones adversas está vinculado a una posible interacción medicamentosa?
2. Si es así, cual es la causa de esa interacción?
3. Cuales son las medidas de tratamiento para corregir la presencia de las reacciones adversas?
 Otros fármacos inotrópicos positivos
Se emplean dos grupos de fármacos que actúan aumentando [AMPc], aunque por
distintos mecanismos:

Simpaticomiméticos: Activan la adenililciclasa.

a) Dopamina
b) Dobutamina

Inhibidores de la fosfodiesterasa III: Impiden la degradación del AMPc en 5'-AMP.

a) Amrinona
b) Milrinona
c) Enoximona
Fármacos Simpaticomiméticos
A nivel cardíaco, incrementan la
contractilidad cardíaca (efecto inotrópico
positivo) y de la frecuencia cardíaca (efecto
cronotrópico positivo).
 La estimulación β-adrenérgica facilita la
reincorporación de Ca2+ en el retículo
sarcoplásmico, lo que permite la relajación
cardíaca (efecto lusitrópico positivo).

A nivel vascular, la PKA aumenta la captación

de Ca2+ en el RE y la salida extracelular de
Ca2+, con lo que se inactiva la cinasa de la
cadena ligera de miosina y se produce la
relajación de la fibra muscular lisa vascular.
Los fármacos que aumentan el nivel
intracelular de AMPc:
INODILATADORES  Disminuyen la [Ca2+]i.
 Las resistencias vasculares periféricas.
 La presión arterial.
 Inconvenientes de la dopamina y de la dobutamina

Dos son los problemas que plantea su utilización en el tratamiento de la ICC:

a) Su pobre biodisponibilidad oral, que exige administrarlos por vía IV, en medio hospitalario y monitorizando al menos la
presión arterial y el ECG del paciente.
b) Su administración continuada durante 24-72 horas conduce a la pérdida progresiva de su efectividad.
La estimulación β-adrenérgica reduce el número de receptores β1 (down-regulation) en el miocardio insuficiente y se
alteran los mecanismos que acoplan el receptor β1 al incremento de AMPc.
 Ambos inconvenientes restringen el uso de dopamina y dobutamina a la fase aguda hospitalaria de la ICC e impiden su
utilización en el tratamiento crónico de la enfermedad.
 Inhibidores de la Fosfodiesterasa III
Inhiben de forma selectiva la fosfodiesterasa cardíaca de tipo III, que degrada el AMPc
en 5'-AMP, e incrementan la [AMPc], comportándose como fármacos inodilatadores.

Los fármacos mejor estudiados son, Amrinona y Milrinona, pero existen diversos
derivados imidazólicos (Enoximona) con propiedades similares.
 Aumentan la contractilidad y el volumen
minuto cardíaco.
 Disminuyen la presión telediastólica del
ventrículo izquierdo, la presión capilar
pulmonar y las resistencias vasculares
periféricas.
 Como consecuencia, mejoran los signos
de congestión pulmonar, disminuyen los
signos de hipoperfusión periférica e
incrementan la tolerancia al ejercicio.
 Fármacos anti-hipertensivos

Actualmente se define la hipertensión

como una elevación mantenida de las
cifras tensionales diastólicas y sistólicas
por encima de 90 y 140 mm Hg,
respectivamente.
Fármacos anti-hipertensivos
 Fármacos anti-hipertensivos
El tratamiento médico de la hipertensión se inicia con la introducción de los
simpaticolíticos y bloqueantes ganglionares en la década de los 50.
Posteriormente se introduce el empleo de los diuréticos tiazídicos e
hidralazina.

A partir de entonces han

salido una sucesiva e
ininterrumpida serie de
fármacos hipotensores
dotados de diferentes Existen cinco grandes grupos de
mecanismos de acción. fármacos anti-hipertensivos:
a) Diuréticos
b) Bloqueantes β-adrenérgicos
c) Antagonistas del calcio.
d) Bloqueantes α-adrenérgicos
periféricos.
e) Inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina.
 Diuréticos
Son fármacos que aumentan el volumen de orina eliminada. Su mecanismo de acción es el bloqueo de
transporte iónico, que disminuye la reabsorción de sodio e incrementa la eliminación de sodio, cloro y otros
iones acompañados de mucho agua (equilibrio osmótico).

