COCRISTAL DE CAFEÍNA Y

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 1:1.

SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN

Alumnas: Mallea, Ana Elisa; Acuña Brenda.

Materia: Estado Sólido de los Fármacos.
Fecha: 03/06/2019.
 INTRODUCCIÓN

Características como la baja solubilidad y la velocidad de disolución constituyen una

limitación para la absorción de fármacos en el organismo ,afectando también a su
biodisponibilidad. Para evitarlo, existen técnicas como por ejemplo la formación de
cocristales.
Dichos cocristales surgieron para mejorar algunas características físico químicas como
solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad e higroscopicidad.
Están compuestos por un Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) y un coformador unidos
por interacciones moleculares en especial por enlaces de hidrogeno sin modificación de
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las estructuras originales.

 CAFEÍNA
 Alcaloide del grupo de las Xantinas.
 Sólido blanco cristalino.
 Actúa como estimulante del SNC.
 PM: 194,19 g/mol.
 Pto. de Fusión: 238 °C.
 Uso terapéutico: Broncodilatador.

ÁC. ACETILSALICÍLICO
 Derivado del Ácido Salicílico.
 Sólido blanco cristalino.
 Antiinflamatorio y antipiréticos.
 PM: 180,16 g/mol.
3  Pto. de Fusión: 138- 140 °C.
 Uso terapéutico: Broncodilatador.
 OBJETIVOS

Obtener cocristal de Cafeína - Ac. Acetilsalicílico a partir del

método propuesto por el paper entregado por la cátedra.
Proponer una técnica alternativa y llevarla a cabo.
Caracterizar los cocristales obtenidos por ambos métodos.
 MÉTODO PROPUESTO MÉTODO PROPUESTO
POR EL PAPER: POR NOSOTRAS:
MORTEREADO ASISTIDO POR DISOLVENTE (ALCOHOL EVAPORACIÓN LENTA DE SOLVENTE
ISOPROPÍLICO).

1. Realizar los cálculos necesarios

1. Realizar los cálculos necesarios para pesar cantidades
equimolares de ambos compuestos.
2. Utilizar mortero con pilón de porcelana.
3. Morterear por 30 minutos con el agregado de alcohol
isopropílico.
4. Dejar cristalizar en un vial colocado en un desecador.
5. Repetir el procedimiento para la cafeína y aspirina por
separado .
para pesar cantidades equimolares
de ambos compuestos.
2. Montar equipo a reflujo
constituido por un balón,
refrigerante y manta calentadora
con agitador magnético.
3. Dejar actuar el equipo de reflujo
hasta la completa disolución de los
compuestos utilizando cloroformo
como disolvente.
4. Colocar la solución obtenida en
vaso de precipitado y dejar
evaporar hasta sequedad.
5. Repetir el procedimiento para la
cafeína y aspirina por separado.
 RESULTADOS
OBSERVACIÓN AL MICROSCOPIO ÓPTICO: Método por mortereado.

Cafeína Ác. Acetilsalicílico Cocristal

 RESULTADOS
OBSERVACIÓN AL MICROSCOPIO ÓPTICO: Método por evaporación lenta de disolvente.

Cafeína Ác. Acetilsalicílico Cocristal

 RESULTADOS
OBSERVACIÓN AL MICROSCOPIO DE LUZ POLARIZADA: Evaporación lenta de disolvente.

Ác. Acetilsalicílico Cocristal

Cafeína
 RESULTADOS
OBSERVACIÓN AL MICROSCOPIO DE LUZ POLARIZADA: Mortereado

Cafeína Ác. Acetilsalicílico Cocristal

 RESULTADOS
PUNTO DE FUSIÓN:

MÉTODO Ác. Cafeína Cocristal

Acetilsalicílico
MORTEREADO 129,7 °C 236,5 °C 135,5°C

EVAPORACIÓN 132,4 °C 237,5°C 235°C

LENTA
 RESULTADOS
CROMATOGRAFIA EN CAPA FINA:

COMPUESTO Rf (Factor de Retención)

1- Ác. Acetilsalicílico 0,75
2- Aducto por mortereado 0,63 0,79
3- Aducto por evaporación 0,63 0,83
lenta
4- Cafeína 0,63

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 OTROS MÉTODOS DE CARACTERIZACIÓN
Difracción de Rayos X de polvo - Calorimetría diferencial de barrido

