SEMINARIO N° 14

ACICLOVIR
LAMIVUDINA
TARGA
FÁRMACOS ANTIVIRALES
 ACICLOVIR
• Introducción:
• El aciclovir es el primer nuclósido purínico sintético con
una actividad in vitro e in vivo inhibitoria de los virus
herpes humanos incluyendo el virus herpes simple tipos 1
(HSV-1) y 2 (HSV-2), virus zoster de la varicela (VZV),
virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). Los
los cultivos de células, el aciclovir muestra la mayor
actividad frente al HSV-1, seguidos del t HSV-2, VZV,
EBV y CMV.
 Mecanismo de acción
• La acción inhibitoria del aciclovir es muy selectiva para los HSV-1,
HSV-2, VZV y EBV. La enzima imidina kinasa (TK) de las células
normales no infectadas no es sustrato para el aciclovir. Sin embargo,
la enzima codificada por los virus sensibles convierte el aciclovir en
un nucleótido análogo el aciclovir monofosfato. Este monofosfato es
posteriormente convertido en difosfato por una guanilato kinasa y a
trifosfato por otras enzimas. El aciclovir trifosfato interfiere con la
ADN-polimerasas de los virus inhibiendo su replicación. El Aciclovir
trifosfato es capaz de inhibir la replicación viral por tres vías:
• 1. Inhibición no competitiva de la ADN polimerasa viral.
• 2. Inhibición competitiva de la ADN polimerasa viral por competencia
con la desoxiguanosina trifosfato, bloqueando de este modo la
elongación de la cadena de ADN viral.
• 3. Actuando como terminador de cadena al incorporarse al ADN viral.
 FARMACOCINÉTICA
• Su biodisponibilidad oral es del 22%, alcanzando el nivel plasmático
máximo a las 1,5 horas.
• Se distribuye ampliamente por los tejidos y fluidos orgánicos,
registrándose elevadas concentraciones en riñones, pulmones,
corazón, hígado, cerebro, vagina y saliva. Difunde bien a través de la
barrera hematoencefálica.
• Se une en un 15% a las proteínas plasmáticas y se elimina
mayoritariamente por la orina, fundamentalmente en la forma no
alterada.
• Su semivida de eliminación es de 3 horas (20 horas en pacientes con
insuficiencia renal grave). El 60% de la dosis es eliminable mediante
hemodiálisis.
• En pacientes con la función renal alterada es necesario reducir la
dosis.
 REACCIONES ADVERSAS
• El aciclovir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el
embarazo.
• Sólo se utilizará en aquellos casos en los que previamente la
valoración riesgo-beneficio de su aplicación aconseje su utilización.
• Se han descrito casos de erupciones cutáneas; éstas desaparecieron
con la interrupción del tratamiento.
• Se han descrito otros casos extremadamente raros de ligeras
elevaciones transitorias de bilirrubina y enzimas hepáticas, ligeras
disminuciones en los índices hematológicos, dolor de cabeza, fatiga, y
reacciones neurológicas leves y reversibles.
• Se han descrito también alteraciones gastrointestinales como
náuseas, vómitos, diarreas y dolores abdominales.
 CONTRAINDICACIONES Y
PRECAUCIONES
• El aciclovir está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los
componentes de su formulación.
• En pacientes con alteración de la función renal se
reducirá la dosis diaria. Se deben evitar las relaciones
sexuales de pacientes de herpes genital con lesiones
visibles, ya que existe el riesgo de transmitir la infección a
