Ch 2.

Introduction of Pharmacology
Absorption-Distribution-
Metabolism-Elimination

Angelica Kresnamurti

Bagian Farmakologi – Fakultas Farmasi

Unika Widya Mandala Surabaya
 THE STOMACH
To digest food and control the flow
of its contents into the intestine
Gastric emptying half-time is about
30 min
Control of gastric emptying (GE) :
– Volume >  longer GE
– pH decrease  longer GE
– Osmotic: isoosmotic  fastest GE
– Caloric content increase  GE increase

angelica kresnamurti 2008 2

 THE INTESTINE
Fluid, electrolyte, and nutrient
absorption
Mouth – anus transit time = 24-32 h
Small intestine transit time = 3 h
Regional absorption differences:
– Most absorptive transporters are located in small
intestine
– Efflux transporters throughout entire intestine
– Metabolizing enzymes vary along intestine

angelica kresnamurti 2008 3

angelica kresnamurti 2008 4
 Factors affecting absorption

Absorptive surface area :

duodenum, jejunum, ileum, colon
Surface area
Villi structure  increase in surface
area 30 x
Microvilli structure  increase in
surface area 200 x

angelica kresnamurti 2008 5

 Rute pemberian obat dan waktu
mencapai efek
Intravena 30-60 detik
Endotracheal 2-3 menit
Inhalasi 2-3 menit
Sublingual 3-5 menit
Intramuskular 10-20 menit
Subcutan 15-30 menit
Rectal 5-30 menit
Oral 30-90 menit
Transdermal menit-jam

angelica kresnamurti 2008 6

angelica kresnamurti 2008 7
angelica kresnamurti 2008 8
angelica kresnamurti 2008 9
 Faktor yang mempengaruhi
distribusi obat
Fisiologik
Permebilitas membran
Perfusi aliran darah
Rintangan biologik khusus (Blood- brain
barrier, blood-CSF barrier, blood-plasenta
barrier, blood-testis barrier, blood-ocular
barrier)
Obat
 Lipid solubility
 PH-pKa
 Plasma protein binding
 Intracellular binding

angelica kresnamurti 2008 10

 Kecepatan perfusi darah
Organ Kecepatan % cardiac
perfusi output
Bone 0,02 5
Brain 0,5 14
Fat 0,03 4
Heart 0,6 4
Kidney 4,0 22
Liver 0,8 27
Muscle 0,025 15
Skin 0,024 6
angelica kresnamurti 2008 11
 Komponen dari cairan tubuh total
(total body water)
Extracellular
vascular 3 L (4% BW)
extravascular 9 L (13% BW)
Intracellular 28 L ( 41% BW)
Kompartemen Volume (liter) Test substance
Extracellular fluid 13-16 Inullin, Na23, Br, I

Plasma 3-4 Evans blue, I131, albumin,

dextrans
Interstitial fluid 10-13
Intracellular fluid 25-28
Total body water 40-46 Antypirine, D2O, ethanol
angelica kresnamurti 2008 12
 Sistem
kompartemen

Keterangan :
1. in the blood
2. extracellular space
3. intracellular space
4. in tissues
5. drugs are bounds in cell membrane
6. or to membranes of intracellular organelles
7. drugs are stores within the latter

angelica kresnamurti 2008 13

Distribusi menuju barrier khusus
Blood brain barrier dan blood CSF
barrier
Blood placenta barrier
Blood ocular barrier
Bood plasenta barrier

angelica kresnamurti 2008 14

 BBB dan blood CSF barrier

 Bimolecular llipoprotein + tight junction

(zonula occludens)
 Obat-obat yang mudah menembus :
lipofilisitas besar, fraksi tak terionkan,
mengalami transport aktif, tidak terikat
albumin
 BBB mengalami kerusakan pada
keadaan keradangan atau pemberian
bahan tertentu (misal manitol)

