Ateroscleroza

• Ateroscleroza reprezintă procesul progresiv de depozitare la

nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite,
matrice extracelulară, celule musculare netede.

• Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi medii, nu şi al

venelor.

• Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:

- endoteliu (strat celular aflat în contact direct cu fluxul sanguin);
- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (celule musculare netede - controlează diametrul vasului şi
presiunea sângelui);
- adventicea (ţesut conjunctiv ce separă peretele vascular de ţesutul
irigat de vasul respectiv).
 Ateroscleroza
• Ateroscleroza apare ca rezultat al disfuncţiei endoteliale.

• Prin disfuncţie endotelială se înţelege scăderea sintezei de NO de

către celula endotelială.

• În condiţii normale, NO este sintetizat de către celula endotelială

ca urmare a acţiunii enzimei NO-sintetaza constitutivă şi are
următoarele roluri:
- vasodilataţie;
- antiinflamator;
- antitrombotic;
- inhibarea proliferării celulelor endoteliale.
 Ateroscleroza

• Disfuncţia endotelială apare ca urmare a hiperglicemiei sau a

creşterii nivelului plasmatic al AGL.

• Hiperglicemia şi dislipidemia favorizează la nivel endotelial

instalarea stresului oxidativ.

• În cursul proceselor metabolice normale apar compuşi oxidanţi

foarte reactivi numiţi radicali oxizi (oxigen atomic, apă
oxigenată, radical hidroxid).

• În condiţii de hiperglicemie şi dislipidemie radicalii oxizi se

generează în exces, iar mecanismele de îndepărtare a acestora
sunt disfuncţionale ceea ce generează stres oxidativ.
 Ateroscleroza

• Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen se stimulează

expresia NO-sintetazei inductibile şi se inhibă NO-sintetaza
constitutivă.

• NO-sintetaza inductibilă produce cantităţi mari de anion

superoxid şi cantităţi reduse de NO. Anionul superoxid este o
specie reactivă de oxigen.

• În plus, reacţia între anionul superoxid şi NO (reacţie în mod

fiziologic limitată) este favorizată cu producerea de
peroxinitrit, specie reactivă de oxigen puternic citotoxică.
 Ateroscleroza

• Modificările lipidice ce predispun la ateroscleroză sunt:

- hipertrigliceridemia,
- creşterea LDL-colesterolului,
- scăderea HDL-colesterolului,
- prezenţa unor fenotipuri de lipoproteine (particule LDL de
dimensiuni mai mici, mai dense şi care pot penetra mai uşor
peretele vascular).
 Ateroscleroza

• Scăderea expresiei NO endotelial (disfuncţie endotelială) şi

apariţia stresului oxidativ induc la nivelul celulelor endoteliale:

- creşterea expresiei chemokinelor (MCP-1, monocyte

chemoattractant protein-1);

- creşterea expresiei moleculelor de adeziune: VCAM, ICAM,

selectina P şi selectina E (selectine semnal), CD11/CD18.

• Ca urmare a disfuncţiei endoteliale (NO scade permeabiliatea

vasculară) creşte permeabilitatea vasculară, cu acumularea la
nivel subendotelial de lipoproteine (în special LDL-colesterol).
 Ateroscleroza

• Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen, rezultate ca urmare a

stresului oxidativ (stresul oxidativ este mecanismul patogenic
pentru numeroase patologii, exp: diabet zaharat, hipertensiune
arterială), LDL suferă procese de oxidare.

• În diabetul zaharat, ca urmare a hiperglicemiei cronice, apar şi

procese de glicozilare a lipoproteinelor.

• LDL oxidat/glicozilat se leagă de proteoglicanii situaţi la

nivelul intimei (principalii purtători de sarcini electronegative).
 Ateroscleroza

• LDL oxidat are proprietăţi citotoxice determinând sinteza de

către celulele endoteliale de factori chemotactici si de adeziune
şi inhibitori ai motilităţii macrofagelor.

• Monocitele atrase de factorii chemotactici aderă la celulele

endoteliale şi migrează la nivelul intimei. La nivelul peretelui
vascular, monocitele se maturează şi se transformă în
macrofage.

• Macrofagele fagocitează LDL oxidat şi se activează.

• În condiţii fiziologice, macrofagele părăsesc leziunea după

fagocitoză. La nivelul leziunii aterosclerotice, se eliberează
inhibitori ai motilităţii macrofagelor.
 Ateroscleroza

• Macrofagele, pe măsură ce se încarcă cu colesterol prin

fagocitarea lipoproteinelor, se transformă în celule
“spumoase”.

• Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei încheie

prima etapă în fenomenul de ateroscleroză, respectiv formarea
striurilor lipidice.

• Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează citokine

proinflamatorii care induc secreţia factorilor de creştere
(VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
 Ateroscleroza

• Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede de la

nivelul mediei migrează la nivelul intimei şi proliferează.

• În plus, este stimulată sinteza de către celulele musculare netede a

matricei extracelulare (colagen, elastină, proteoglicani).

• Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un miez de

celule “spumoase” şi un înveliş de celule musculare netede şi
matrice extracelulară.

• În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu

generarea la nivelul plăcii de aterom a unui miez de colesterol
esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.
 Ateroscleroza

• Persistenţa hiperglicemiei şi dislipidemiei întreţine procesul

inflamator de recrutare a monocitelor la nivelul leziunii.

• Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele musculare

netede continuă să secrete factori chemoatractanţi, citokine
proinflamatorii, factori de creştere şi, astfel, placa de aterom creşte
în timp.
 Ateroscleroza
Structura plăcii de aterom

• La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate următoarele

componente:

- un miez de colesterol esterificat şi neesterificat rezultat prin

moartea celulelor “spumoase”;

- miezul este înconjurat de celule “spumoase” (rezultate prin

încărcarea lipidică a macrofage recrutate în timp şi a celulelor
musculare netede), macrofage şi celule musculare netede;

- la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată din colagen,

proteoglicani, elastină etc. şi matrice extracelulară secretată de
celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;
 Ateroscleroza
Structura plăcii de aterom

• - sub acţiunea factorilor de creştere, la nivelul plăcii de aterom se

dezvoltă plexuri vasculare aflate în conexiune cu vasa vasorum
care asigură irigarea plăcii de aterom; aceste plexuri vasculare
furnizează o mare suprafaţă de trecere a celulelor proinflamatorii
spre placa de aterom;

• - la nivelul plăcii se observă şi microcalcificări rezultate prin

moartea celulară; microcalcificările contribuie la pierderea
elasticităţii vasculare.
 Evoluţia plăcii de aterom

• Placa de aterom evoluează lent, în timp, determinând modificarea

peretelui vascular şi a elasticităţii vasculare.

• Datorită creşterii plăcii de aterom, structurile musculare ale

peretelui vascular (media) adiacente plăcii se dilată (fenomen de
remodelare), ca adaptare la îngustarea lumenului vascular.

• În timp, această dilatare duce la apariţia de anevrisme. La acest

nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate, astfel
încât, pot apărea hemoragii prin ruptura anevrismului arterial.

• În timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuşeşte să

compenseze creşterea plăcii de aterom şi, astfel, se produce
îngustarea lumenului vascular.
 Evoluţia plăcii de aterom

• Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu

mai este laminar.

• În condiţii normale, fluxul sanguin laminar:

- inhibă expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor

endoteliale
- induce activitatea NO- sintetazei constitutive
- inhibă apoptoza celulelor.

Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminară)

contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si intretinerea
procesului de aterogeneza
 Evoluţia plăcii de aterom

• La nivelul plexului vascular al plăcii de aterom pot apărea leziuni,

cu microhemoragii, acestea inducând activarea hemostazei.

• Trombocitele implicate în acest proces prezintă receptori pentru

LDL oxidat.

• Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activează şi secretă

factori de creştere, citokine proinflamatorii, trombină. Tombina
induce proliferarea celulelor musculare.

• În aceste condiţii, se întreţin procesul inflamator şi procesul de

sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom.
 Evoluţia plăcii de aterom

• În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce ruptura

capsulei fibroase care înconjoară miezul lipidic, rezultatul fiind
declanşarea procesului de tromboză.

• Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze ce acţionează

asupra matricei extracelulare, cu ruperea capsulei fibroase a plăcii
de aterom.

• Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular

(tromboplastina tisulară, proteină procoagulantă) exprimat de
celulele “spumoase” şi macrofage. Astfel, se declanşează
coagularea pe calea extrinsecă.
 Evoluţia plăcii de aterom

• Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului de tromboză

este erodarea plăcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor
endoteliale.

• Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în circulaţie şi la

suprafaţa plăcii de aterom fosfatidil-serină (substanţă puternic
stimulatoare a factorului tisular), cu declanşarea coagulării pe
calea extrinsecă.

• Tromboza suprapusă îngustării lumenului vascular prin prezenţa

plăcii de aterom produce stenoză vasculară.

• O stenoză importantă sau completă a unei arterei are drept

consecinţă infarctizarea.