Este descenso tensional se atribuye: Las resistencias vasculares periféricas

disminuyen y por ello se tiende a
a) Disminución del volumen
restaurar el valor previo de gasto cardíaco
extracelular.
e incluso aumenta moderadamente.
b) Disminución del volumen
plasmático. La acción antihipertensiva, en definitiva,
se atribuye a:

a) Dilatación arteriolar y consiguiente

disminución de resistencias
periféricas.
b) Disminución del contenido celular en
sodio y disminución de la
excitabilidad.
 Clasificación de los Diuréticos
Diuréticos de máxima eficacia. Fracción de eliminación de
Na+es superior al 15 %. Los más importantes son los:
a) Los sulfa-moilbenzoatos: Furosemida, bumetanida y
piretanida.
b) El derivado de la sulfonilurea torasemida: Torsemida.
c) El derivado del ácido fenoxiacético: Ácido etacrínico.
d) La tiazolidona: Etozolina.
Diuréticos de eficacia mediana. Fracción de eliminación de
Na+es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo:
a) Las benzo-tiadiazinas (tiazidas): Hidroclorotiazida,
altizida, bendroflumetiazida.
b) Mebutizidas: Clopamida, clortalidona, indapamida,
xipamida y quinetazona.
Diuréticos de eficacia ligera. Fracción de eliminación de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de acción es variable:
a) Ahorradores de K+: Espironolactona y canrenoato de potasio. Amilorida y Triamtereno.
b) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida y diclorfenamida.
c) Agentes osmóticos: Actúan en el túbulo proximal: Manitol e isosorbida.
Diuréticos del asa de Henle
Producen una diuresis copiosa y, en general,
de corta duración.
Su sitio crítico de acción es el segmento
diluyente medular y cortical, y
concretamente el epitelio de la porción o
segmento grueso de la rama ascendente del
asa de Henle.
 Aumentan también la eliminación de
calcio y magnesio.
 La diuresis no es modificada por
cambios del pH sanguíneo, pero
puede serlo por factores patológicos
que perturben la llegada de los
fármacos a la luz tubular o por otros
que contrarresten la acción salurética.
Diuréticos Tiacídicos
Las tiazidas actúan desde la superficie luminal de
la célula epitelial en la porción inicial del túbulo
contorneado distal, donde se fijan selectivamente.

 Allí inhiben el co-transportador Na+/Cl– de la

membrana luminal, interfiriendo de esta
manera en la corriente iónica de Na+ y de Cl–.
 Aumentan la eliminación de K+, al
incrementar la carga de Na+ en el túbulo
distal.
 Eleva ligeramente la eliminación de HCO3–
como consecuencia de la inhibición de la
anhidrasa carbónica.
 A diferencia de los diuréticos del asa,
reducen la eliminación urinaria de Ca2+.
 Diuréticos ahorradores de K+
Inhiben la reabsorción de Na+ por el túbulo contorneado distal y la porción inicial del tubo colector,
reducen el intercambio con el K+ y, de este modo, disminuyen la eliminación de K+.
1. Los antagonistas de la aldosterona (Espironolactona)
 Bloquean los receptores a través de un metabolito, la
canrenona, que actúa sobre el receptor citoplasmático de
la aldosterona.
 Impiden que la aldosterona promueva la síntesis de
proteínas necesarias para facilitar la reabsorción de
sodio.
2. Bloqueantes de canales de sodio: Triamtereno y amilorida
 A nivel del túbulo distal estos fármacos bloquean los
canales de sodio, y a consecuencia no hay salida de
potasio.
 Se usan cuando hay pérdida de potasio, o cuando existe el
riesgo de que la hipopotasemia ocasione un trastorno
grave, como las arritmias cardíacas o pacientes con
digitálico.
 Diuréticos osmóticos
Son sustancias de bajo peso molecular, osmóticamente activas y farmacológicamente inertes, que son
filtradas en el glomérulo y no reabsorbidos (o sólo en forma parcial) en el resto de la nefrona.

