IMUNOTERAPIA

Rolul sistemului imun in

cancerogeneza si imunoterapia

• Sistemul imun este o retea anatomica si

functionala complexa de celule si tesuturi care
opereaza sincron pentru a preveni/neutraliza
agresiunile biologice asupra organismului
• Sistemul imun este capabil sa recunoasca celulele
tumorale ca fiind straine organismului pentru a le
distruge?
• Sistemul imun este caracterizat prin:
– Sistemul imun innascut
– Sistemul imun dobandit adaptativ
Sistemul imun innascut
• Prima linie de aparare a organismului
importriva patogenilor care raspund
precoce si nespecific la infectii si includ
macrofagele, celulele denditrice – natural
killer, NK
• Actioneaza foarte rapid impotriva
patogenilor
• Nu este “educat”, nu este selectiv
 Sistemul imun dobandit adaptativ

 Consta din mecanisme umorale si efectorii care

permit generarea de celule T si B
 Celulele T joaca un rol important in imunitatea
adaptativa ca efectori si reglatori
 Celulele T recunosc antigenul pe calea receptorului
celulei T
 Celulele T sunt co-reglate prin multiplii receptori cu
rol co-stimulatori sau co-inhibitori
 Celulele cu rol de co-inhibitori se numesc check-
pointuri imune
 Sistemul imun dobandit adaptativ

Este mult mai specific si mai larg comparativ cu

sistemul imun innascut
Este mediat de limfocite
Este un sistem “educat”, specific
Functiile majore sunt:
 diversitatea,
 specificitatea,
 memoria – capacitatea sistemului de raspunde rapid la un
patogen care a fost recunoscut anterior
Este dependent de recunoasterea antigenelor si o data
stimulat este capabil sa dezvolte o memorie
imunologica de lunga durata necesara
imunosupravegherii celulelor anormale, respectiv
celulele infectate si celulare si celulare tumorale
 Sistemul imun dobandit adaptativ

• Cuvinte cheie ale Sistemului imun dobandit:

Celulele T helper, care exprima un marker
cunoscut, CD4
Limfocitele T citotoxice
Celulele B care produc anticorpi
 Sistemul imun dobandit adaptativ

• Raspunsul imun adaptativ include:

componenta umorala care genereaza
anticorpi
componenta celulara care este responsabila
de activitatea citotoxica
 Principii de imunoterapie

 La inceputul anilor 1970 Bernet a emis teoria

supravegherii imunologice, conform careia
recunoasterea antigenelor tumorala declaseaza un
rapsuns imun care pastreaza integritatea organismului
 Foarte multe dovezi nu au exista pana recent
 Clinic, aceasta teorie este argumentata de incidenta
tumorilor la bolnavii transplantati sau cu tratamente
imunosupresive sau de corelare a prognosticului cu
prezenta infiltratelor limfocitare intratumorale in
cancerulovarian sau colorectal
• Conceptia actuala asupra teoriei supravegherii
imunologice pleaca de la faptul ca presiunea selectiva
exercitata de sistemul imun determina o modulare
(modificare) continua a fenotipului tumoral, definita
imunoeditare,
• Imunoeditarea faciliteaza dezvoltarea unor tumori mai
putin imunogenice si care nu mai sunt recunoscute de
catre celule imune
• Procesul de imunoeditare se desfasoara in
trei etape:
ELIMINARE
ECHILIBRU
EVAZIUNE
  ELIMINARE

• Eradicarea totala a tumorilor care au reusit sa

treaca de mecanismele non-imune de
supraveghere, complementare ale supravegherii
imune, adica:
– procesele de reparare a ADN-ului,
– inhibitia de contact,
– apoptoza, activitatea p53

• Eliminarea celulelor tumorale este rezultatul unui

raspuns competent atat innascut cat si adaptativ,
celular si umoral
• ECHILIBRU
– Eliminarea celulelor tumorale prin mecanisme
non-imune si imune, selecteaza o populatie mai
putin antigenica, care in timp poate deveni
dominanta
• EVAZIUNEA
– Este ultima etapa a procesulului de
imunoeditare cand varianta celulara selectata
scapa recunoasterii sistemului imun, fie prin:
Lipsa de recunoastere,
Rezistenta fata de limfocitele citotoxice
Inducerea unor dereglari care blocheaza
sistemul imun
 Imunoterapia cancerului

• Presupune utilizarea unor agenti biologici care

actioneaza asupra mecanismelor naturale de
aparare ale organismului impotriva tumorii si/sau
substantelor implicate in diferentierea, proliferea
si activitatea celulelor imune

• William Coley a fost primul care a testat

eficacitatea amestecurilor derivate din bacterii in
inducerea regresiei tumorale la pacientii cu TM
avansate
• In anii ’80 s-au aprobat terapiile cu IFN alfa si
interleuchina 2 in tratamentul melanomului malign si a TM
renal cu celule clare

• In anii ’90 a fost aprobat tratamentul cu instilatii

intravezicale cu BCG in cancerul vezical superficial
 Citokinele

Interleukina 1 cuprinde 2 forme α si β,

joaca un rol important in procesele inflamatorii, inducand febra
este implicata in inducerea casectiei neoplazice.

