Simposio: Tratamiento de la endometriosis

basado en la evidencia

• Dienogest 2 mg : Innovación en el
tratamiento de la endometriosis

Prof. Dr. Luis Auge

Profesor Titular de Ginecología
Universidad de Buenos Aires
ARGENTINA
 Simposio: Tratamiento de la endometriosis
basado en la evidencia

• Declaro no tener conflicto de interés y pese a haber

sido invitado por Bayer como Conferencista las
opiniones emitidas son a titulo personal
• En Perú, Dienogest 2 mg está en proceso de
autorización del registro sanitario.
 La endometriosis es una enfermedad frecuente

Afecta ~10 o 12 % de la población femenina en edad reproductiva1,2

5.5 millones de mujeres en los EUA, 16 millones en Europa3
14 millones en LA , 150 a 200 millones en el mundo4

Deberia ser vista como una enfermedad cronica requiriendo un plan de

tratamiento prolongado a lo largo de la vida, maximizando el uso del
tratamiento médico y evitando repetir cirugías5

1. Mounsey AL et al. Am Fam Phys 2006;

2. Eskenazi B & Warner ML. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 5 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil
3. Taylor MM AORN 2003; Steril 2008
4. Ballweg ML et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;
 Etiopatogenia de la endometriosis: con la finalidad de
poder realizar una terapeutica biologicamente racional

•Enfermedad multifactorial:menstruacion retrograda, factores geneticos,

inmunologicos,endocrinos ,los que serian los responsables de las alteraciones
moleculares que presentan los endometrios eutopicos y heterotopicos de la
pacientes con endometriosis :

de la actividad proliferativa.
de la producción de factores angiogénicos.
de la expresión de la MMPS.
de la actividad apoptótica.
de la expresión de la P450 aromatasa.
de la resistencia a la progesterona : PRB/PRA
ERB/ERA
transformándolo al endometrio de estas pacientes en muy activo y
con mayor capacidad de implantación y desarrollo
5
 Enfoque terapéutico

Tratamiento quirúrgico
Tratamiento medico : AINE, ACO, Gestageno, aGnRh, Danazol
Eficacia, seguridad, tolerabilidad.

Objetivos del tratamiento:

• Aliviar el dolor y mantener o reestablecer la fertilidad

• Reducir las lesiones endometriósicas
• Evitar y postergar las recurrencias,
• Disminuir las cirugías
• Mejorar la calidad de vida
 Guías para el tratamiento hormonal: progestágenos

– Guía ESHRE, ASRM, COCHRANE, SOGC:

• Los progestágenos pueden ser considerados como tratamiento de primera

eleccion , ya que son igualmente efectivos que el danazol, los agonistas de
GnRH o ACO en la mejoría del dolor y tienen una incidencia menor de
efectos adversos y un costo inferior a alguno de ellos

62
7
 Hasta la actualidad no habia estudios que sugieran
cual es el mejor progestágeno para el tratamiento
de la endometriosis

• ¿Qué es lo que hace que el Dienogest sea

elegido para ser investigado y desarollado
por sobre el resto de los gestágenes
Dienogest: Características farmacológicas

9
 Dienogest, es un gestágeno de características únicas

Gestágenos

Derivados de la C-19 nortestosterona Espirolactona

progesterona

[Pregnanos] [Estranos] [Gonanos]

Acetato de megestrol Noretindrona Norgestrel Drospirenona

Acetato de ciproterona Acetato de noretisterona Levonorgestrel
Acetato de Diacetato de etinodiol Norgestimato
medroxiprogesterona Linestrenol Desogestrel
Noretinodrel Gestodeno

Dienogest

Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47(4):277–83 10

 Dienogest: derivado de la 19-nortestosterona
Grupo cianometil en lugar de
etinil en la posición 17α

Doble enlace adicional

La estructura química especial de DNG conduce

a un perfil farmacológico único

Mueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI: 10.1080/09513590903184167 11

 Dienogest : combina las propiedades
de los derivados de 19-nortestosterona y de la progesterona

•Propiedades de los •Propiedades de los

derivados de 19- derivados de la
nortestosterona progesterona
– Fuerte efecto progestacional en – Buena tolerabilidad
el endometrio con una alta – Efectos antiandrogénicos
especificidad por el RP – Efectos antiproliferativos
– Vida media plasmática – Inhibición relativamente
relativamente corta de moderada de la secreción de
aproximadamente 9-10 horas gonadotrofinas
– Alta biodisponibilidad oral > – Modo de acción central y
90% principalmente periférico

