Terapia Hormonal: Onde Estamos?

Terapia Hormonal:
Onde estamos?
• Dra Ana Claudia Zimmermann
• Ginecologia e Obstetrícia
• Histeroscopia e Videolaparoscopia Ginecológica

Terapia Hormonal: Onde estamos?
DEFINIÇÕES
?
PERIMENOPAUSA
MENOPAUSA
CLIMATÉRIO
SINTOMAS VASOMOTORES
STRAW+10
Stages of Reproductive Aging Workshop
2001 UTAH: STRAW
2011 UTAH: STRAW +10

STRAW+10
Stages of Reproductive Aging Workshop
FMP
MÉDIA 51 - 54 ANOS
2001 UTAH: STRAW
2011 UTAH: STRAW +10

STRAW+10
Conforme Organização Mundial da Saúde
• Menopausa: diagnóstico retrospectivo após 12 meses amenorréia
• Perimenopausa: Inicia com as mudanças que precedem a

menopausa e termina 1 ano após menopausa
• O termo climatério é obsoleto e deve ser abandonado
• Background:
• Estágio -3: Geralmente 40-45 anos: (queda função ovariana)
• Estágio -1: 40% dos ciclos são anovulatórios

Terapia Hormonal: Onde estamos? Public PubMed
1990 13
2
LINHA DO TEMPO 1989

1988
70
27
1987 34
1986 20
1940: termo Terapia Reposição Hormonal

1985 11
• 1984 17
(TRH) foi utilizado pela 1a vez 1983

1982
19
20
1981 13
1942: Estrogênios equinos conjugados

1980 14
• 1979 11
aprovados pelo FDA 1978

1977
11
17
1976 11
• 1960: Feminine forever 1975

1974
3
2
1973 3
1972 1
• 1988: Aprovado para tratamento de 1971 1
osteoporose (e 1os benefícios CV e 1967

1966
1
1
demências) 1964 1
1961 1
1960 1
• 1970: Estrogênio sem oposição causa 1956

1955
1
1
câncer de endométrio 1953 3

1951 1
1950 1
1949 2
LINHA DO TEMPO Public PubMed
2019 67
2018 19
• Estudos Randomizados 9
2017 28
0
• HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study 2016 32
6
• WHI ( Women’s Health Initiative) 2015 35
0
2014 33
• Ambos utilizaram EEC0.625mg (vs placebo) + AMP2.5mg (vs placebo) se mulher 4
com útero 2013 37

1
2012 38
• Mulheres 50-79 anos ( 20% 50-60anos 5% <54anos) 9
2011 41
1
• Em 2002: após 5,2 anos de acompanhamento: Aumento chance câncer de 2010 39
mama e risco cardiovascular 8
2009 46
8
• O Braço EEC+AMP foi suspenso - queda 80% prescrição TH 2008 45
8
• Braço EEC publicado em 2004: sem risco Ca mama, porém falta de evidências 2007 58
5
segurança cardiovascular 2006 64
0
• 2007: Primeira matéria no New York Times: "resultados dos WHI foram mal 2005 68
8
entendidos" 2004 67
2
2003 77
6
2002 84
6
2001 68
5
2000 67
2
1999 61
QUEM PRECISA DE TH?

QUEM PODE DE TH?

CÁLCULO DO RISCO CARDIOVASCULAR
Risco Alto > 10%: Terapias não hormonais
Risco Moderado 5-10%: Via transdérmica
Risco Baixo <5%: Utilizar TH

QUEM PODE DE TH?

CALCULO DO RISCO CÂNCER DE MAMA
QUEM PODE DE TH?

OUTRAS CONTRAINDICAÇÕES :
QUEM PRECISA (E PODE)
TH?
SINTOMAS
VASOMOTORES
OSTEROPOROSE
ATROFIA VULVOVAGINAL
QUADRO CLÍNICO E TERAPÊUTICA
SINTOMAS
VASOMOTORES
• Resposta exagerada ao calor, melhor

percebido em tronco e face associada a
sudorese profusa e sensação de aumento da
temperatura interna
• Sintomas mais frequentes nas mulheres