la pareja.
 INTERACCIONES
• La administración simultánea con probenecid aumenta la vida media
del aciclovir y el área bajo la curva de sus concentraciones
plasmáticas.
• Se ha comunicado que la administración de aciclovir a pacientes bajo
un regimen de fenitoína y valproato ocasionó una reducción
significativa de las concentraciones séricas de fenitoína con pérdida
del control sobre las convulsiones. Fueron necesarias ajustes de las
dosis de fenitoína cuando el aciclovir fué añadido y discontinuado.
• El aciclovir aumenta la actividad in vitro de la zidovudina, ZDV y ha
sido administrado concomitantemente para intentar aumentar la
eficacia de la zidovudina frente al HIV. La asociación no produjo
ningún beneficio significativo y estuvo acompañada por somnolencia
y letargia en algunos pacientes.
 LAMIVUDINA
• Activo frente a virus VHB y VIH. Actúa como sustrato de
la polimerasa viral de VHB y como terminador de cadena
de transcripción inversa viral.
 FARMACOCINÉTICA
• Absorción: rápida
Distribución: en espacios extravasculares
Niños (n = 38): las concentraciones de LCR fueron 14.2% ± 7.9% de la concentración
sérica
Vd: 1.3 ± 0.4 L / kg
Unión a proteínas: Plasma: <36%
Metabolismo: menor; el único metabolito conocido es el metabolito trans-sulfóxido
Niños: Solución oral: 66% ± 26%; la biodisponibilidad relativa es un 40% menor que
con las tabletas
Adolescentes y adultos: solución oral: 87% ± 13%; Tableta 150 mg: 86% ± 16%
vida Media Intracelular: 10 a 15 horas
Eliminación:
Niños de 4 meses a 14 años: 2 ± 0,6 horas
Adultos: 5 a 7 horas; aumentado con insuficiencia renal
Tiempo para alcanzar el pico, plasma:
Pacientes pediátricos de 0,5 a 17 años: mediana: 1,5 horas (rango: 0,5 a 4 horas)
Adolescentes de 13 a 17 años: 0.5 a 1 hora
Adultos: Fed: 3,2 horas; En ayunas: 0.9 horas
Excreción: principalmente orina (la mayoría como fármaco inalterado); El aclaramiento
oral corregido por peso es más alto a los 2 años y luego disminuye desde los 2 hasta
los 12 años, donde los valores permanecen comparables a los valores de los adultos.
 MECANISMO DE ACCIÓN
• Lamivudine es un análogo de citosina. In vitro, la
lamivudina está trifosforilada, el modo de acción principal
es la inhibición de la transcripción inversa del VIH a
través de la terminación de la cadena del ADN viral;
inhibe las actividades de la polimerasa de ADN
dependientes de ARN y ADN de la transcriptasa inversa.
En la hepatitis B, la forma monofosfato de lamivudina se
incorpora en el ADN viral por la polimerasa del virus de la
hepatitis B, dando como resultado la terminación de la
cadena del ADN.
 INDICACIONES
1 1. Hepatitis B crónica (Epivir HBV): tratamiento de la hepatitis B
crónica asociada con evidencia de replicación viral de hepatitis
B e inflamación activa del hígado.
Limitaciones de uso: Use solo cuando no esté disponible o sea
apropiado un agente antiviral alternativo con una barrera
genética más alta a la resistencia; no se ha evaluado en
pacientes con coinfección por VHB-VIH-1, virus de la hepatitis C
o virus de la hepatitis delta; no se ha evaluado en pacientes con
infección crónica por VHB con enfermedad hepática
descompensada o en receptores de trasplante de hígado.