angelica kresnamurti 2008 15

 Blood plasenta barrier
Lapisan trophoblast + jaringan
mesenchyme + endothel (2 – 25 um)
Mekanisme transport :
difusi non ionik (lipid diffusion),
transport aktif, pinocytosis)
Ada keseimbangan antara kadar
obat dalam plasma-jaringan fetal

angelica kresnamurti 2008 16

 Faktor yang mempengaruhi
transfer lewat plasenta
 Plasenta blood flow
increased delivery of drug to placental
membrane
 Molecular size of drug
 decreased transfer as size increases
 impermeable to drugs BM > 1000
 Permeable to drugs BM < 600
 Lipid solubility of drug
increased transfer as lipid solubility increased
 pKa of drug
ion trapping on either side
angelica kresnamurti 2008 17
 Adipose tissues

 Obat-obat lipofilik mengalami

sekuestrasi dalam neutral fat
 Pada keadaan obese, kandungan fat bisa
mencapai 50%, sedang pada kondisi
kelaparan kandungan fat mencapai 10%
dari berat tubuh total
 Karenanya obesitas mempengaruhi
distribusi obat di dalam tubuh

angelica kresnamurti 2008 18

 Rute ekskresi obat
Paru (senyawa mudah menguap)
Keringat
Air mata
Saliva
Faeces
Air susu
Urine (ginjal)

angelica kresnamurti 2008 19

 Ekskresi obat lewat ginjal
Glomerular filtration
Pergerakan obat dari darah menuju urine
Passive reabsorption
– lipid soluble drugs kembali menuju darah
– polar, non soluble tetap di urine
Active transport
– Tubular mensekresi organic acids and bases
menuju urine

angelica kresnamurti 2008 20

angelica kresnamurti 2008 21
 Ekskresi lewat ginjal
Mechanism of renal excretion
 filtration
 active tubular secretion
 tubular reabsorption
Physichochemical determinant
 Molecular size BM < 5000
 Lipophilicity  X
 Ionization
 Protein binding  X

angelica kresnamurti 2008 22

 Obat yang cepat diekskresi

 Basa dieksresi dalam  Asam dieskresi

urine asam : dalam urine basa :
– Amphetamine – Asetazolamid
– Chloroquine – Nitrofurantoin
– Imipramine – Phenobarbital
– Mecamylamine – salisilat
– quinine

angelica kresnamurti 2008 23

 Glomerular filtration

Only unbound drug is filtered

Plasma protein binding of drug
prevents filtration ex tyroxine 99%
bound
Molecular size :
– Albumin (70.000) is not filtered
– Inulin (5.500) is freely filtered, can be used to
estimated GFR

angelica kresnamurti 2008 24

 Tubular reabsorption

Passive transport
– pH, concentration, size, ionization
– Acid urine favors reabsorption of weak acid
– Base urine favors reabsorption of weak base
Active transport
– Uric acid , glucose, amino acids

angelica kresnamurti 2008 25

 Tubular secretion

 Active transport
– Organic acids (dihambat oleh probenecid)
– Organic bases
– Ikatan obat dengan protein tidak
berpengaruh

angelica kresnamurti 2008 26

 Ekskresi obat lewat empedu
 Beberapa asam dan basa organik
dieksresi aktif menuju empedu
Glucoronide dari morphine, chloramphenicol, steroid,
tetrasiklin
 Enterohepatic circle :
liver

Portal vein common bile duct

small intestine
angelica kresnamurti 2008 27
angelica kresnamurti 2008 28
angelica kresnamurti 2008 29
 Faktor-faktor yang
mempengaruhi eksresi empedu
 Fisikokimia
– Berat molekul (400-500)
– Polaritas
– Ikatan obat-protein
 Fisiologi
– Spesies, umur, sex, kelamin
 Farmakologi
– Chlorotoxicants
– Hepatotoxicants
– Microsomal enzyme inducers

angelica kresnamurti 2008 30

 Contoh xenobiotics yang dieksresi menuju
empedu dan mengalami siklus enterohepatik

