Mecanisme de rezistenta

1. Producerea de enzime
care distrug
si/sau modifica AB
Ex.
- beta-lactamaze,
- enzime care modifica
aminoglicozidele
2. Scaderea permeabilitatii
membranei
3. Eflux activ al antibioticului
din celula bacteriana
4. Modificarea tintelor
antibioticelor
 Exemple mecanisme de rezistenta

(1) Producere de enzime care inactiveaza

sau distrug antibioticul
– Beta-lactamaze
• Principalul mecanism de actiune al antibioticelor
beta-lactam
• S.aureus rezistent la penicilina
• E.coli rezistent la ampicilina
(2) Producere de enzime care modifica
antibioticul
– Aminoglicozide, cloramfenicol
 Exemple mecanisme de rezistenta

Enzimele inactivatoare care Enzime blocante carea ataca lanturile

degradeaza antibioticul efectiv sau il laterale ale antibioticului, blocandu-l
fac inactiv functional
Ex. Unele Beta-lactamaze
 Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
– universale
– specifice

Quinolone, tetracicline, cloramfenicol

 Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:

Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara

care “pompeaza” antibioticul in afara celulei bacteriene.
 Mecanisme de rezistenta
(4) Modificarea tintelor:
• PLP modificate (SPRP = PRSP engl. =
Streptococcus pneumoniae Rezistent la
Penicilina)
• PLP noi (MRSE, MRSA; transfer
orizontal gena mecA)
• Modificari ale ribozomilor (S. pneumoniae
rezistent la macrolide)
Mecanisme de rezistenta

BETA-LACTAMINE
 PLP si beta-lactamazele

Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si

metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime

Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE,

AmpC)

BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de

activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism
la altul
 Mecanism de actiune penicilinaze

Exemple: TEM -1 este o

penicilinaza frecvent intalnita la
Enterobacterii, activa asupra
Penicilinei G si cefalosporinelor
cu spectru ingust

Rezistenta la Ampicilina la E. coli

este cauzata in majoritatea
cazurilor de TEM - 1
Situs-ul de actiune al penicilinazelor

R = lant lateral; la penicilinele naturale este:

 1. Beta-lactamaze:
Clasa A – serina
Clasa B – zinc 2.Transpeptidaze (PLP) rezistente
Clasa C – serina la beta-lactamine
Clasa D - serina

Spatiu periplasmic

Mex B

Mex A

Membrana interna
OprM
Membrana externa 3. Pompe de eflux pentru beta-lactamine
Rezistenta la Pseudomonas aeruginosa
 Clasificarea beta-lactamazelor
dupa Ambler (criterii moleculare)
Gena ampC cromozomala,
cefalosporinaze; PLP
inrudite

Enzime care hidrolizeaza

oxacilina

Serinproteaze, penicilinaze,
BLSE

Metaloenzime, grup tiol care

leaga Zn
PLP, PLP 2’ (sau PLP 2a)
MECANISME DE REZISTENTA
• Glycopeptide:
– Vancomicina
– Teicoplanina
 Mecanisme de rezistenta la
vancomicina
• Rezistenta intrinseca:
– Pentapetidul se termina cu D-Ala-D-Lac: Leuconostoc, Lactobacillus,
Pediococcus
– Pentapeptidul se termina cu D-Ala-D-Ser: Enterococcus gallinarum,
Enterococcus caselliflavus
• Rezistenta castigata
– O ingrosare a stratului de PG si
– Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac
– Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de la un
microorganism la altul
• Importanta
– VRE - E. faecium, E.faecalis rezistent la Vancomicina
– VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina
– GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide
– VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (CMI > 32 g/L; primul caz
clinic, SUA, 2002);
– EUCAST: R la CMI > 2 g/L; dispare GISA, VISA
Vancomicina: mecanisme de
rezistenta
 Mecanisme de actiune -
aminoglicozide
• Modificare enzimatica a antibioticului
(mecanismul obisnuit)
– Rezistenta de nivel inalt >50 enzime identificate
– Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic
– Transfer de gene intre specii
• Reducerea permeabilitatii peretelui celular
– Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana
celulara depinde de respiratia aeroba)
• Situsuri de legare ribozomale modificate (rar)
– Rezistenta de nivel jos
 Tetraciclinele: mecanisme de
rezistenta

• Rezistenta foarte raspandita

• Pompa de eflux dependenta de energie
(cel mai frecvent)
• Modificarea tintei ribozomale (protectie
ribozomala)
• Modificari enzimatice
 Rezistenta la oxazolidinone
• Mutatie la nivelul ARNr 23S
• Rezistenta rara; rezistenta incrucisata
improbabila
• Deoarece ARNr 23S este codificat de mai
multe gene
 Macrolide: mecanisme de
rezistenta
• Rezistenta intrinseca – macrolidele
hidrofobe patrund greu prin membrana
externa (bacili G-)
• Rezistenta castigata
– Modificare ribozomala
– Pompa de eflux
– Inactivare enzimatica
 Lincosamide
• Initial izolate din Streptomyces lincolnensis
• Mod de actiune:
– se leaga de subunitatea ribozomala 50S si
blocheaza elongarea
– metilarea ARNr 23S
• Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi
• Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe
 Streptogramine
• Clasa de peptide ciclice produse de
Streptomyces spp.
• Doua componente care inhiba sinergic sinteza
proteinelor (Quinpristin-Dalfopristin)
• Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic
• Quinupristina initiaza eliberarea prematura a
peptidului
• Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis.
Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE
Mecanisme genetice de rezistenta

1. Transductie
(bacteriofag
dependenta)

2. Conjugare
(Factor F)

3. Transformare
(acizi nucleici liberi)
 Microorganisme rezistente –
prescurtari frecvent utilizate
• ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina
– 70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)
• EUCAST:
– SARV, SERV = VRSA engl. = S. aureus rezistent la Vancomicina: CMI>
2 g/L
(CLSI: initial CMI> 32 g/L, apoi > 4 g/L ; primul caz clinic descris in 2002 in
SUA

SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si la

noi, 2002)
SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la vancomicina)
• K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing
K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae producatoare de
beta-lactamaze cu spectru extins
• SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina
 Microorganisme rezistente la Peniciline –
antibiotice de rezerva
• S.aureus rezistent la Penicilina (>95%) -
Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze
(Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.)
• K.pneumoniae producatoare de BLSE -
Cefalosporine de generatia a IVa,
carbapeneme (Problema!!!: KPC si NDM-
1)
• E. coli rezistent la Ampicilina - Cefalosporine
• S.pneumoniae rezistent la Penicilina (PLP
modificate) – doze mai mari de Penicilina
• SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina