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Universidade Federal de Pernambuco

Centro Acadêmico do Agreste


Núcleo de Ciências da Vida

Osteoporose

Viviane Ferreira de Vasconcelos


Atenção!!!

Osteoporose
NÃO dói!!!!
O que é a osteoporose?
É a redução da massa óssea, associada a um desarranjo da
microarquitetura do osso, que resulta em maior fragilidade
óssea e risco aumentado de fraturas

• É a doença metabólica óssea mais prevalente

• Caracteriza-se por um aumento na porosidade do osso cortical e


afilamento do osso trabecular
Epidemiologia
Grande custo a saúde pública -
fraturas

Afeta mais de 20 milhões de


norte-americanos/ano

Mais comum em mulheres

Cerca de 50% das mulheres e


20% dos homens com idade
acima de 50 anos terão
fraturas por fragilidade óssea
Epidemiologia
• A fratura típica da OP é a fratura
por fragilidade = baixo impacto

• As mais comuns são radio distal,


coluna vertebral e fêmur
proximal

• Quadril mais grave e com alta


taxa de morbi/mortalidade
relacionada
Patogênese
• Composição óssea

- 70% mineral – hidroxiapatita


- 8% água
- 22% Componente orgânico – 95% colágeno tipo I

• Células responsáveis formação e reabsorção


óssea

- Osteoblastos, osteócitos e osteoclastos


Tecido ósseo
• Cortical

- Denso e compacto

- Compõe cerca de 80% do esqueleto

- Constitui a parte externa de todas as estruturas


esqueléticas

Fornecer força mecânica e proteção, embora também possa


participar de respostas metabólicas quando ocorre um déficit
mineral severo e/ou prolongado
Tecido ósseo
• Trabecular

- É encontrado na porção interna


dos ossos longos, corpos
vertebrais e pelve

- É mais ativo metabolicamente


que o cortical e fornece
suprimento inicial nos estados de
deficiência mineral, sendo
perdido mais rapidamente na
osteoporose que o osso cortical
Remodelação óssea

Equilíbrio – pico de massa


óssea 25 – 30 anos

Formação óssea Perda de massa óssea


Remodelação óssea e OP

A perda da densidade mineral óssea (DMO) devido a um


aumento da reabsorção é o mecanismo
predominantemente da osteoporose em mulheres

Na osteoporose idiopática masculina a baixa DMO


parece ser devido a um defeito na função osteoblástica
O cálcio, a vitamina D e o osso
• A manutenção dos níveis normais de cálcio
depende da ação do paratormônio (PTH)
Hipocalcemia

Aumento PTH

Diminui a secreção de cálcio e Promove liberação de


estimula a produção da forma cálcio dos ossos para a
ativa da vitamina D (calcitriol) corrente sanguínea
que aumenta a absorção
intestinal

Calcitonina efeito contrário – hipercalcemia


Tireoíde e o osso

• TSH aumenta o metabolismo celular

• Deficiência prejudica o crescimento

• Excesso leva a uma reabsorção óssea


aumentada
O RANK/RANKL/OPG

• Receptor ativador do fator nuclear K-B (RANK) é


uma proteína expressa na superfície dos
osteoclastos

• Já os osteoblastos expressam o RANKL que


pertencem a família do TNF e é a citocina chave
para diferenciação e maturação das células
percussoras em osteoclastos
O RANK/RANKL/OPG
• PTH, IL-1, TNF, fatores de crescimentos e
outras citocinas estimulam a expressão do
RANKL aumentando a ativação dos
osteoblastos em osteoclastos
• Osteoprotegerina é produzida pelos
osteoblastos e impede a ligação do RANKL ao
RANK e impedem a formação de osteoclastos

É a regulação desses fatores que leva ao


equilíbrio do processo de remodelação óssea
Via Wnt
• Os ligantes Wnt são um grupo de 19
glicoproteínas que ativam receptores celulares e
assim induzem cascatas de sinalização e
controlam a expressão de genes

