FAZA BIOFARMACEUTICA Curs 2

TIPURI DE BIODISPONIBILITATE
Biodisponibilitate
oABSOLUTĂ (F)
oRELATIVĂ
oRELATIV-OPTIMALĂ
 BIODISPONIBILITATEA ABSOLUTĂ (F)
= cantitatea de substanță activă care ajunge la locul de acțiune și își manifestă efectul (atinge
biofaza)
 Determinările cantitative in biofază nu se pot realiza pe om, ele se pot realiza doar pe animalele de laborator.
 La om determinările se fac pe plasma care se obține din sângele recoltat din vene sau artere.
 În practica
 recoltările de sânge arterial sunt dificile (spasm arterial) și se evită.
 recoltările de sânge se fac din vene

F se determină pentru substanțe active noi, solubile în apă, care se administrează sub forma de
soluție apoasă, pe o anumită cale de administrare (ex. calea orală), comparativ cu
biodisponibilitatea atinsă după administrarea intravasculară a soluției (intraarterial- calea de
referința absolută; intravenos calea de referința practică).
FORMULA DE CALCUL
𝐴𝑆𝐶𝑝𝑜 𝐷𝑖𝑣
𝐹= × , unde:
𝐴𝑆𝐶𝑖𝑣 𝐷𝑝𝑜

ASC = aria de sub curba concentrație – timp (reprezintă gradul de expunere al organismului
la medicament)
D = dozele administrate, corecția se aplică atunci când dozele administrate pe cele 2 căi
diferă.

F este influențată de:

Coeficientul de absorbție al substanței active (fracția de substanță activă care se
absoarbe, trece prin membranele biologice de la locul de administrare) (f)
Coeficientul efectului de prim pasaj (E)
 PRIMUL PASAJ
= procesul prin care o substanță activă suferă Astfel la administrarea pe cale:
o degradare (biotransformare)înainte de a  Orală (po) se întâlnesc următoarele efecte de prim
ajunge în sângele arterial din circulația pasaj: EI, EH și EP
sistemică  Intravenoasă (iv): EP (este în general neglijabil) –
cale de referință practică
Consecințele efectului de prim pasaj:  Intraarterială (ia): nu există efect de prim pasaj –
 Scăderea concentrației plasmatice de substanță activă cale de referință absolută
și scăderea efectului. F se poate exprima în funcție de factori care o
Locuri ale efectului de prim pasaj: influențează:
 Tub digestiv (Ei): degradarea substanței active poate fi 𝐹 = 𝑓 ∗ 1 − 𝐸 = 𝑓 ∗ 𝐹 ′ , unde
o consecință a următorilor factori fiziologici:  F= biodisponibilitatea absolută
 aciditatea gastrică  f= coeficient de absorbție
 enzimele digestive
 1= doza unitară
 enzime din peretele intestinal
 E= efectul de prim pasaj
 Ficat (EH): enzime hepatice
 F’=(1 – E)=cantitatea de substanța care scapă de
 Plămân (EP): enzime pulmonare efectul de prim pasaj.
APLICAȚII
Regulă:
Dacă F ≥ 0,75 (75%) pe o cale de administrare, atunci substanța respectivă se poate
administra pe calea respectivă.
Dacă F <<< datorită unui f <<<, substanța nu se absoarbe pe calea respectivă și se alege o
altă cale de administrare.
 Ex. antibioticele aminoglicozide (gentamicina) nu se absoarbe oral → se administrează injectabil

EXCEPȚIE:
F are valori scăzute (dar acceptabile), datorită unui efect de prim pasaj ridicat se poate folosi
calea respectivă de administrare, dar se vor administra doze mai mari pentru a realiza
concentrații plasmatice eficiente.
 Ex. propranolol, nifedipină
BIODISPONIBILITATEA RELATIVĂ (I)
Este o metoda comparativă
= cantitatea de substanță activă care ajunge în circulația generală precum și viteza cu care
se realizează acest proces pentru doua medicamente (ex medicament de testat (T) și de
referință (R)), forme farmaceutice, sau căi de administrare diferite pentru substanțe greu
solubile pentru care F nu s-a putut determina.
𝐴𝑆𝐶𝑇
𝐵=
𝐴𝑆𝐶𝑅
Astfel: ൞ 𝑐𝑚𝑎𝑥 , unde
𝑣=
𝑡𝑚𝑎𝑥

ASCT, ASCR aria de sub curba concentrație – timp pentru medicamentul T, respectiv R
V = viteza cu care se atinge concentrația maximă
cmax concentrația plasmatica maximă atinsă de substanța activă după administrare
tmax timpul scurs de la administrare pană la atingerea concentrației plasmatice maxime
BIODISPONIBILITATEA RELATIVĂ (II)
Pentru ca produsele T și R să aibă aceiași biodisponibilitate, trebuie îndeplinite
𝐴𝑆𝐶𝑇 = 𝐴𝑆𝐶𝑅
simultan următoarele condiții ቊ .
𝑣𝑇 = 𝑣𝑅