Las principales son: manitol, urea, glucosa e isosorbida.

Por su actividad osmótica, inhiben la reabsorción de

agua en el túbulo proximal y en el Asa de Henle.

 Túbulo proximal: Induce a que la concentración de

Na+ vaya cayendo a lo largo del recorrido, de forma
que al final del túbulo proximal se origina un
movimiento pasivo de salida de Na+ desde el espacio
peritubular hacia la luz del túbulo.

 Asa de Henle: Aumentan el flujo sanguíneo de la

región medular, y ello contribuye para que el agua
difunda en la rama fina descendente del asa, con lo
cual disminuye también ahí la reabsorción de agua.
 Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica
Inhiben la anhidrasa carbónica que se encuentra en las células de los túbulos renales, sobre todo en el
túbulo contorneado proximal. Los más conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida.

 Suprimen casi por completo la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal.

 De este modo, aumentan la eliminación de bicarbonato y consiguiente la de Na+ y Cl– que llegarán en
gran proporción al asa de Henle.
 Fármacos Vasodilatadores
Bases de su utilidad terapéutica:
Mecanismos de acción

Su uso en la insuficiencia
cardíaca se basa por:
a) La activación neurohumoral,
expresada por el sistema
nervioso simpático. Mejoran la función ventricular
b) Vasoconstricción arterio- actuando sobre el componente
venosa por activación del vascular, bien por:
sistema renina-angiotensina-
a) Producir vasodilatación venosa
aldosterona.
(reducción de la precarga)
b) Producir vasodilatación arterial
(reducción de la poscarga o
ambas).
 Vasodilatadores
Vasodilatadores venosos (Nitratos)
a) Disminuyen la presión y el volumen telediastólicos
ventriculares, la presión capilar pulmonar y los signos de
congestión pulmonar.
b) Aleja al paciente del edema pulmonar, pero no aumenta el
volumen minuto.

Vasodilatadores arteriales (hidralazina y minoxidil)

a) Disminuyen las resistencias vasculares periféricas (poscarga).
b) Aumentan el volumen minuto y disminuyen los signos de
hipoperfusión periférica.  Nitroprusiato sódico.
 Bloqueantes de los receptores α1:
Vasodilatadores arteriovenosos doxazosina y trimazosina.
 Inhibidores de la enzima de conversión
a) Reducen la precarga y la poscarga (IECA).
b) Mejoran los signos de congestión pulmonar y los de  Bloqueantes de los receptores AT1:
hipoperfusión tisular, pero no modifican necesariamente la Losartán.
presión arterial o la frecuencia cardíaca.  Bloqueantes de los canales de Ca de tipo
L: Amlodipino.
 Vasodilatadores: Nitratos y nitritos
Los nitratos y nitritos orgánicos son ésteres del ácido nítrico (C-O-NO2) y del ácido nitroso (C-O-
NO), respectivamente:
 Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)
 Dinitrato de isosorbida
 5-mononitrato de isosorbida
 Tetranitrato de pentaeritritol.

Efectos vasculares
Los nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas de un
modo desigual:
a) Dosis pequeñas causan una marcada venodilatación.
b) Dosis de nitratos ligeramente mayores causan un
aumento en el diámetro y la conductancia arterial.
c) Dosis todavía más elevadas dilatan arteriolas o los
vasos de resistencia, causando una disminución de la
resistencia vascular periférica y coronaria.
Vasodilatadores
Hidralazina es un vasodilatador fundamentalmente arterial:
a) Reduce la poscarga.
b) Aumenta el volumen minuto cardíaco, potenciándose su
eficacia cuando se asocia a vasodilatadores venosos
(nitratos).
c) La vasodilatación arterial es más marcada a nivel renal,
esplácnico y coronario, y mínima en piel y mucosas.