• A ativação da via Wnt reprime a diferenciação


celular para os condrócitos enquanto promove a
diferenciação, proliferação e mineralização da
linhagem osteoblástica e inibe a
osteoclastogenese
Remodelação óssea
• 5 Fases
Remodelação óssea
• 5 Fases

1. Ativação:
Pré-osteoclastos são estimulados e diferenciados
por meio de citocinas (IL-1, IL-6 e TNF) para se
tornarem osteoclastos ativos
Remodelação óssea
• 5 Fases

2. Reabsorção óssea:
Fase curta (10 dias)
Osteoclastos absorvendo e fagocitando partículas
expostas na superfície do tecido osteóide.
Ocorre a formação de uma cavidade na superfície
do osso trabecular (lacuna de Howship) e um túnel
no osso cortical.
Remodelação óssea
• 5 Fases

3. Reversão:
A reabsorção cessa quando a cavidade atinge uma
profundidade predeterminada, nessa fase os
osteoblastos são recrutados e sofrem diferenciação
e ativação
Remodelação óssea
• 5 Fases

4. Formação óssea:
Cerca de 90 dias
Osteoblastos formam a matriz orgânica, preenchendo as
lacunas de Howship.
Durante a formação os osteoblastos se tornam
osteócitos. E pela via Wnt o osteócito produz
esclerostina, que inibe a formação óssea

5. Mineralização da matriz orgânica


Remodelação óssea

Na osteoporose predomina a reabsorção


sobre a formação, como consequência o
preenchimento das lacunas de Howship e
dos canais haversianos é incompleto,
provocando afilamento das trabéculas e
redução da DMO
E por que a OP é mais comum nas
mulheres após a menopausa?
Estrógeno e a remodelação
• Estimula a proliferação de pré osteoblastos

• Suprime a apoptose de osteoblastos e osteócitos

• Aumenta a expressão e secreção de


osteoprotegerina impedindo a formação de
osteoclastos

• Sua supressão leva ao aumento do numero de


células T produtoras de TNFa e do RANKL
Hipogonadismo e a remodelação

No hipogonadismo masculino a
diminuição da testosterona leva a uma
diminuição na sua conversão em
estrógeno nas células adiposas
Neoplasias, doenças autoimunes e a
remodelação

Há aumento da osteoclastogênese com produção


RANKL, fator estimulador de colônia de macrófago
(que leva a produção do RANK) e da proteína
relacionada ao PTH (PTHrP) e citocinas como IL-1 e
TNFa que estimulam a ativação e diferenciação de
osteoclastos
Glicocorticoides e a remodelação
• Os glicocorticoides diminuem a formação óssea enquanto a
reabsorção permanece inalterada ou mesmo aumentada

• Há produção de inibidores da via Wnt

• Supressão da formação de osteoprotegerina

• Estimula a diferenciação de células estromais em adipócitos


em vez de osteoblastos

• Aumento da expressão de RANKL e consequente diminuição


da apoptose dos osteoclastos
Causas primárias x secundárias
• Osteoporose secundária = 5% dos casos
mulheres e 20% nos homens

• Osteoporose idiopática = formas incomuns de


OP em crianças e adultos jovens, sem causa
secundária associada

Essas duas categorias não são independentes e


podem ocasionalmente ser aditivas!
Causas primárias x secundárias
• O uso de corticoide é a principal causa de OP
secundária 30% dos indivíduos tratados com
corticoídes por mais de 6 meses

• E a segunda causa de OP na mulher


Fatores de risco
Idade Descendência europeia ou asiática

Dieta hiperproteica, vegetariana, rica em


Uso excessivo de cafeína
sódio ou fosfato e pobre em cálcio

Tabagismo Sedentarismo

Uso crônico de corticoide (+ seis meses) Medicações

Hipogonadismo Doenças inflamatórias como EA, AR, DII

Menopausa precoce Hiperparatireoidismo e hipertireoidismo

Historia familiar ou pessoal de fraturas


Imobilização prolongada
osteoporóticas

Alcoolismo Baixo IMC


Medicações e risco OP
Fatores de risco

• As causas secundárias meio que se confundem


com os fatores de risco

• A existência de fratura prévia aumenta em até 5x


o risco de uma nova fratura

• Tabagismo e hipogonadismo são as causas mais


comuns de OP em homens
Diagnóstico
• Doença silenciosa

• Identificação de fatores de risco para OP

• Indicação de exames complementares


Diagnóstico
O diagnóstico e baseado na quantificação da
massa óssea, sendo que o método de eleição
a densitometria óssea