climatéricas (80%)
• Menor limiar zona termorregulatória

hipotalâmica
• Conduta inicial: alteração estilo de vida

SINTOMAS
ESCOLHENDO O ESTROGÊNIO
VASOMOTORES
• Cochrane Library: avaliando a eficácia da TH no tratamento dos sintomas vasomotores, incluiu 24 ensaios clínicos e
demonstrou com estrogenoterapia redução de 75% na ocorrência e de 87% na intensidade dos sintomas em relação
ao placebo, independentemente da associação ao progestagênio (nível de evidência: A).
• Sempre preferir 17-beta estradiol transdérmico devido menor risco tromboembólico, AVC e hipertrigliceridemia
• Mesma eficácia via oral
• Pacientes em uso de levotiroxina - uso de E2 oral pode aumentar necessidade de LT4
Mulheres perimenopausa e baixo risco CV:
• ACO com baixa dose estrogênio: melhora dos sintomas, controle do sangramento e anticoncepção
SINTOMAS
ESCOLHENDO A PROGESTERONA
VASOMOTORES
• Sempre deve ser associada em pacientes com útero
• Administração cíclica ou continua (trimestral em desuso)
• AMP x progesterona micronizada
• DIU Levornorgestrel
ESTROGÊNIO TRANSDÉRMICO ASSOCIADO

À PROGESTERONA NATURAL
SINTOMAS
TIBOLONA
VASOMOTORES
• Considerada uma forma de TH, mas com características próprias.
• Esteroide sintético derivado da 19-nortestosterona, com propriedades progestagênica (1/8

do acetato de norestisterona), estrogênica (1/10 do estinilestradiol) e androgênica (1/50 da
metiltestosterona).
• É empregada para alívio dos sintomas climatéricos e da atrofia vulvovaginal, e na prevenção

da perda de massa óssea e de fraturas osteoporóticas*
• Em mulheres na pós-menopausa, a tibolona apresenta efeitos positivos sobre a sexualidade,

o bem-estar e o humor.
• Pode melhorar a função sexual devido à ação androgênica da molécula e, indiretamente, por
redução do SHBG e o aumento da testosterona livre com maior repercussão sobre os sinais e
sintomas da deficiência androgênica como perda da libido, fadiga, sarcopenia e redução do
bem-estar.
SINTOMAS
VASOMOTORES
TRATAMENTO NÃO HORMONAL
Outros sintomas associados
Inibidores Seletivos Recaptação Serotonina: Venlafaxina, escitalopram, citalopram,

paroxetina. Caso um IRSS não funcionar podemos tentar outro antes de mudar de classe
de drogas.
 Drogas Antiepilépticas: gabapentina 300mg 8/8h (superior placebo)
Se os fogachos forem apenas a noite, apenas uma dose uma hora antes de deitar pode
ser eficaz e melhorar o sono da paciente. A dose pode ser iniciada com 100mg e
aumentada a cada 3 dias até ser mais efetiva, chegando ao máximo de 900mg. EA:
cefaleia, naúseas, desorientação.
Hormônios Bioidênticos
• Sem aprovação FDA
• Sem comprovação científica
• Sem regulamentação
SÍNDROME
GENITOURINÁRIA
• Adelgaçamento dos epitélios vaginal e vulvar
• Menos células produtoras de glicogênio e aumento pH vaginal
• Flacidez musculatura pélvica e incontinência urinária
• Prurido vaginal crônico
• Dispareunia
• Disúria e ITU repetição
• Incontinência urinária esforços

SÍNDROME
GENITOURINÁRIA
• Preferir tratamento tópico
• Estriol
• Promestrieno
• Outros (Lubrificantes, hidratantes vaginais, LASER, radiofrequência )
• dose diária de ataque, seguida por redução de 2 a 3 vezes por semana até alcançar a mínima dose que
mantenha a integridade vaginal. Não é preciso associar progestagênios para proteger o endométrio nem
recomendar monitoração endometrial, pois as baixas doses das preparações vaginais não apresentam
absorção sistêmica significativa (nível de evidência
• VIVA (Vaginal Health: Insights, Views and Attitudes) avaliou a saúde vaginal de 3.250 mulheres (europeias,
norte-americanas e canadenses) com idades entre 55-65 anos. Os autores constataram que 80% das
mulheres relataram sintomas de ressecamento vaginal, e 50%, dispareunia, com consequências negativas
para a vida sexual em 80%
• Cochrane Library, incluindo dados de 30 estudos clínicos randomizados com 6.235 mulheres, demonstrou
que os estrogênios tópicos vaginais são mais eficazes no alívio das manifestações atróficas vaginais em
compara- ção ao placebo ou aos géis não hormonais (nível de evidência: A)
CARDIOVASCULAR
• 643 mulheres estratificadas em menopausa
recente (55.4) ou tardia (63.6)
• Randomizadas para receber TH
• (estradiol VO + progesterona gel vaginal) ou