Los patrones de PXRD de sólidos recuperados del

mortereado indicaron que se formó una nueva fase
sólida, pero se mantuvieron cantidades significativas
de los compuestos de partida. Cuando se añadieron
unas gotas de IPA para ayudar al mortereado, el
patrón de difracción muestra que todos los picos
principales de la teofilina ya no estaban presentes y se
formó una nueva fase sólida, aunque algunos picos se
superponían con los de aspirina. Para comprobar si la
aspirina se mantuvo en la nueva fase los experimentos
de calorimetría de barrido se llevaron a cabo.
 OTROS MÉTODOS DE CARACTERIZACIÓN

Cristalografía de Rayos X de monocristal

Se aislaron cristales individuales mediante cristalización por evaporación a partir de IPA.

El análisis del monocristal reveló que el cocristal THP-ASP obtenido se cristaliza en el
grupo espacial triclínico P-1, con una molécula de cada componente presente en la
unidad asimétrica.
Modelado molecular
Se calcularon las energías de unión en dímeros
de THP, ASP y el cocristal THP-ASP resultante por
teoría de función de densidad.
• El dímero THP (F II) comprende un enlace
N‒H---N fuerte y un enlace de hidrógeno
débil C = O---H ‒ C (ΔEbind = -46.9 kJ / mol).
• El dímero ASP (F I) forma un dímero con un
enlace de hidrógeno centrosimétrico debido a
las interacciones de sus grupos carboxilo; esto
resulta en la creación de dos enlaces fuertes
C = O---H ‒ OH (ΔEbind = -66.9 kJ / mol.)
• El dímero THP ‒ ASP se estabiliza mediante la
energía de enlace de -71.2kJ / mol, que
resulta de las interacciones de dos enlaces H
fuertes: C = O (THP)---H ‒ O y
C =O(ASP)---H‒N.

El orden de la energía de enlace es : dímero THP

(F II) <ASP dímero (F I) < dímero THP-ASP, DD.MM.20XX

demostrando el potencial de formación del

heterosintón THP-ASP.
 OTROS MÉTODOS DE CARACTERIZACIÓN
Determinación de solubilidades:
• Las solubilidades de THP y ASP en IPA se determinaron a
20 y 40 °C.
• La solubilidad de la ASP es mucho mas alta que la THP.
• La región de estabilidad del cocristal (región 3) esta
sesgada hacia el eje ASP ya que su solubilidad es muy alta.
La línea estequiométrica del componente 1:1 no intersecta
la curva de solubilidad para el cocristal, que resulta en un
diagrama de fase incongruente . Es decir que no se puede
obtener una suspensión de cocristales THP-ASP puros, no
importa la cantidad de IPA que se utilice debido a que la
fase de cocristal por si sola se transformara en la mezcla de
cocristal -THP (zona 5) o THP (zona 2) según la cantidad de
disolvente utilizado.
• Aunque no se pueda determinar la solubilidad del cocristal
se pueden hacer monocristales escogiendo los puntos
apropiados del diagrama.
 DISCUSIÓN
• En el proceso de evaporación lenta se observó que el aducto
presenta hábitos cristalinos, de forma tabular y acicular .
• En el cocristal obtenido por mortereado no se puedo observar
ningún habito cristalino.
• Con respecto al punto de fusión obtenido en la practica, los
cocristales que se sintetizaron por los dos métodos cayeron
dentro de los rangos de los componentes puros.
• El pto. de fusión del cocristal por mortereado estuvo mas
próximo al de la ASP, mientras que en el obtenido por
evaporación lenta se encontró cerca del pto. de fusión de la
CAF.
• En la cromatografía de capa fina se pudo observar separación
de ambos componentes de los aductos presentando valores
similares a la ASP y CAF.
• Mediante la observación por microscopia de luz polarizada
pudimos detectar la presencia de cristales anisótropos en el
aducto realizado por el método de evaporación.
 CONCLUSIÓN

 Mediante esta experiencia pudimos caracterizar los aductos

obtenidos por el método de mortereado asistido con disolvente (IPA)
y evaporación lenta con disolvente (Cloroformo) .
 Concluimos que para probar fehacientemente la obtención de los
cocristales CAF-ASP se deben realizar otros ensayos que
complementen a los realizados en el laboratorio, tales como
Difracción de RX, Calorimetría diferencial de Barrido, FTIR, entre
otras.