• Boa acurácia, reprodutível, não-invasivo e com


baixa radiação

• Foi proposta pela OMS uma estratificação da


osteoporose, baseada em escores
Diagnóstico
• Densitometria óssea

- T (número de desvios padrões pelo qual a densidade óssea


do paciente difere do pico de densidade óssea de
indivíduos do mesmo sexo e etnia)

- Z (número de desvios padrões pelo qual a densidade óssea


do paciente difere de indivíduos de mesma idade com o
mesmo sexo e etnia)

- O escore T é o mais empregado

- Para cada diminuição de um desvio padrão, há aumento de


3 vezes na chance de fraturas
Critérios de classificação da DMO pela
OMS
Classificação Critério densitométrico
Normal T escore < -1
Osteopenia T escore entre -1 e -2,5
Osteoporose T escore > - 2,5
Quando realizar a densitometria
óssea??
• Homens com 70 anos ou mais e mulheres com
65 anos ou mais

• Em mulheres pré-menopausa ou homens


entre 50 a 69 anos com fatores de risco

• Adultos com fratura ou deformidades


vertebrais
Quando repetir a densitometria
óssea?

• 1 a 2 anos após inicio terapia e depois a cada


dois anos

• O intervalo para pacientes com DMO normal


deve ser maior
FRAX... O que é isso??!!
• É uma ferramenta que calcula o risco de fratura
em 10 anos de acordo com características do
indivíduo x fatores de risco x resultado da
densitometria óssea do colo do fêmur

• Como a probabilidade de fratura difere ao longo


das várias regiões do mundo, o FRAX precisa ter
sido validado para uma dada população antes de
ser aplicado
FRAX... O que é isso??!!
• Limitações

- Não considera a dose e duração do uso de


glicocorticoides
- Não considera características das fraturas prévias
- Não inclui fraturas por queda (pode subestimar esses
pacientes)
- Não inclui deficiência de vitamina D

• Análise: chance maior que 20% em fratura


osteoporótica maior (coluna, antebraço, quadril ou
ombro) ou 3% em fratura de quadril indicam
necessidade de tratamento farmacológico
Avaliação laboratorial
• Investigação de causas secundárias OP
- Função renal e hepática
- Hemograma
- Dosagem 25-oh-vitD
- TSH
- PTH
- Cálcio, Fósforo
- Fosfatase alcalina
- Eletroforese de proteínas séricas
- Calciuria de 24hs
- Em mulheres pré-menopausa avaliar FSH, LH, estrógeno e
progesterona
Avaliação laboratorial
• Marcadores de remodelação óssea

- Marcadores de formação

 Fosfatase alcalina: 60% proveniente do osso.


Aumentada se elevado turnover ósseo (RN,
crianças, puberdade, gravidez, doenças ósseas),
doenças hepáticas, neoplasias, sarcoidose,
amiloidose, alcoolismo, fraturas

 Fosfatase alcalina óssea: isoenzima mais


específica
Avaliação laboratorial
• Marcadores de remodelação óssea

- Marcadores de formação

 Osteocalcina: marcador mais sensível e preciso. É


produzida pelo osteoblastos na fase de mineralização
óssea

 Pró-peptídeos amino e carboxiterminal do pró-


colágeno tipo I: presente também no colágeno não-
esquelético (pele, músculo), é sintetizado na fase inicial
da formação óssea
Avaliação laboratorial
• Marcadores de remodelação óssea
- Marcadores de reabsorção
São produtos da atividade dos osteoclastos e da degradação do
colágeno tipo I
 Fosfatase ácida específica do osso
 Hidroxiprolina
 Catepsina K
 Osteocalcina urinária
 Telopeptídeos das ligações cruzadas do colágeno amino (NTX) ou
carboxiterminal (CTX) –
A fundação internacional de osteoporose
recomendou a medição do CTX como referência para
reabsorção óssea
Avaliação laboratorial
• O tratamento com antirreabsortivos leva a uma redução
rápida dos marcadores de reabsorção, com platô após
3-6 meses do tratamento