placebo
• Acompanhamento 5 anos
• RESULTADOS
• Retardo progressão aterosclerose ao doppler

carótida quando menopausa <6a
• Sem diferenças significantes em óbitos

cardiovasculares ou por malignidades
CARDIOVASCULAR
CARDIOVASCULAR
Para as mulheres sintomáticas saudáveis e com idade inferior a 60 anos ou que estão dentro de 10 anos da pós-
menopausa, os efeitos favoráveis da TH, na DCV e na mortalidade geral, devem ser considerados contra pequeno
aumento no risco para TEV
Com o uso da TH, a incidência de diabetes diminuiu cerca de 40%, com níveis mais baixos de glicemia de jejum e
hemoglobina glicada
DEMÊNCIAS
• Estrogênio estimula neurônios e sinapses neurais
• Regula genes e sua influencia na regeneração, plasticidade e sobrevivência

neuronal
• Estrogênio otimiza função mitocondrial -> cérebro requer muita energia
• Estudos encontraram efeito protetor para demências quando iniciado na

perimenopausa
• Após a menopausa aumenta progressivamente a chance de demências
NO ENTANTO, NÃO DEVE SER PRESCRITO COM O INTUITO DE PROTEÇÃO NEURONAL OU PRESERVAÇÃO COGNITIVA
DEMÊNCIAS
OSTEOPOROSE
• Padrão ouro diagnóstico : DENSITOMETRIA ÓSSEA - DEXA
• Indicações: Todas mulheres acima de 65 anos, perimenopausa com fatores de risco, evidencias
radiográficas de osteopenia, pacientes em uso crônico de glicocorticóides
• A TH pode ser indicada para prevenir e tratar a osteoporose em mulheres de elevado risco antes dos
60 anos de idade ou dentro dos primeiros anos de pós-menopausa (FEBRASGO, NAMS, SOBRAC)
• TH é eficaz na prevenção da perda óssea associada à menopausa e na redução da incidência de todas

as fraturas relacionadas à osteoporose, incluindo fraturas vertebrais e de quadris.
• TH foi eficaz em manter ou melhorar a densidade mineral óssea (DMO), com acréscimo médio de 6,8%
na DMO da coluna lombar e de 4,1% no colo de fêmur em dois anos (nível de evidência: A).
• WHI demonstraram que com o uso de TH combinada ou de estrogênios isolados houve redução de 4,9
e 5,9 fraturas/1.000 mulheres em cinco anos, respectivamente (nível de evidência: A).
• Primeira escolha: Alendronato ou risedronato

ACOMPANHAMENTO
Sangramento vaginal pós menopausa
• Realizar USTV ->. se espessura endometrial < 4mm.
(VPN 99% Ca endométrio em pacientes sem outros FR)
• Se persistente: avaliação histopatológica independente da EE
• Espessamento endometrial em pacientes assintomáticas*. avaliação individualizada de acordo

com fatores de risco
Mamografia
• Aumento do risco de câncer de mama associado ao TH é pequeno e estimado em menos de 0,1% ao

ano
• Incidência absoluta de menos de um caso por 1000 mulheres por ano de uso.
Avaliação síndrome metabólica
• Hipertensão arterial
• Perfil lipídico
ACOMPANHAMENTO
• HISTEROSCOPIA: Padrão-ouro para
avaliação cavidade endometrial,
diagnóstica e tratamento.
• Porém maior custo e requer mais

habilidade que outras modalidades
de abordagem endometrial
• Biópsia endometrial quando (GERAL): EE > 4mm, endométrio mostra ecogenicidade aumentada focal ou
difusamente (endométrio heterogêneo ) , pacientes com sangramento uterino anormal persistente, endométrio
não foi bem avaliado ao US
• PORÉÉM
• USTV parece não ser boa ferramenta de screening em pacientes em TH ; não foi seguro em excluir
câncer/hiperplasia
• Amostra endometrial é mandatória!!
• Pacientes assintomáticas (sem uso de TH): maioria dos cânceres de endométrio causam sangramento vaginal
( 5-20% dos casos não )
ATÉ QUANDO?
• International Menopause Society