Oettel M et al. Drugs Today 1995; Sasagawa S et al. Steroids 2008. 12

5
 Dienogest 2 mg: Mecanismo de acción en la
endometriosis
•Inhibición del crecimiento de las lesiones endometriósicas:

– Los efectos centrales (HH ) y directo sobre el ovario

• Ambiente endocrino : hipoestrogénico e hiperprogestogénico 1, 2

– Los efectos locales:

• Efecto en recuperacion de la RPB/ RPA
• Efecto anti proliferación 1
• Efecto inmunoregulador 3,4
• Anti angiogénesis5
• Anti aromatasa2
1. Shimizu Y et al. Mol Hum Reprod 2009; 4. Katsuki Y et al. Drugs Exp Clin Res 1997; 23:45-62
2. Vercellini P et al. Hum Reprod Update 2003; 5. Nakamura M. Eur J Pharmacol 1999; 386: 33-40
3. Katsuki Y et al. Eur J Endocrinol 1998.

13
14
Dienogest 2 mg: Efectos centrales

14
 Efectos sobre Hipotálamo Hipófisis

• Inhibicion moderada de la secrecion de la FSH con reducción

en la estereidogénesis y ausencia de pico de estradiol

• Inhibición del pico de LH preovulatorio

 Efecto sobre el ovárico

• Efecto anovulatorio y apoptosis de celulas de la granulosa reduciendo

los niveles de estardiol secretados, dependiente de la dosis

• Trabajo aleatorizado:
– Único centro, doble ciego, 4 grupos paralelos (Intervalo de Dosis)
para recibir 0.5,1,2 ó3 mg:Dienogest/día,por un máximo de 72 días

• Criterios de evaluación
– Actividad ovárica, evaluada cada 3 días (según Hoogland)
– Tamaño folícular (US via vaginal), E2 y progesterona en suero

Klipping C et al. Fertil Steril. 2010.

16
 Dienogest 2mg : Inhibición de la Ovulación

100

80

60
%

40

20

0
0.5 mg 1 mg 2 mg 3 mg 0.5 mg 1 mg 2 mg 3 mg
Período observacional 1 Período observacional 2
(días 0‒36) (días 37‒72)

Ovulación Folículo luteinizado no roto Estructura folicular activa Actividad potencial Sin actividad

• Rápido retorno a la ovulación al finalizar el tratamiento

• Pico de LH en 69% de las mujeres en el primer mes de seguimiento

17
Klipping C et al. Fertil Steril. 2010.
 Dienogest 2 mg : Niveles de Estradiol

350

300

Dienogest mantiene al E2
250
en nivel fisológico bajo:
Estradiol sérico (pg/mL) 200 Ventana Terapéutica:
entre 30 a 50 pg/ ml 30–50 pg/mL de Estradiol
150

“Ventana Terapéutica” 100

para el tratamiento de la
50
endometriosis1,2
0
Pre- 0.5 mg 1 mg 2 mg 3 mg
tratamiento

18
1. Barbieri RL. Am J Obstet Gynecol. 1992 2. Klipping C, et al. J Clin Pharmacol 2011.
Ventana Terapéutica sugerida para la Endometriosis

Porcentaje de respuesta máxima

Endometriotic
lesion growth and
bone loss are
minimized

Menopausia Edad Reproductiva (de 30 hasta 400 pg/mL)

1. Barbieri RL. Am J Obstet Gynecol. 1992

Dienogest 2 mg: Efectos endometriales

20
 Efecto endometrial

– Actividad endometrial altamente específica

• Evaluada en humanos (Kaufmann) y conejos (McPhail)1,2

– Alto Índice Uterotrópico: dosis de inhibicion de la ovulacion/

dosis de accion endometrial por 100
• Fuerte efecto sobre el endometrio respecto al efecto
anovulatorio, mayor que el de otros progestágenos2,3
Potente efecto endometrial: transformación secretora y atrofia
endometrial4,Confirmado in vitro, en modelos animales y
estudios clínicos

1. Foster RH, Wilde MI. Drugs 1998;

2. Sasagawa S et al. Steroids 2008; 4. Okada M et al. Mol Hum Reprod21 2001;
3. Oettel M et al. Drugs Today 1995; 5. Katsuki Y et al. Drugs Exp Clin Res 1997;
21
 Efecto endometrial

Dosis inhibición ovulación/Dosis

transformación endometrial x
18 16.7
16
Índice Uterotrópico

14
12
10
100

8 6.8
6 5.0
4 2.9 3.0
2 0.4 1.3 1.5
0

Mueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI: 10.1080/09513590903184167; Kuhl. Drugs 1996;51:188–215;

 Recuperacion de la relacion
PRB/PRA y ERB/ERA

• En el endometrio de 43 pacientes con endometriosis ( 14 sin

tratamiento,13 con dienogest 2mg y 16 con acetato de
leuprolide) midiendo el PR Y ER con PCR y confirmado con
inmuno histoquimica