2 1. Infección por VIH-1 (Epivir): tratamiento del VIH-1 en

combinación con otros agentes antirretrovirales.
2.
PRESENTACIÓN
 REACCIONES ADVERSAS
Sistema nervioso central:
1 – 10%
> 10%
dolor de cabeza (21% a
35%), fatiga (24% a 27%),
neuropatía (12%), insomnio
(11%)
Gastrointestinal: náuseas
(15% a 33%), diarrea (14% a
18%), pancreatitis (≤ 18%,
mayor porcentaje en
pacientes pediátricos), dolor
abdominal (9% a 16%),
vómitos (13% a 15%) ), dolor
de garganta (13%)
Hematológico y oncológico:
Neutropenia (7% a 15%)
Hepático: aumento de las
transaminasas séricas (2% a
11%)
Infección: infección (25%;
incluye oreja, nariz y
garganta)
Neuromuscular y
esquelético: Mialgia (8% a
14%), dolor
musculoesquelético (12%)
Respiratorio: signos y
síntomas nasales (20%), tos
(18%)
Sistema nervioso central:
< 1%
mareos (10%), depresión
(9%), escalofríos (7% a
10%)
Dermatológico: erupción
cutánea (5% a 9%)
Gastrointestinal: anorexia
(10%), aumento de la
lipasa sérica (10%),
calambres abdominales
(6%), dispepsia (5%),
aumento de la amilasa
(≤4%), acidez estomacal
Hematológico y
oncológico:
trombocitopenia (1% a
4%), hemoglobinemia (2%
a 3%)
Neuromuscular y
esquelético: aumento de la
creatina fosfoquinasa
(9%), artralgia (5% a 7%)
Varios: Fiebre (7% a 10%)
alopecia, anafilaxia,
anemia, exacerbación de
hepatitis B,
hepatomegalia,
hiperbilirrubinemia,
hiperglucemia, síndrome
de reconstitución inmune,
acidosis láctica, esteatosis
hepática, linfadenopatía,
miastenia, parestesia,
neuropatía periférica,
prurito, aplasia pura de
glóbulos rojos,
redistribución de la grasa
corporal, rabdomiólisis,
esplenomegalia,
estomatitis, urticaria
CONTRAINDICACIONES - PRECAUCIONES
• Contraindicado en hipersensibilidad.
• Precauciones
Relacionadas al efecto adverso Relacionadas con la enfermedad

Redistribución de grasa Hepatitis B crónica: Monitoree de cerca a los

Síndrome de reconstitución inmunitaria: los
pacientes pueden desarrollar un síndrome de
reconstitución inmune que ocasione una respuesta
inflamatoria a una infección oportunista residual o
indolente durante el tratamiento inicial del VIH o la
activación de trastornos autoinmunes
Acidosis láctica / hepatomegalia: Se han notificado
casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave
con esteatosis con análogos de nucleósidos,
incluidos casos mortales; suspender el tratamiento
en cualquier paciente que desarrolle hallazgos
clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis
láctica o hepatotoxicidad pronunciada.
Pancreatitis > niños
pacientes durante varios meses luego de
suspender el tratamiento de la hepatitis B crónica;
pueden ocurrir exacerbaciones clínicas, incluso
casos fatales
Insuficiencia renal: usar con precaución en
pacientes con insuficiencia renal; reducción de
dosis recomendada
Riesgo de resistencia: la resistencia al VIH-1
puede surgir en pacientes con infección crónica
por hepatitis B con infección por VIH-1 no
reconocida o no tratada
 INTERACCIONES
• Cabozantinib: los inhibidores MRP2 pueden aumentar la
concentración sérica de Cabozantinib. Riesgo C: controlar la terapia
• Emtricitabina: Lamivudine puede potenciar el efecto adverso / tóxico
de Emtricitabine. Riesgo X: evitar combinación
• Orlistat: puede disminuir la concentración sérica de agentes
antirretrovirales. Riesgo C: controlar la terapia
• Sorbitol: puede disminuir la concentración sérica de Lamivudine.
Manejo: cuando sea posible, evite la coadministración crónica de
soluciones que contienen sorbitol con lamivudina, pero si esta
combinación no puede evitarse, controle a los pacientes más de
cerca por posibles fallas terapéuticas asociadas con la disminución
de la exposición a lamivudina. Riesgo D: Considere la modificación
de la terapia
• Trimetoprim: puede aumentar la concentración sérica de
LamiVUDine. Riesgo C: controlar la terapia
TARGA
 OBJETIVOS
• Los objetivos de la terapia antirretroviral (TAR) son
reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el
VIH (tanto por causas infecciosas como no infecciosas) y
prevenir la transmisión del VIH a otras personas. Para
lograr y mantener estos objetivos, el tratamiento
antirretroviral debería dar como resultado la supresión
máxima del ARN del VIH. La supresión de la viremia
plasmática por debajo del nivel de detección mediante
ensayos comerciales también impide la selección de
mutaciones resistentes a fármacos y permite una mejor
función inmunológica (medida por el recuento de células
CD4).
 TARGA
• Se recomienda realizar un test de resistencia genotípica
antes de iniciar el TAR, repetir y confirmar los niveles de
CD4 y de ARN-VIH para determinar los valores iniciales y
evaluar la consiguiente respuesta.
• Se debe realizar determinación de HLA-B*5701, ya que
su presencia contraindica la administración de abacavir
(ABV) por asociarse a una reacción de hipersensibilidad
potencialmente grave.
• Actualmente disponemos de mas de 20 FAR incluidos en
7 familias, diferenciados según su mecanismo de
actuación.
 COMBINACIÓN FARMACOLÓGICA
•Dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o
nucleótidos (ITIAN). Las combinaciones de ITIAN de elección para regímenes
de inicio son TDF/FTC o ABC/3TC. Se recomienda el uso de nucleósidos
coformulados.
•La combinación TDF/FTC debe utilizarse con precaución en pacientes con
insuficiencia renal y la combinación ABC/3TC debe ser empleada con
DOS INHIBIDORES DE precaución en pacientes con CVP elevada (más de 100.000 copias/ml),
LA TRANSCREPTASA especialmente si el tercer fármaco es un inhibidor de la transcriptasa inversa no
INVERSA ANÁLOGOS nucleósido (ITINN).
DE NUCLEOSIDOS O
NUCLEOTIDOS