(IMS) não vê motivos para impor
limites com relação à duração da
TH, referindo que estudos indicam o
uso por pelo menos 5 anos em
mulheres saudáveis que ini- ciaram
a TH na “janela de oportunidade” e
que a continuidade, além desse
período, pode ser realizada baseada
no perfil de risco individual de cada
mulher
• Associação Brasileira de Climatério

(SOBRAC) considera que não há
duração máxima obrigatória para o
uso da TH e que esta deve ser
suspensa quando os benefícios não
forem mais necessários ou quando a
relação risco-benefício for
desfavorável
• Parar sempre titulando

DONEC QUIS NUNC
TAKE HOME
MESSAGES
Estrogênio isolado em paciente com útero:

NUNCA
Sangramento pós menopausa:
INVESTIGAÇÃO
Indicado principalmente para SVM
Contraindicações : Ca mama, Doença
cardiovascular, evento tromboembólico,
doença hepática ativa, sangramento
vaginal sem investigação, alto risco CA
endométrio

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• Histeroscopia e Videolaparoscopia Ginecológica

2001 UTAH: STRAW

2011 UTAH: STRAW +10

2001 UTAH: STRAW

2011 UTAH: STRAW +10

Conforme Organização Mundial da Saúde

• Menopausa: diagnóstico retrospectivo após 12 meses amenorréia

• Perimenopausa: Inicia com as mudanças que precedem a

• O termo climatério é obsoleto e deve ser abandonado

• Estágio -3: Geralmente 40-45 anos: (queda função ovariana)

• Estágio -1: 40% dos ciclos são anovulatórios

LINHA DO TEMPO 1989

1940: termo Terapia Reposição Hormonal

(TRH) foi utilizado pela 1a vez 1983

1942: Estrogênios equinos conjugados

aprovados pelo FDA 1978

• 1960: Feminine forever 1975

osteoporose (e 1os benefícios CV e 1967

• 1970: Estrogênio sem oposição causa 1956

câncer de endométrio 1953 3

com útero 2013 37

QUEM PRECISA DE TH?

QUEM PODE DE TH?

Risco Alto > 10%: Terapias não hormonais

Risco Moderado 5-10%: Via transdérmica

Risco Baixo <5%: Utilizar TH

QUEM PODE DE TH?

QUEM PODE DE TH?

• Resposta exagerada ao calor, melhor

• Sintomas mais frequentes nas mulheres

• Menor limiar zona termorregulatória

• Conduta inicial: alteração estilo de vida

• Mesma eficácia via oral

• Pacientes em uso de levotiroxina - uso de E2 oral pode aumentar necessidade de LT4

Mulheres perimenopausa e baixo risco CV:

• Administração cíclica ou continua (trimestral em desuso)

• AMP x progesterona micronizada

ESTROGÊNIO TRANSDÉRMICO ASSOCIADO

• Considerada uma forma de TH, mas com características próprias.

• Esteroide sintético derivado da 19-nortestosterona, com propriedades progestagênica (1/8

• É empregada para alívio dos sintomas climatéricos e da atrofia vulvovaginal, e na prevenção

• Em mulheres na pós-menopausa, a tibolona apresenta efeitos positivos sobre a sexualidade,

TRATAMENTO NÃO HORMONAL

Outros sintomas associados

Inibidores Seletivos Recaptação Serotonina: Venlafaxina, escitalopram, citalopram,

 Drogas Antiepilépticas: gabapentina 300mg 8/8h (superior placebo)

• Sem aprovação FDA

• Sem comprovação científica

• Adelgaçamento dos epitélios vaginal e vulvar

• Menos células produtoras de glicogênio e aumento pH vaginal

• Flacidez musculatura pélvica e incontinência urinária

• Prurido vaginal crônico

• Disúria e ITU repetição

• Incontinência urinária esforços

• Outros (Lubrificantes, hidratantes vaginais, LASER, radiofrequência )

• Randomizadas para receber TH

• (estradiol VO + progesterona gel vaginal) ou

• Retardo progressão aterosclerose ao doppler

• Sem diferenças significantes em óbitos

• Regula genes e sua influencia na regeneração, plasticidade e sobrevivência

• Estrogênio otimiza função mitocondrial -> cérebro requer muita energia

• Estudos encontraram efeito protetor para demências quando iniciado na