• El dienodest 2 mg incrementa la relacion PRB/PRA y diminuye

ERB/ERA en pacientes con endometriosios mejorando la
resistencia a la progesterona

• Atsushi Hagayashi Journal of Ovarian Reserch Nov.2012 :5 31

 Efecto Anti Proliferativo

Auto-Injerto en ratas

rata control (A, B)

A B

rata tratada con dienogest (C, D)

Reducción de lesiones endometriósicas
Disminución en el tamaño de la cavidad
quística
C D

24
Katsuki Y et al. Eur J Endocrinol. 1998.
 Efecto inmunorregulador
Endometriosis experimental inducida por autotrasplante en ratas

0.4
Líquido peritoneal: *
Produce una disminución de alteraciones

Interleukin-1 β (pg/ml)
0.3
del sistema inmune
Aumento de la actividad de las células 0.2 **
“natural killer”
Disminución de la actividad macrofágica:
0.1
reducción de la producción de
interleuquina-1ß por macrófagos (gráfico)
0.0
Intact Control Dienogest
*P<0.01 versus intact; **P<0.01 versus control

Katsuki Y et al. Eur J Endocrinol 1998. 25

 Efecto Anti-Angiogénico

Auto-Injerto en ratas
Supresión significativa de la angiogénesis
Reduce las redes vasculares y la densidad de los microvasos

contro

DNG
ovx

26
Katayama et al 2010
 Efecto Inhibitorio de la expresión de aromatasa,
de la Cox 2 y producción de prostaglandina E2

• Acción farmacológica en
cultivos :

• Inhibe: la aromatasa,
la ciclooxigenasa 2 y
la prostaglandinas E2
(bloqueando la
retroalimentación positiva
de E2 y prostaglandinas)
mejorando el dolor y el
crecimiento de la lesión

Yamanaka K Fertil Steril 2012

27
 Dienogest 2 mg en su uso clínico

– Es un gestageno específicamente desarrollado para el tratamiento de

la endometriosis:
Dienogest 2 mg por comprimido, una vez al día, toma continua.

– Estudios clínicos sistemáticos demostraron que Dienogest 2 mg:

• Reduce significativamente las lesiones endometriósicas

• Alivia efectivamente el dolor asociado a la endometriosis
• Favorable perfil de seguridad y tolerabilidad

3
 Los estudios clave

Criterio principal Comparador /

Tratamiento Publicación
de eficacia ciego

Reducción de lesiones 1, 2, 4 mg/día Köhler et al.

Abierto
y alivio del dolor 24 semanas (2010)

Alivio del dolor: Placebo / 2 mg/día, 12 Strowitzki et al.

Escala visual análoga doble ciego semanas (2010)

Alivio del dolor: Ac. de leuprolide 2 mg/día, 24 Strowitzki et al.

Escala visual análoga / abierto semanas (2010)

Alivio del dolor: Petraglia et al.

Abierto 2 mg/día, 15 meses
Escala visual análoga (2012)

6
 Eficacia en Reducción de Lesiones
Según la clasificacion de la ASRM
100 Ninguno
Estadío I
Estadío II
80
Estadío III

60

40
Pacientes (%)

20

0
Dienogest Dienogest Dienogest Dienogest
2 mg® 4 mg 2 mg® 4 mg
Semana 0 Semana 24

I, Estadio I (mínima); II, Estadío II (leve); Estadío III (moderada).

rAFS, revised American Fertility Society.

30
Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet 2010. 22
 Eficacia en Reducción de Lesiones

15

Dienogest 4 mg

media de la puntuación
Significativa reducción del Dienogest2mg
e®
10
estadio de las lesiones

rAFS ± SEM
P ≤ 0.0003

Desaparición de lesiones 5
en 24% de las pacientes

0
Semana 0 Semana 24
Semanas de tratamiento

rAFS, revised American Fertility Society.

31
Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet 2010.
21
 Eficacia en Reducción de Lesiones
Después de 20 meses de
Antes del tratamiento tratamiento

Imágenes de lesión endometriósica en

32
rectosigmoides. Misma magnificación

Harada M, et al. Gynecol Endocrinol 2011;27:717–720.

22
 Eficacia en Reducción de Lesiones

• Lesion en pared abdominal previo y posterior al tratamiento

con Dienogest 2 mg a las 12 semanas
 Eficacia en Alivio del Dolor versus Placebo

80
Superior a Placebo Dienogest 2mg
Placebo
#P<0.0016

VAS (mm) media ± SEM

60
4 semanas
#
* P<0.0001 40
8 y 12 semanas *
*

Tanto en 20
dimenorrea,dispareunia,
o dolor pelviano cronico
0
0 4 8 12
Semanas de tratamiento

34
Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010.
10
 Eficacia en Alivio del Dolor versus Leuprolide

70
Dienogest 2 mg

60 Acetato de leuprolide

*EVA (mm) media ± SEM

50
No inferior al
40
acetato de leuprolide
30
P<0.0001
20

10

0
0 4 8 12 16 20 24
Semanas de tratamiento

*EVA, escala visual análoga

35
Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010.
11
 Eficacia a largo plazo: Dolor Pélvico
Asociado a Endometriosis

60
Placebo
50
media ± SEM

40
EVA (mm)

DNG 2 mg
(prior placebo)
30
DNG 2 mg/day

20
DNG 2 mg
(prior DNG)
10
Estudio con Placebo EXTENSION STUDY TREATMENT-FREE
0
12 65
Semanas de tratamiento

Eficacia demostrada a 15 meses

36
Eficacia a largo plazo: Dolor Pélvico Asociado a Endometriosis

60
Placebo
50
media ± SEM

40
VAS (mm)

DNG 2 mg
(antes con placebo)
30
DNG 2 mg/day

20
DNG 2 mg
(antes con DNG)
10
Estudio con Placebo Eestudio de Extensión Sin tratamiento
0
12 65
Seanas de Trataiento

Efecto sostenido

Petraglia F, et al. Arch Gynecol Obstet 2012.

37
 Adecuado Perfil de Seguridad

Baja incidencia de eventos adversos

• Cefalea 9%

• Mastodinia 5.4%

• Depresión 5.1%

• Acné 5.1%

38
52
Adecuado Perfil de Seguridad: Bochornos/sofocos

Sofocos (días por semana) 7

3
Acetato de leuprolide

2 Dienogest 2 mg

0
1 4 8 12 16 20 24

Semanas de tratamiento

40
36
 Adecuado Perfil de Seguridad: Densidad Mineral Ósea
2

1
Diferencia significativa

% de cambio en la DMO
0
a favor de Dienogest 2

media ± SEM
mg 1
Dienogest 2 mg

26 Acetato de leuprolide
versus
3

acetato de leuprolide 4
(P=0.0003)
5

6
0 24
Semanas de tratamiento

41
37
 Adecuado Perfil de Seguridad: Peso

Dienogest 2 mg no se asocia a cambios relevantes en el peso corporal

– Datos agrupados del programa de estudios clínicos de Dienogest 2
mg Cambio desde la basal en kg (media ±DE)
6 Placebo

5 Dienogest 2 mg
Acetato de leuprolide
4

2
3
Estudio a Estudio a Estudio a
4
12 semanas 24 semanas 52 semanas

42
41
 Patrón de Sangrado
Datos agrupados del programa de estudios clínicos de Dienogest 2 mg
Cuarto período
Primer período
Patrón de sangrado de tratamiento
de tratamiento
menstrual de 90 días (n =
de 90 días (n = 290)
149)

Amenorrea 1.7% 28.2%

Sangrado poco frecuente 27.2% 24.2%

Sangrado frecuente 13.4% 2.7%

Sangrado irregular 35.2% 21.5%

Sangrado prolongado 38.3% 4.0%

Ninguno de las anteriores 19.7% 22.8%
La intensidad del sangrado disminuyó al continuar el tratamiento
Se debe asesorar a las pacientes
sobre los posibles cambios en el
patrón de sangrado durante el
tratamiento con Dienogest 2 mg
43
42
 Resumen 1

Dienogest 2 mg, tratamiento específico para la endometriosis:

• Estudio de intervalo de dosis
• Estudio controlado con placebo
• Estudio controlado con comparador activo
• Estudio de extensión a largo plazo

Eficacia de Dienogest 2mg, en el tratamiento de la endometriosis:

• Reducción significativa de lesiones
• Reduce efectivamente el dolor
– Eficacia comparable a los aGnRH
– Significativamente superior al placebo
– Alivio constante del dolor a largo plazo

GnRH: hormona liberadora de gonadotrofina.

44
51
 Resumen 2

Dienogest 2 mg tiene favorable perfil de Seguridad y Tolerabilidad:

• Bajas tasas de ef adversos y de interrupción del tratamiento
• No efectos secundarios hipoestrogénicos significativos
• No efectos androgénicos clínicamente relevante
• Irregularidades en el sangrado son comunes, su frecuencia e
intensidad disminuyen con el tratamiento constante. ASESORIA

Dienogest 2 mg es un tratamiento específico para la

endometriosis, adecuado para uso a largo plazo

GnRH: hormona liberadora de gonadotrofina.

45
51
Muchas Gracias!