Minoxidil
Produce vasodilatación arteriolar por activación de canales de K+
regulados por ATP del musculo liso, permitiendo la salida de este,
la hiperpolarización de la células y relajación del musculo liso.
a) Incrementa el flujo sanguíneo hacia piel, músculo estriado,
tubo digestivo y corazón.
b) El minoxidil reduce la resistencia vascular periférica e
incrementa la circulación venosa hacia el corazón.
 Vasodilatadores: Nitroprusiato
 Es el vasodilatador arterio-venoso más rápido y potente.
Actúa como un donador de NO, por lo que su acción vasodilatadora está mediada por la activación
de la Guanilato-ciclasa y la formación de GMPc.
 Disminuye la presión de la aurícula derecha, capilar pulmonar y
telediastólica del ventrículo izquierdo (precarga), mejorando los
signos de congestión pulmonar.
 Disminuye las resistencias vasculares periféricas (poscarga) y la
presión arterial, y aumenta el volumen minuto y el volumen
latido.

Indicaciones: Para la IC grave que cursa con bajo volumen minuto, aumento de la presión capilar
pulmonar y elevadas de presión arterial.
 Una marcada hipotensión obliga a monitorizar de forma continua al paciente, particularmente en
aquéllos con cardiopatía isquémica ante el riesgo de reducir la presión de perfusión coronaria.
 Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)

El reconocimiento de que la activación del SRAA facilita la progresión de la insuficiencia cardíaca y disminuye
la supervivencia del paciente, hizo que se buscasen fármacos capaces de inhibirlo.
Éstos se consiguen con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueantes de
los receptores AT1, antagonista del receptor mineralocorticoide intracelular del túbulo contorneado distal.
 Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Los IECA ejercen una potente acción hipotensora por disminución de las resistencias periféricas totales.

 Este efecto, que se produce en los territorios arterial y venoso, es resultante de la acción combinada sobre
los sistemas renina-angiotensina y del incremento en bradicinina, que a su vez genera producción de óxido
nítrico.

Su eficacia antihipertensora se consigue tanto en forma de monoterapia como combinada, especialmente con
diuréticos y antagonistas del calcio, en pacientes de todas las edades.
 Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II

Poseen una biodisponibilidad oral aceptable y una duración de acción mantenida. Se emplea el losartán
valsartán, irbesartán, eprosartán, candesartán y telmisartán.
Se ha demostrado mayor especificidad de los antagonistas AT1 sobre la inhibición del SRAA que la presentada
por los IECA, además, no se ha descrito la producción de tos, atribuida al aumento de bradicininas provocado
por éstos.
 Vasodilatadores: Bloqueantes de los canales de calcio

 Podrían ser de utilidad en algunos pacientes en los que el fallo cardíaco es secundario a cardiopatía
isquémica o hipertensión arterial. Producen un importante efecto inotrópico negativo que contraindicaría
su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica importante.
 Por su potente acción vasodilatadora, estos fármacos producen una marcada activación neuroendocrina,
aumentando al comienzo del tratamiento los niveles plasmáticos de noradrenalina, renina y AT II.
 Bloqueantes β-adrenérgicos
Insuficiencia Cardiaca
a) Se aumenta del tono simpático:
 Incrementa la contractilidad y la frecuencia cardíaca
(efecto pro-arrítmico).
 Vasoconstricción periférica.
 Disminuye la densidad de los receptores β1 cardíacos. 1) Aumento de los niveles plasmáticos de
 Activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y noradrenalina y los fármacos que aumentan el
ejerce una acción tóxica directa por aumentar las tono simpático (Agonistas β-adrenérgicos,
demandas miocárdicas de O2 y la [Ca2+]i. inhibidores de la fosfodiesterasa III) incrementan
la mortalidad.
Los bloqueantes β-adrenérgicos mejoran la situación
hemodinámica:
 Aumentan la fracción de eyección, la tolerancia al
ejercicio y la clase funcional.
 Aumentan la supervivencia.
En dos recientes estudios realizados en pacientes con
insuficiencia cardíaca (clase II-IV) tratados con digoxina,
diuréticos e IECA, el bisoprolol y el carvedilol reducían
significativamente la mortalidad.