𝐴𝑆𝐶𝑇 = 𝐴𝑆𝐶𝑅
Ex. Dacaቊ , Ariile de sub curbele concentrație – timp pentru cele 2
𝑣𝑇 > 𝑣𝑅
produse nu sunt superpozabile în timp, iar cele 2 medicamente pot fi utilizate în
terapie pentru scopuri diferite:
T : atinge cmax repede → efect imediat
R : atinge cmax lent → efect îndelungat
BIODISPONIBILITATEA RELATIV-OPTIMALĂ
 Se determină atunci când se dorește compararea biodisponibilității unei
substanțe active din mai multe forme farmaceutice, față de forma
farmaceutică cu biodisponibilitate maximă pe o cale.

 Se va determina biodisponibilitatea fiecărei forme farmaceutice în parte, se

va stabili forma farmaceutică cu biodisponibilitate maximă, iar față de
aceasta se va face raportarea

 Teoretic formele farmaceutice cu biodisponibilitate maximă sunt soluțiile

apoase.
FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIODISPONIBILITATEA
FACTORI CARE ȚIN DE
MEDICAMENT

ORGANISM

ASOCIEREA MEDICAMENTELOR CU ALTE MEDICAMENTE SAU ALIMENTE

FACTORI CARE ȚIN DE MEDICAMENT
Factori care țin de forma farmaceutică
 Tipul de formă farmaceutică
 Tehnologia utilizată
 Formulare
Influențează faza biofarmaceutică prin
procesele de cedare a substanței active
Factori care țin de substanța activă
 Solubilitatea: depinde de gradul de lipofilie-
hidrofilie al substanței (coeficientul de partiție
lipide (n-octanol)-apa (L/H))
 Demisiunea moleculei (masa moleculară)
 Dimensiunea particulelor
 Starea fizică: forma cristalină/amorfă, polimorfism,
starea anhidră/hidratată
 Starea chimică: sare, ester, complex
 Gradul de disociere al substanței active, corelația
pKa/pH
 Particularitățile farmacocinetice la locul de
administrare (f, E)
Acești factori influențează dizolvarea si
absorbția substanței active.
FACTORI CARE ȚIN DE ORGANISM

Factori generali: caracteristicile membranelor biologice (încărcătura cu lipide, pori,

suprafață, grosime)
Factori particulari legați de calea de administrare (particularitățile fiziologice sau
patologii)
ASOCIEREA MEDICAMENTELOR CU ALTE
MEDICAMENTE SAU ALIMENTE
Se vor studia la farmacodinamie
FACTORI CARE ȚIN DE SUBSTANȚA ACTIVĂ
Influențează procesele de dizolvare și absorbție → biodisponibilitatea
DIZOLVAREA
 Presupune dispersarea a nivel molecular a substanței active în fluidele de la locul de administrare
(apa)
 Etapă premergătoare pentru absorbție și este un proces limitant pentru absorbție.

Regulă:
 Pentru ca o substanță activă să se poată absorbi aceasta trebuie să se găsească dizolvată in
organism

Procesul de dizolvare este descris de ecuația Noyes-Withney:

 ECUAȚIA NOYES-WITHNEY
𝑑𝑐
𝑣𝐷 = = 𝐾𝐷 × 𝑆 × 𝑐𝑆 − 𝑐𝑡 , UNDE:
𝑑𝑡
cs = concentrația de saturație (concentrația de Substanța se dizolva mai ușor cu
saturație a substanței active in stratul adiacent (de
contact) și depinde de hidrosolubilitate substanței ocreșterea temperaturii
ct = concentrația medicamentului la un moment dat oscăderea vâscozității mediului
(t). ct → 0,in vivo se poate spune ca, organismul este ocreșterea gradului de agitație (scăderea h)
un sistem deschis, format din mai multe
compartimente care comunică între ele. În condiții fiziologice Kd este constant.
KD = constanta vitezei de dizolvare, iar: S = suprafața de contact a substanței cu solventul
𝐷 3∗𝐺
𝐾𝐷 = , unde 𝑆= , unde:
ℎ 𝜌∗𝑟
 G = cantitatea de substanță
D = coeficientul de difuziune al substanței în mediul  ρ = densitatea substanței
apos, și este influențat de vâscozitatea mediului și de
temperatură.  r = raza particulelor: parametru biofarmaceutic reglabil în funcție
de scopul terapeutic
h = grosimea stratului de soluție saturată adiacent Substanța se va dizolva mai ușor mai ușor cu scăderea
particulei, depinde de gradul de agitație dimensiunii particulelor.
DECI, 𝑣𝐷 = 𝐾𝐷 × 𝑆 × 𝑐𝑆
Se poate concluziona ca pentru o substanță activă (densitate constantă), administrată
într-o anumită doză (cantitate (G) constantă), în condiții fiziologice (Kd constant),
voteza de dizolvare va depinde de:
odimensiunea particulelor
osolubilitatea substanței (hidrosolubilitatea)
DIMENSIUNEA PARTICULELOR
Viteza de dizolvare creste cu creșterea suprafeței de contact dintre substanța si
mediul de dizolvare, care crește cu cat dimensiunea (raza) particulelor este mai mică.
Ex.
oGriseofulvina (medicament antimicotic) se poate găsi sub forma ultramicronizată sau
micronizată.
oLa administrarea unei doze de 250 mg de griseofulvină ultramicronizată se obțin concentrații
plasmatice mai mari fata de cele obținute in urma administrării unei doze de 500 mg de griseofulvină
micronizată.