Senyawa bentuk dalam empedu

Estradiol conjugates
Valproic acid glucoronide
Chloramphenicol glucoronide
Digitoxin conjugates
Spironolactone metabolites
Imipramine parent and desmethyl

angelica kresnamurti 2008 31

angelica kresnamurti 2008 32
angelica kresnamurti 2008 33
 Biotransformasi
Membentuk metabolit obat yang
lebih polar (larut dalam air)
Metabolit polar akan diekskresikan
dari tubuh (filtrasi dan sekresi) 
kadar obat dlm plasma berkurang  bioavalabilitas
kurang  efek kurang

Senyawa induk (parent compound)

lebih non polar dari metabolit
Lokasi : liver, kidney, lung, tissues

angelica kresnamurti 2008 34

 Klasifikasi Biotransformasi
 Phase I
– Asynthetic (Oxidasi, reduksi, hydrolysis, alkilasi,
dealkilasi)
– Pemasukan gugus fungsi meningkatkan polarity
– Metabolitnya bisa lebih aktif/tidak dari pada senyawa
asalnya
– Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan
adanya metabolisme lebih lanjut
 Phase II
– Synthetic (conjugation reaction  glukoronidasi, sulfatasi)
– Penggabungan obat dengan senyawa endogenous
– Metabolitnya pada umumnya lebih larut dalam air dan
mudah diekskresikan

angelica kresnamurti 2008 35

Klasifikasi Biotransformasi

angelica kresnamurti 2008 36

 Pola Biotransformasi
 Phase I  Phase II
– Oxidation (conjugation synthetic)
• Cytochrome P450 glucoronosyltransferases
system
acetyltransferases
• Alcohol
dehydrogenase sulfotransferase
• Monoamine oxidase methyltransferase
– Reduction gluthathione transferases
• Cytochrome P450 amino acid transferases
– Hydrolysis
• Esterases
• Amidases

angelica kresnamurti 2008 37

angelica kresnamurti 2008 38
 Examples
of chemical
reaction in drug
Biotransformation
(hydrolysis)

angelica kresnamurti 2008 39

Conjugation reactions

angelica kresnamurti 2008 40

 Examples of
Chemical reaction
In drug
biotransformation

angelica kresnamurti 2008 41

 Cytochrome P450
 > 50% obat (xenobiotics) dimetabolisme di liver
via CYP450
 Terletak di endoplasmic reticulum
 Dikenal sebagai microsomal enzyme
 Distribusi luas di seluruh tubuh
 Bagian dari rantai electron transport yang
berkaitan dengan endoplasmic reticulum
 Enzim yang mengandung besi (sebagai tempat
ikatan bagi oxygen dan substrate)
 Terdiri dari 2 komponen : apoprotein dan
protoporphyrin IX

angelica kresnamurti 2008 42

Konsekuensi Biotransformasi
Active drug to inactive metabolite
phenobarbital (hydroxylation) hydroxyphenobarbital
Active drug to active metabolite
procainamide (acetylation) N-acetylprocainamide
Inactive drug to active metabolite
codeine (demethylation) morphine
Active drug to reactive metabolite
acetaminophen----> reactive metabolite
angelica kresnamurti 2008 43
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
metabolisme
 Faktor genetic
 Umur
 Sex
 Ukuran dan fungsi liver
 Circadian rhythm
 Suhu tubuh
 Nutritional factors
 Faktor lingkungan
 Terpapar thd inducer dan inhibitor
 Penyakit hepar
angelica kresnamurti 2008 44
 Inhibisi Metabolisme

 Beberapa senyawa menghambat

aktifitas cytochrome P450
 Imidazoles (mis: cimetidine atau
ketoconazole terikat dengan cytochrome
oxidase dan menghambat metabolisme
secara competitive
 Beberapa senyawa seperti macrolide
antibiotics menghambat reaksi P450
secara irreversible

angelica kresnamurti 2008 45

 Selesai Ch 2.

angelica kresnamurti 2008 46