• A queda da formação óssea é mais atrasada, com platô


entre 6-12 meses

• O tratamento com pró-formadores leva a um aumento


dos marcadores de formação e, mais tardiamente, de
reabsorção

• Não são realizados com frequência na prática clínica,


tendo maior utilização em pesquisas
Manifestações clínicas

OSTEOPOROSE NÃO DOI!!!


• A osteoporose costuma ser assintomática, a
menos que ocorra uma fratura

• Fratura vertebral - deformidades, dor crônica,


diminuição da altura
Prevenção
• Inicia na infância

• Dieta com boa ingesta de cálcio

• Exposição solar

• Prática regular de exercícios físicos (exercícios de


impacto levam ao aumento da massa óssea)

• Evitar os fatores de risco modificáveis (álcool,


tabagismo, café)
Prevenção
• Ingesta de cálcio
- Preferir a ingesta na dieta
- Suplementação de cálcio aumenta o risco cardiovascular segundo
metanalises
- Suplementar naqueles com risco elevado OP e que não ingerem cálcio
suficiente na dieta
- Quando suplementar dividir em duas a três tomadas para melhor
absorção
Recomendação da ingestão diária de cálcio na mulher
Pré-menopausa entre 25-50 anos 1.000 mg
Pós-menopausa < 65 anos em TRH 1.000 mg
Pós-menopausa sem TRH 1.500 mg
Todas as mulheres > 65 anos 1.500 mg
Prevenção
• Ingesta de cálcio
- Carbonato de cálcio é o mais utilizado e com uma das
melhores taxas de absorção

- O aumento do pH gástrico diminui a sua absorção

- Pacientes com acloridria ou litíase renal devem preferir o


citrato de cálcio (menor formação de cálculos e maior
biodisponibilidade em meio pouco ácido)

- Diuréticos tiazídicos diminuem a calciúria, reduzindo seu


balanço negativo
Prevenção
• Ingesta e produção vitamina D

- Principal fonte – exposição solar

- Estimula a absorção de cálcio e fósforo pelo


intestino, estimula monócito a se diferenciar em
osteoclasto e no rim estimula a reabsorção do
cálcio

- Diminuição risco cardiovascular e mortalidade?!


Prevenção
• Ingesta e produção vitamina D
- Recomendações de dose diária variam de acordo com
a idade e condições que possam levar a hipovitaminose

 Dose média de 600UI/dia para adulto jovem saudável e


600 a 800UI/dia para adultos com mais de 50 anos
 Gestantes, lactantes e usuários de glicocorticoides a
dose varia entre 1500 a 2000 UI dia
 Pacientes com deficiência de vitamina D podem ser
tratados com dose de 50000UI por semana por 8–12
semanas
Prevenção de quedas
• Instalação de pisos com superfícies não escorregadias
• Uso sapatos antiderrapantes
• Boa iluminação
• Corrimão e apoios nos banheiros e escadas
• Uso de bengalas e apoios
• Evitar obstáculos que possam causar quedas (como animais
domésticos, tapetes, centros de mesa)
• Intensificação dos exercícios físicos
• Suspensão do hábito tabagico, redução do uso de álcool e de
medicações capazes reduzir reflexos
E quando iniciar tratamento para OP?
• Pacientes com T-score ≤−2.5 no colo, fêmur total
ou coluna lombar

• Mulheres pós menopausa e homens com mais de


50 anos com um T-score entre −1.0 e −2.5 e um
FRAX com chance maior que 20% de fratura
osteoporótica maior ou de 3% ou mais em
relação a fratura de quadril