Interleukina 2 este o citokina produsa de limfocitele T activate care dupa ce

se leaga de un receptor specific de suprafata limfocitelor T,
 mentine si activeaza proliferarea limfocitelor T.
 creste activitatea limfocitelor T kiler
 induce activarea subpopulatiei LAK.
 induce secretia altor citokine, inclusiv IL1, interferon γ, TNF α.
 tumorile cele mai responsive la interleukina 2 sunt melanomul malign,
cancerul renal si de colon

 problema cea mai importanta in tratamentul cu interleukina este

 toxicitatea dependenta de doza, manifestata prin febra,
emeza, oligurie, hipotensiune, efecte cardiovasculare
• Imunoterapia cancerului include:
– Tratamentul cu citochine
– Terapii celulare
– Vaccinuri antitumorale
– Modulatori ai punctelor de control imune,
check points
– Anticorpi duali specifici
– Molecule mici
• Primele modalitati aprobate care au folosit celule
T pentru a induce un raspuns antitumoral au fost
terapiile celulare – sipuleucel T

• Modulatori ai check point-urilor imune

– IPILIMUMAB,
– NIVOLUMAB,
• Anticorpii monoclonali

– RITUXIMAB – anticorp himeric uman/murin care actioneaza

impotriva CD20, exprimat in 90% din cazuri pe celulele B din
LNMH
– TRANSTUZUMAB – anticorpul cu cel mai mare efect in
tratamentul tumorilor solide, anticorp umanizat IG1, care tinteste
HER2
– PANITUMUMAB – anticorp monoclonal care se leaga de
domeniul extracelular al factorului de crestere epidermal
• Indicat in TM colon metastatic EGFR pozitiv cu
oncogena Kras non-mutanta
– PERTUZUMAB – anticorp anti-pan-HER2 care inhiba dimerizarea
receptorilor HER2neu
– CETUXIMAB – anticorp monoclonal himeric IG1 care are ca tinta
domeniul extracelular al EGFR
Interferonii

– Glicoproteine descrise in 1957 ca produs al celulelor

infectate viral care protejeaza impotriva altor infectii
virale
– Interferonul alfa 2 A si alfa 2B – cele mai utilizate in
practica clinica
Este indicat in melanomului malign ca tratament
adjuvant
 Prezinta toxicitati secundare hematologice,
hepatice, sindrom psedo-gripal
A fost indicat in tratametul leucemiilor limfocitare
cronice, LNHM cu grad scazut de malignitate,
sarcom Kaposi
 Interferonii

mecanismele de actiune sunt:

 actiune directa antivirala
antitumorala
 efecte antiangiogenetice
 de stimulare a apoptozei
 antiproliferative

Interferonii cresc expresia antigenelor majore de histocomptatibilitate si a

antigenelor tumorale asociate

 Interferonul alfa indicat in leucemia cu celule paroase, melanomul metastatic.

 Interferonul beta utilizat in tratamentul sclerozei multiple

 Interferonul gamma prezinta o activitate antitumorala slaba.

 Factori de crestere hematopoetici

• Factorii de crestere granulocitari, G-CSF

• Stimuleaza productia si stimularea graulocitelor
in maduva si creste capacitatea lor de
mobilizare in periferie
– FILGRASTIM
– PEGFILGRASTIM
 ?
CUM ACTIONEAZA TERAPIILE IMUNOLOGICE

• Specific pe anumite tinte exprimate de

celulele maligne
• Stimuleaza anumite celule imunocompetente
• Intercepteaza pe mai multe cai procesul de
carcinogeneza
• Augmenteaza capacitatea sistemul imun al
organismului de a recunoaste si distruge
celulele maligne
• Imunoterapia a fost relansata in 2013 cand s-au
identificat receptorii de check-point (puncte de
control imune)
• O alta tinta terapeutica este reprezentata de
calea check point, PD-1, PD-L1
• Expresia PD-L1 este crescuta in multe tipuri de
celule neoplazice corelata cu prognostic
nefavorabil si cu un raspuns predictiv la anticorii
monoclonali , PD-1, PD-L1
• supraexpresia ligandului de suprafață al morții celulare
programate (PD-L1, CD247, B7-H1).
• PD-L1 este o proteină transmembranară care este
exprimată pe celulele imune activate incluzând
macrofagele,
• celulele dendritice,
• celulele B, celulele natural killer,
• celulele vasculare endoteliale
• celule epiteliale tumorale.
• Rolul PD-L1 este de a se lega de receptorul PD-1
exprimat pe suprafața celulelor citotoxice T activate
• Determinările secundare reprezintă subclone mult mai
agresive care reușesc să scape atacului sistemului
imun

• determinarea expresiei PD-L1 la nivelul celulelor

tumorale circulante poate reprezenta un biomarker
care să identifice mai corect pacienții care pot
beneficia de tratamentul cu anticorpi PD-1/PD-L1.