Excepție:
oSubstanțele active degradabile la nivelul căii de administrare (ex. eritromicina
baza) nu trebuie sa fie fin dispersate, pentru a limita contactul cu mediul și a reduce
procesul de degradare.
HIDROSOLUBILITATEA
Depinde de
ostarea
 fizică
 chimică

oconstanta de disociere
 pKa și corelația pH-Pka
STAREA FIZICĂ
Starea fizică
Hidrosolubilitatea și viteza de dizolvare
sunt crescute pentru:
oStarea amorfă vs. Starea cristalina
oFormele polimorfe metastabile vs.
Formele polimorfe stabile
oStarea anhidră vs. Starea hidratată
Ex:
oExista diferențe de solubilitate în funcție
de solventul de cristalizare:
oAcidul acetilsalicilic cristalizat din etanol
realizează concentrații plasmatice de aprpx. 2 x
mai mari fata de forma cristalizata din hexan.
oIn caz de polimorfism există diferențe
mari de solubilitate:
oColramfenicol palmitat (antibiotic) se poate găsi
sub
oo formă amorfă cu dizolvare și hidroliză
rapide
o2 o forme cristaline
oA cu dizolvare și hidroliză reduse
oB cu dizolvare și hidroliză rapide.
FRX prevede ca forma A sa fie max. 10%
din doza administrată.
 STAREA CHIMICĂ
Sărurile: au rolul de a crește solubilitatea Esterii: sunt structuri cu grad de
compușilor lipofilie ridicat care scad viteza de
Ex: dizolvare
oBaze slabe Prin esterificare se pot
oAlcaloizi: clorhidrat de papaverina,
clorhidrat de morfina, sulfat de morfina, oobține compuși retard:
sulfat de atropina oflupentixol decanoat
oAnestezice locale: clorhidrat de lidocaină
oîmpiedica degradarea substanțelor la locul
oAcizi slabi: de administrare:
oSărurile de Na+, K+, Ca2+ ale penicilinei o eritromicina propionat
oExcepție: omasca gustul neplăcut:
oBenzatin penicilina
o cloramfenicol palmitat
oProcain penicilina
oScad viteza de dizolvare si se obține un
efect tip retard
 CONSTANTA DE DISOCIRE ȘI CORELAȚIA DINTRE PKA ȘI PH
oHidrosolubilitatea și viteza de dizolvare a unei substanțe crește
atunci când aceasta se afla în forma ei disociată (ionizată). Ex:
- +
oForma nedisociată are un grad mai mare de liposolubilitate și HA→A + H
se va dizolva mai greu în lichidul de la locul de administrare ,
dar va trece mai ușor prin membranele biologice.
oUn pH care favorizează disocierea unei substanțe , va crește
viteza de dizolvare a acesteia și în consecința va influența în
mod negativ procesul de trecere prin membranele biologice, HA1→A1- + H1+
deoarece va determina un procent scăzut forma moleculara
liposolubilă.
oDin această cauză trebuie găsită o valoare optimă de pH care HA2→A2- + H2+
să realizeze un echilibru optim intre viteza de dizolvare și viteza
de difuziune prin membranele biologice (un echilibru între forma
disociată și cea moleculară).
Ex:
Concentrația totală de substanță este dată
Un acid slab HA, in mediul apos va disocia: de suma dintre concentrația în forma
moleculară și concentrația în forma ionizată:
HA→A- + H+
𝐴− 𝑥 𝐻 + Ex acid:
𝑘𝑎 = , prin logaritmare si schimbare
𝐻𝐴 𝑐𝑠 = 𝐴− + 𝐻𝐴 , iar
de semn se va ajunge la relația
𝐴−
𝐴− 𝐴− = 10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎 ֜ 𝐴− = 𝐻𝐴 𝑥10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
log = 𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎֜ = 10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎 𝐻𝐴
→
𝐻𝐴 𝐻𝐴
Daca 𝑐𝑠 = 𝐻𝐴 1 + 10𝐻−𝑝𝐾𝑎
pH > pKa → [A-] > [HA], va predomina forma
disociată, fiind favorizat procesul de dizolvare.
Similar si pentru o baza slaba:
Pentru bazele slabe
𝑐𝑠 = 𝐵 1 + 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻
𝐵𝐻 +
= 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻
𝐵
Daca
pH > pKa → [B] > [BH+], va predomina forma
moleculară, fiind favorizat procesul de
absorbție.