Universitatea de Medicină și Farmacie Grigore T.

Popa, Iași
Disciplina de Fiziopatologie

FIZIOPATOLOGIA BOLILOR
PULMONARE

Prof. Dr. Veronica Mocanu

 Fiziopatologia astmului bronşic

Definiţie
Astmul este o boală
inflamatorie cronică a
căilor aeriene
caracterizată prin
bronhospasm episodic și
reversibil produs ca
urmare a unui răspuns
bonhoconstrictor exagerat
la diverși stimuli.
 Etiologia AB
Factorii genetici
- Pondere de 35 - 75% în
patogenia AB alergeni

- Genele pentru IL-4, IL-5,

IL-6, GM-CSF, TNFalfa,
interferon (IFN)-gama.
Factorii de mediu
- Alergenii
- Infecțiile respiratorii
- Dezvoltarea intrauterină.

Fig. Interacţiunea dintre factorii genetici şi cei de mediu în AB

 Elementele obstrucţiei bronşice

Bronhoconstricţia
musculaturii netede:
• bronhospasmul căilor respiratorii
episodic şi reversibil.
Edemul mucoasei:
• vasodilataţia capilarelor
submucoase poate apare şi dispare
rapid
• Infiltrat celular polimorf.
Secreţiile endobronşice:
• extravazarea vasculară
• hipersecreţia glandelor mucoase.
 Mecanismele obstrucţiei bronşice

Elementele Mecanismele
obstrucției: obstrucției:
bronhoconstricţia
vasodilataţia vaselor bronşice
inflamaţia
edemul țesuturilor
submucoase hiperreactivitatea bronşică
hipersecreţia de mucus
descuamarea celulelor
epiteliale
 Mecanismele obstrucţiei
bronşice
INFLAMAŢIE

Hiperreactivitate Obstrucţie
bronşică bronşică

SIMPTOME
 Inflamația alergică și alergia în AB

1. Limfocitele
• Limfocite T helper (CD4+), subpopulaţiaTh2. Astmul
bronşic este o boală Th2-like.
• Limfocite T helper (CD4+):
– Subpopulaţiile Th1
• Citokine importante pentru apărarea organismului
împotriva virusurilor şi fungilor, în transplant,
apărăre imună.
– Subpopulaţiile Th2
• Citokine (ex. IL-4 şi IL-5) importante pentru
dezvoltarea reacţiilor alergice
Inflamația alergică și alergia în AB
LT
helper

Th1 Th2

Interferon  IL-4
IL-2 IL-5

Imunitate celulară Inflamaţie alergică

Rolul subpopulaţiilor LT helper în astmul bronşic
 Reacţia inflamatorie locală şi
mecanismul alergic
2. Mastocitele și mediatorii mastocitari
– Sunt activate de legarea alergenului de IgE legate de
suprafața celulei
– Mediatorii mastocitari:
• Preformați:
– histamina, ECF, NCF
• Sintetizați de novo:
– leucotriene, IL-1, 2, 3, 4, 5 și 10, GMCSF,
TGF-b, TNF-a
 Principalii mediatori mastocitari şi
funcţiile lor
Mediatori Funcţii
Mediatori preformaţi
Histamina Contracţia muşchiului neted
Creşterea permebilităţii vasculare,
vasodilataţie, secreţie de mucus
ECF-A Chemotaxie pentru eozinofile
NCF-A Chemotaxie pentru neutrofile
Triptaza Contracţia muşchiului neted
Chimaza Leziune epiteliului bronşic
Mediatori neoformaţi
Prostaglandine Vasodilataţie
LTC4, D4, E4 Contracţia muşchiului neted, creşterea
permeabilităţii vasculare, vasodilataţie,
hipersecreţie de mucus
LTB4 Chemotaxie pentru neutrofile
PAF Vasopermeabilitate, hipersecreţie de
mucus, chemotaxie pentru eozinofile şi
neutrofile
Specii reactive de oxigen Citotoxicitate, descuamare epitelială
Reacţia inflamatorie locală şi
mecanismul alergic
Reacţie imediată (15 min după inhalarea alergenului)
– Fără modificări celulare
– Secreţia mediatorilor mastocitari: histamină, triptază, leucotriene,
citokine etc
– Proteine plasmatice: permeabilitate endotelială crescută (expresia
moleculelor de adeziune)
Reacţie tardivă (4-6 ore după inhalarea alergenului)
AFLUX CELULAR MASIV:
– Eozinofile activate (ECP, MBP, citokine)
– Limfocite T activate (Th2): citokine (IL4, IL5)
– Macrofage activate (citokine, IL6, TNF a)
– Neutrofile
 Reacţia inflamatorie locală şi
mecanismul alergic
3. Eozinofilele
– Eliberarea de substanțe vasoactive și toxice, precum
și citokine care amplifică răspunsul inflamator
– MBP este citotoxică pentru epiteliul bronșic.
4. Neutrofilele
– Producere de ioni superoxid și rol de recrutare a altor
celule (LTB4)
– Elastaza neutrofilelor este un secretagog foarte
puternic pentru glandele submucoase din căile aeriene
şi celulelor caliciforme.
 Reacţia inflamatorie locală şi
mecanismul alergic
5. Macrofagele
– Au rol de prezentare a antigenului limfocitelor, eliberează
mediatori (LTB4, rol chemotactic), LTC4-D4-E4
(bronhoconstricție), PAF (bronhospasm tardiv).

6. Celulele dendritice
– Celulele tisulare care funcţionează ca celulele
prezentatoare de antigen și care interacţionează cu
alergenii, migrează în ganglionii limfatici şi stimulează
producţia de limfocite Th2.
 Reacţia inflamatorie locală şi
mecanismul alergic
7. Celulele epiteliale
– pierderea NO cu rol în bronhodilataţie
– producerea de numeroase citokine : GM-CSF, TNF-a, IL 8
– permeabilitatea crescută la alergeni şi expunerea
terminaţiilor nervoase aferente
– expunerea terminaţiilor nervoase de tip fibre senzitive C
eliberarea neuropeptidele senzoriale (substanţa P,
neurokinine şi peptida legată de gena calcitoninei
(calcitonin gene-related peptide, CGRP), care contribuie la
bronchoconstricţie, edem şi secreţie de mucus.
Fig. Mecanismele inflamatorii în AB (modificat după Anderson şi Morisson,
1998)
 Hiperreactivitatea bronşică

Bronhoconstrictori Inflamatori
Agenţi farmacologici Alergeni
histamina praful de casă
metacolina
blana animalelor
Factori fizici
polen
exerciţiul fizic
Chimicale ocupaţionale
hiperventilaţia
aerul rece toluen
Iritanţi Infecţii
fumul de ţigară virusuri
gaze toxice bacterii
Stresul emoţional
Controlul nervos al contracției bronșice

Sistemul colinergic
• Mediatorul său este acetilcolina, care acţionează asupra
receptorilor muscarinici, M. Efectul său este
bronhoconstrictor.
• Este cel mai important sistem de control al tonusului bronşic
şi secreţiilor bronşice.
• Fibrele eferente merg cu nervul vag la releul ganglionar situat
în peretele bronşic. Fibrele scurte postganglionare ajung la
celulele musculare netede şi la glandele mucoase. La nivel
ganglionar eliberarea de acetilcolină este modulată de către
fibrele adrenergice şi, de asemenea, de sistemul NANC.
Controlul nervos al contracției bronșice

Creșterea activității colinergice

• Mecanisme implicate în AB:
– modificările epiteliului favorizează accesul iritanţilor potenţiali la
terminaţiile colinergice (stimuli fizici sau substanţe chimice
inhalate, mediatori inflamatori sau mediatori neurogeni)
– creşterea activităţii receptorilor din cauza unui exces de mediatori
locali
– creşterea sensibilităţii celulelor musculare la acetilcolina
– creşterea eliberării de acetilcolină şi lipsa modulării negative prin
celelalte sisteme nervose de control
– creşterea numărului şi afinităţii receptorilor muscarinici.
Controlul nervos al contracției bronșice

Sistemul adrenergic
• Mediatorul său este adrenalina şi acţionează asupra
receptorilor beta2, de la nivelul muşchilor netezi bronşici.
Efectul său este bronhodilatator.
• Scăderea activităţii sistemului adrenergic în AB este
probabilă, dar joacă un rol secundar.
Controlul nervos al contracției bronșice
Sistemul nonadrenergic noncolinergic
(NANC)
• Sistemul NANC inhibitor
– Are ca mediatori VIP (peptidul vasoactiv intestinal) şi
NO (oxidul nitric). Aceste două substanţe sunt
bronhodilatatoare.
• Sistemul NANC excitator
– Este activat prin stimularea fibrelor sezitive C.
– Mediatorii sistemului NANC excitator sunt substanţa
P, neurokininele A şi B, calcitonin gene-related peptide
(CGRP). Determină bronhoconstricţie, creşterea
permeabilităţii vasculare care conduce la edem,
fenomene de vasodilataţie, hipersecreţie de mucus, de
mobilizare şi activare celulară: inflamaţie neurogenă.
Controlul nervos al contracției bronșice
Sistemul nonadrenergic noncolinergic (NANC)
• Mecanisme implicate în AB:
– scăderea activităţii sistemului NANC inhibitor
– scăderea afinităţii receptorilor VIP
– reflexe de axon cu eliberare de neuropeptide ca răspuns la diferiţi
stimuli şi, în special, la mediatorii inflamatori, favorizate de
lezarea epiteliului
– creşterea sensibilităţii musculaturii netede la neurokininele
bronchoconstrictorii
În concluzie, tulburările sistemului nervos autonom
implicate în astm sunt:
– creşterea activităţii sistemului excitator (colinergic, NANC
excitator)
– scăderea activităţii sistemului inhibitor (beta-adrenergic, NANC
inhibitor).
 Fiziopatologia bronhopneumopatiei
obstructive cronice (BPOC)
Definitie
BPOC se caracterizează BPOC include două entităţi
printr-o obstrucţie a căilor clinicobiologice:
aeriene care nu este pe deplin
– bronşita cronică
reversibilă. Obstrucţia căilor
obstructivă
bronşice este, de obicei,
progresivă şi asociată cu un – emfizemul pulmonar
răspuns inflamator anormal
al plămânilor la particule
nocive şi gaze.
 Etiologia BPOC

Factorii de mediu Factorii genetici

• Fumatul
• Deficitul de a1-antitripsină
• Poluarea
– Fenotipul ZZ se caracterizeaza prin nivelele
• Profesia de alfa1-AT la 10-20% din normal şi riscul
• Infecţiile de dezvoltare a emfizemului pulmonar este
foarte crescut.
 Mecanismul inflamator în BPOC

Neutrofilele
• Neutrofilele secretă proteaze, inclusiv elastaza şi catepsina
G, care contribuie la distrugerea alveolară.
• Neutrofilele migrează în tractul respirator direcţionate de
factori chemotactici, cum ar fi IL-8 şi LTB4.
 Mecanismul inflamator în BPOC

Macrofagele
• Macrofagele se găsesc acumulate la nivelul ariilor de
distrugere din peretele alveolar la pacienţii cu emfizem
pulmonar.
• Macrofagele pot fi activate de fumul de ţigară şi eliberează
mediatori inflamatori, cum ar fi TNF alfa, IL-8, LTB4 şi
specii reactive de oxigen.
 Mecanismul inflamator în BPOC

Limfocitele T
• În BPOC, există un număr crescut de limfocite T în
parenchimul pulmonar şi căile aeriene centrale, cu
predominanţa limfocitelor CD8+.
• Limfocitelor CD8+ pot produce citoliza şi apoptoza
celulelor epiteliale alveolare prin eliberarea de perforine,
granzima-B şi TNF alfa.
 Mecanismul inflamator în BPOC

Celulele epiteliale
• Sunt importante surse de mediatori inflamatori. Celulele
epiteleliale pot fi activate de fumul de ţigară să producă
mediatori, cum ar fi TNF alfa şi IL-8.
• De asemenea, celulele epiteliale din căile aeriene mici pot
fi surse importante de transforming growth factor (TGF)-
beta, care induce fibroza.
Fiziopatologia bronşitei cronice

Definiţie
• Bronşita cronică este o
inflamaţie cronică nespecifică,
cu alterarea structurilor
mucosecretante, manifestată
clinic prin tuse cu expectoraţie
cu evoluţie de minimum trei
luni pe an timp de doi ani
consecutiv (exluzând alte cauze
ca tbc şi bronşiectazie).
 Mecanismele bronșitei cronice

• Hipersecreţia de mucus
• Obstrucţia căilor aeriene
în bronşita cronică
• Reflexul de tuse.
 Mecanismele bronșitei cronice
Hipersecreţia de mucus
• Hiperplazia celulelor caliciforme şi metaplazia
celulele ciliate şi bazale care se transformă în
celule caliciforme.
• Hipersecreţia bronşică. Elastaza neutrofilelor este
un agent secretagog foarte puternic, mai puternic
decât serotonina, PAF sau leucotrinele.
 Mecanismele bronșitei cronice
Obstrucţia căilor aeriene în bronşita cronică
• Hipersecreţia joacă un rol important în bronşita
cronică.
• În căile aeriene normale, sunt puţine celule
caliciforme în căile centrale şi aproape deloc în
căile aeriene periferice.
• La un pacient cu bronşită cronică, se observă o
creştere masivă a numărului de celule caliciforme
în căile aeriene periferice.
 Mecanismele bronsitei cronice
Reflexul de tuse în bronşitele cronice
• Terminaţiile nervoase implicate în reflexele
colinergice care conduc la tuse sunt situate în
principal la nivelul laringelui, traheei şi bronşiilor
mari. La aceste niveluri se găsesc în mod normal
celule caliciforme, care sunt absente în porţiunile
distale ale arborelui bronşic
• În bronşita cronică, metaplazia glandulară apare în
porţiunile distale, dar tusea nu va fi declanşată,
datorită absenţei terminaţiilor senzitive specifice.
 Fiziopatologia emfizemului

Definitie
Emfizemul pulmonar
este definit
morfopatologic ca o
creştere a spaţiilor
aeriene distal de
bronhiolele terminale.
Emfizemul pulmonar se
caracterizează prin
scăderea elasticităţii
pulmonare, prin
distrugerea septurilor
interalveolare.