• Pacientes com fratura de vértebra ou quadril


Tratamento
• Objetivo: aumento de massa óssea e
diminuição risco de fraturas

Bifosfonatos
=
terapia primeira linha!!!!
Tratamentos
• Antirreabsortivos: TRH, bisfosfonatos, SERMS,
calcitonina, ranelato de estrôncio, metabólitos
da vitamina D

• Pró-formadores: teriparatida, ranelato de


estrôncio, associação cálcio e vitamina D,
esteroídes anabolizantes
Bisfosfonatos
São os agentes anticatabolizantes mais potentes

• Agem nas unidades de remodelação óssea, diminuindo


a frequência de ativação de cada unidade e a
profundidade de cada lacuna
• Aumenta a massa óssea inicialmente, devido a inibição
da reabsorção mais precoce que da formação
• Podem ser não nitrogenados (menos potentes –
etidronato, clodronato e tiludronato) e nitrogenados
(pamidronato, alendronato, risedronato, ibandronato e
ácido zoledrônico)
Bisfosfonatos
• Efeitos colaterais
– Esofagite e perfurações
– Erupção cutânea, cefaleia, dor óssea, distúrbios oculares (irite,
conjuntivite)
– Osteomalácia (raro)
– Osteonecrose de mandíbula: trata-se de uma ulceração dentária
que não cicatriza. Mais comum em pacientes que fizeram uso de
altas doses
– Hipocalcemia e arritmias principalmente com o ácido zolendrônico
• Excreção renal
• Não utilizar em pacientes com clearance de creatinina menor
que 30ml/min
• Na ingestão oral os alimentos interferem com a absorção dos
bisfosfonatos. Aconselha-se a ingestão após 12 horas de jejum
Bisfosfonatos
Potência Dose
Alendronato 1.000 70mg/semana (VO)
Ibandronato 5.000 150mg/mês (VO)
Risedronato 5.000 35mg/semana (VO)
Ácido zoledrônico > 10.000 5mg/ano (EV)

• Apesar de diferentes potências o estudos mostram uma


redução semelhante no risco de fratura entre os fármacos

• Diminui risco fraturas vertebrais e não vertebrais a exceção do


ibandronato que não tem efeito sobre quadril
Bisfosfonatos e fraturas atípicas
• Representam 5 a 10% de todas as fraturas de quadril e
fêmur no idoso

• Localizam-se na região subtrocantérica ou diafisária com


orientação transversal ou oblíqua, frequentemente com
espessamento cortical

• Normalmente com tempo de exposição maior que cinco


anos aos bisfosfonatos

• Não há uma definição formal de tempo de tratamento, mas


questiona-se o período de 5 anos e a instituição do “drug
holliday”
Bisfosfonatos e fraturas atípicas
• Tempo de uso

• Alendronato: 5 anos, podendo se considerar para 10


anos caso alto risco de fraturas. Holiday de 1-2 anos

• Risedronato: 5 anos, podendo se considerar para 7


anos caso alto risco de fraturas. Holiday de 1 ano

• Ácido zoledrônico: 3 anos, podendo se considerar para


6 anos caso alto risco de fraturas. Holiday de 3 anos
Denosumabe
• É uma anticorpo monoclonal totalmente humanizado
do isotipo IgG2, com alta afinidade pelo RANKL
humano

• Impede a ligação do RANKL ao RANK impedindo assim


a diferenciação osteoclástica

• Significante redução nos marcadores de


remodelamento ósseo dentro de 12 à 72 horas e
manutenção desta redução por até 6 meses

• Redução do risco de fraturas vertebrais e não


vertebrais
Denosumabe
• Vantagens em relação aos bisfosfonatos:
marcadores do turnover caem rapidamente e
sobem rapidamente com sua suspensão; não
há acúmulo ósseo; independe da excreção
renal

• A principal indicação é o tratamento da OP


em paciente com disfunção renal

• Dose: Denosumabe 60mg SC a cada 6 meses


Terapia de reposição hormonal
• Estrógeno
- Diminui risco fraturas vertebrais e não vertebrais