• celulele care au capacitatea de a ocoli eficient

limfocitele T au un avantaj selectiv mult mai pronunțat
și contribuie mult mai pregnant la diseminarea
tumorală.
• In prezent sunt aprobate medicatii:
– Antireceptori de moarte programata
 NIVOLUMAB – TM bronhopulmonare NSCLC
Efect imunomodulator
Anticorp monoclonal uman IG4 care
blocheaza selectiv interactiunea intre
receptorul PD1 cu cei doi liganzi de moarte
programata PD1 si PD-L2, intrerupand
semnalul negativ care regleaza activarea si
proliferarea celulelor T
 PEMBROLIZUMAB si NIVOLUMAB – Melanomul
malign metastatic
 NIVOLUMAB
• Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb - human
monoclonal antibody) de tip imunoglobulină G4 (IgG4),
• produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului
recombinant.

• se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare

programate (PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii
PD-L1 şi PD-L2.
• Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activităţii
celulelor T, care s-a demonstrat că este implicat în controlul
răspunsurilor imune mediate de celulele T.

• Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt

exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral
sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea
proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine
• Melanom
• indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab
pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat
(nerezecabil sau metastazat) la adulţi.
• Limfom Hodgkin clasic (LH clasic)
• Carcinom renal (RCC)
• Carcinom urotelial
• în monoterapie este indicat pentru tratamentul
carcinomului urotelial nerezecabil local avansat
sau metastazat, la adulţi, după eşecul terapiei
anterioare pe bază de săruri de platină.
• Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel
cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung
cancer) OPDIVO în monoterapie este indicat
pentru tratamentul cancerului bronho-
pulmonar altul decât cel cu celule mici local
avansat sau metastazat, după tratamentul
anterior cu chimioterapie, la adulţi.
• Cancer scuamos de cap şi gât (SCCHN, squamous
cell cancer of the head and neck)
 TOXICITATI SECUNDARE
• Pneumonită mediată imun
• Colită mediată imun
• Hepatită mediată imun
• Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun
• Reacții adverse cutanate –eruptii cutanate
• Hipotiroidie
• Alte reacţii adverse mediate imun miocardita
• Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor
sistemici şi a altor terapii imunosupresoare
la momentul iniţial, înaintea iniţierii
tratamentului cu nivolumab, din cauza
posibilei interferenţe cu activitatea
farmacodinamică.
•
• corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea
administrării nivolumab în scopul tratării
reacţiilor adverse mediate imun.
• Pacienții cu expresia tumorală PD-L1 au
demonstrat la toate nivelurile de expresie
predefinite o probabilitate mai mare de
îmbunătățire a supraviețuirii la grupul cu
nivolumab, comparativ cu docetaxel, în
timp ce la pacienții cu expresie tumorală
PD-L1 scăzută sau absentă supraviețuirea
a fost asemănătoare cu a pacienților cu
docetaxel.
 IPILIMUMAB
• Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4
complet uman (IgG1κ) produs pe celule ovariene de
hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant.
• Antigenul-4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este
un reglator cheie al activităţii limfocitelor T.
• Ipilimumab este un inhibitor al punctului de control
al CTLA-4 care blochează semnalele inhibitorii ale
limfocitelor T induse pe calea CTLA-4, ducând la
creşterea numărului de celule T efectoare reactive
care se mobilizează pentru declanşarea un atac imun
direct al limfocitelor T împotriva celulelor tumorale
• induce răspuns imun antitumoral
• Ipilimumab poate epuiza selectiv celulele T
reglatoare la nivelul tumorii, ducând la o
creştere a raportului celule T efectoare
intratumorale/celule T reglatoare, care
conduce la apoptoza celulelor tumorale
Pembrolizumab
•este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul 1 (PD-1)
cu rol în controlul morții celulare programate

•blochează interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2.

• Receptorul PD-1 este un reglator negativ al activității celulelor T, care s-a

dovedit a fi implicat în controlul răspunsurilor imune ale celulelor T.

• Pembrolizumab potențează răspunsurile celulelor T, inclusiv răspunsurile

anti-tumorale, prin blocarea legării PD-1 de PD-L1 și PD-L2, care sunt
exprimate în celulele ce prezintă antigenul și pot fi exprimate de tumori sau alte
celule din micromediul tumoral.
 PEMBROLIZUMAB
• este indicat în monoterapie
• pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau
metastatic) la pacienți adulţi
• monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului
pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell
lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-
L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutații
tumorale EGFR sau ALK pozitive.
• monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom
Hodgkin , la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și
tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt
eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu
• carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi
cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de
platină