• fundamentalmente efavirenz (EFV), cuyas

Un inhibidor de la ventajas incluyen menores interacciones
transcriptasa farmacológicas, mejor tolerancia,
inversa no presentación coformulada con TDF y FTC
nucleósido (ATRIPLA®)

• Los estudios han

Un inhibidor de la
proteasa potenciado
con ritonavir
Un inhibidor de la
integrasa (InInt)
demostrado que la
administración de un IP
potenciado con RTV tiene
ventajas de eficacia y
barrera genética respecto
a los IP no potenciados, y
el principal inconveniente
de la potenciación es el
aumento de efectos
adversos.
Esquemas TARGA
PREPARACIONES DE TARGA
 ITIAN COMBINACIONES
• Tenofovir-emtricitabina: Tenofovir se administra por vía oral como el profármaco tenofovir
disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF). El resto intracelular farmacológicamente
activo es tenofovir-difosfato, que también es activo contra el virus de la hepatitis B. TDF y TAF se
coformulan con emtricitabina, así como con varios terceros agentes diferentes.
•
Tenofovir disoproxil fumarato-emtricitabina (TDF / FTC) es muy bien tolerado, y un número de
estudios bien diseñados han encontrado que esta combinación es eficaz en la supresión del ARN
del VIH cuando se utiliza con una variedad de diferentes terceros agentes. Sin embargo, el TDF se
asocia con toxicidad renal y generalmente se debe evitar en pacientes con función renal reducida
(es decir, tasa de filtración glomerular estimada <60 min / ml / 1,73 m2).

En abril de 2016, tenofovir alafenamida-emtricitabina (TAF / FTC) estuvo disponible, y generalmente

se prefiere porque se ha encontrado que tiene una eficacia equivalente en comparación con TDF y
mejora la seguridad renal y ósea. Aunque TAF / FTC se puede utilizar en pacientes con función
moderadamente reducida, se debe evitar en pacientes con una tasa de filtración glomerular
estimada (eGFR) <30 ml / min / 1,73 m2.

• Abacavir-lamivudina: es otra combinación de NRTI de primera línea. Sin embargo, abacavir

está contraindicado en personas que dan positivo para HLA-B * 5701 ya que tienen un alto riesgo
de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a abacavir.
EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS
 Contraindicación PI
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