- Reduz a remodelação óssea induzida pela menopausa


e previne a perda óssea em todos os sítios

- Não está indicada para tratamento OP (risco CV,


câncer de mama e endométrio)

- Mulheres com menopausa precoce e sem fatores de


risco podem se beneficiar de baixa dose
Moduladores seletivos do receptor de
estrógeno (raloxifeno)
• Mimetizam o estrógeno em alguns tecidos e têm efeitos
antiestrogênicos em outros

• Proporcionam o efeito ósseo do estrogênio sem os outros


efeitos indesejados

• Não induz a sangramento e nem a proliferação endometrial e


diminui a incidência de câncer de mama

• É utilizado para prevenção de fraturas vertebrais

• Efeitos colaterais: fogachos, câimbras e tromboembolismo.

• Dose: Raloxifeno (Evista) 60mg ao dia, qualquer hora do dia


Calcitonina
• É um inibidor da ação reabsortiva do osteoclasto, mas
de baixa eficácia

• Redução de 25%-35% risco fraturas vertebrais

• Aumento do risco de câncer com uso prolongado

• Uso intranasal ou injetável

• Indicação: dor óssea secundária a fratura intratável

• Dose: 200UI ao dia (spray nasal)


Teriparatida
• É um fragmento sintético do PTH
• Está relacionado a aumento e maior atividade
dos osteoblastos, bem como a melhora na
arquitetura do osso cortical e trabecular
• É o único tratamento que mostrou resultado na
osteoporose do homem idiopática
• Deve ser utilizado na osteoporose grave com
múltiplas fraturas e na osteoporose induzida por
glicocorticoide
Teriparatida

• Sem evidência na OP de quadril

• Efeitos colaterais: hipercalcemia, hipeuricemia sem


aumento risco de gota, câimbras, risco osteosarcoma

• Paciente com metastases ósseas ou malignidades


esqueléticas e hiperparatireoidismo não devem usar!

• Dose: Teriparatida (Forteo) 20mcg/dia SC por no


máximo 24 meses
Ranelato de estrôncio
• O estrôncio compete com o cálcio para reabsorção
intestinal e inibe a metabolização renal da vitamina D.

• No entanto, em doses baixas, ele desacopla o turnover


ósseo estimulando os osteoblastos e inibindo os
osteoclastos

• Age sobre a reabsorção óssea e na neo osteogênese,


pela ação direta nos pré-osteoclastos

• Também age recrutando osteoblastos e estimulando a


síntese de colágeno
Ranelato de estrôncio

• Redução fraturas vertebrais e não vertebrais

• Dose: Ranelato de estrôncio (Protos) 2g/dia longe


das refeições (para melhor absorção)

• Apesar de não ter sido confirmada a relação com


tromboembolismo, seu uso está contraindicado
em pacientes com passado de tromboflebite ou
condições que aumente risco trombose
Avaliação tratamento
• Antes do início do tratamento: DMO e marcador de
reabsorção
• Após 3 a 6 meses: marcador de reabsorção. O objetivo é
reduzir 30%
• Após 1 ano: DMO
– Densitometria ao final do primeiro ano:
• Igual ou melhor que a basal: manter tratamento e repetir o exame a cada
2 anos;
• Pior que a basal (com redução significante do escore): manter
tratamento e repetir o exame em 1 ano.

– Densitometria ao final do segundo ano:


• Igual ou melhor que uma das anteriores: manter tratamento e repetir o
exame a cada 2 anos;
• Pior que as duas anteriores (com redução significante do escore):
considerar falha terapêutica e suspender o tratamento;
Referências bibliográficas
• Básicas:

CARVALHO, M. A.; LANNA, C. C; BERTOLO, M. B.; FERREIRA,


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HOCHBERG, M.C.; SILMAN, A.J.; SMOLEN, J.S.; WEINBLATT,


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2015
Referências bibliográficas
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COSMAN, F. et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of


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BLACK, D.M.; ROSEN, C.J.. Postmenopausal osteoporosis. New England


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REID, I.R. Short-term and long-term effects of osteoporosis


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