Sunteți pe pagina 1din 42

TROMBOFILII

CONGENITALE
CLINICA DE HEMATOLOGIE
SUUB
Trombofilii - definitie
• status de hipercoagulabilitate- trombofilia
• anomalii ale sistemului de hemostaza
ereditare sau dobandite care predispun la un
risc crescut de tromboza venoasa, arteriala
sau ambele.
TROMBOFILII CONGENITALE
• Factor V Leiden – F V G1691A
• protrombina G20210A
• deficit de proteina C
• deficit de proteina S
• deficit de AT
• hiperhomocisteinemia
• exces de F VIII
Trombofilii
• multi pacienti care dezvolta o tromboza pot
avea o combinatie de cauze sau defecte
• ex APC-R+ contraceptive orale.
Deficitul de antitrombina
AT- proteaza -regleaza coagulare, inactivand:
• trombina
• F Xa, IXa, XIa, XIIa
transmitere AD
• tipul I- deficit cantitativ
• tipul II -deficit calitativ
Deficitul de AT
aspecte clinice
• Trombembolism venos recurent, orice
localizare- vs mezenterice
• in sarcina, adm de estrogeni, traumatism sau
in absenta unor factori precipitanti
• def de AT poate determina rezistenta la
actiunea heparinei, manifestata ca aPTT
normal sau cu valori usor crescute la
pacienti care primesc doze mari de
heparina.
Deficit de AT
• majoritatea pacientilor cu deficit de AT sunt
heterozigoti si poseda ~50% activitate AT
• homozigotii tip I- fatal /moarte in utero.
Diagnostic de laborator
• PT , aPTT- val normale
• teste imunologice (ELISA, IFE)- tip I
• teste functionale -tip I, tip II~ 40%-mas
activitatea AT folosind un substrat
cromogen care determina cant de trombina
sau de F Xa neutralizata
• evaluare cand nu primesc heparina (scade
nivelul de AT) sau AVK.
Tratament
• unii pacienti prezinta rezistenta la heparina
necesitand adm de concentrat de AT sau
PPC
• tromboze recurente- AVK pe termen lung,
INR 2-3
• un sg eveniment trombotic AVK cel putin 3-
6 luni
• tromboza venoasa masiva sau embolie
pulmonara- candidati la terapia
trombolitica.
Tratament

• gravide- profilaxie
• preoperator- profilaxie
• femei- se evita adm de estrogeni
• pacientii asimptomatici nu trebuie tratati.
Deficienta dobandita de AT
• CID
• afectiuni hepatice
• sd nefrotic
• preeclampsie
• sarcina, anticonceptionale orale
Deficienta de cofactor II al
heparinei
• AD
• inhibitor al trombinei dependent de heparina
• se pare ca nu prezinta un risc crescut pt
tromboze
Deficienta de proteina C
• Proteina C- proteina plasmatica a carei
sinteza este dependenta de vit K, este
activata de cplx trombina-trombomodulina-
proteina C activata
• inactiveaza Va, VIII a- inh coagularea
• actiune profibrinolitica- neutralizeaza PAI3
Deficit de proteina C
• AD; deficit tip I (cantitativ) sau tip II
(calitativ)
• majoritatea sunt heterozigoti cu ~ 50%
• posibila asocierea cu APC-R
• studii care arata ca ~ 20% din pacientii
simptomatici au deficit de proteina C si
APC-R
• cei cu tromboze recurente asociaza mai
multi factori de risc.
Aspecte clinice
• trombembolism venos la varste tinere
• purpura neonatala fulminans la nou-nascuti
homozigoti
• necroza cutanata la pacientii adulti
heterozigoti care primesc AVK
• tromboze arteriale mai rar, inclusiv AVC
• multi pacienti asociaza si alti factori de risc(
APC-R, contraceptive orale, sarcina)
Diagnostic de laborator
• Testele care masoara activitatea proteinei C
folosind un substrat cromogenic identifica
ambele tipuri de deficit
• testele imunologice-tip I
• pacientul sa nu ia AVK.
Tratament
• multi pacienti sunt asimptomatici si nu
trebuie tratati
• profilaxie preoperator
• pacientii simptomatici
• 1 sg eveniment trombotic- heparina , apoi
AVK cel putin 3-6 luni, INR 2-3
• nu se recomanda anticoagulare pe termen
lung la pacientii cu un singur eveniment
trombotic, necomplicat.
Tratament
• mai multe evenimente trombotice sau un
eveniment trombotic care a pus viata in
pericol- AVK pe termen lung.
• tromboza masiva sau PE- tromboliza
• purpura fulminans neonatala - conc de
proteina C
Deficit dobandit de proteina C
• AVK
• afectiuni hepatice
• malnutritie
• sd nefrotic
• CID
Deficitul de proteina S
• Sinteza depinde de vitamina K, cofactor al
proteinei C
• transmitere AD
• clasic- asociat cu complicatii trombotice
• studiu epidemiologic recent def de proteina
S nu reprezinta un factor de risc pt
tromboze
• pacientii dg cu def de proteina S prin
tehnici functionale (tip II) aveau de fapt
APCR
• rolul in tromboza- nesigur
Deficit de proteina S
• Deficit cantitativ si calitativ
• majoritatea pacientilor care prezinta
tromboze asociaza si alti factori de risc
• cel mai frecvent APC-R.
Clinica deficitului de proteina S
• tromboze venoase
• tromboze arteriale 25 %
(cand asociaza si APC-R , estrogeni, sarcina)
• purpura fulminanta neonatala
• pierderea sarcinii
• necroza cutanata indusa de AVK
Tratament
• pacienti asimptomatici- profilaxie
• 1 sg eveniment trombotic ~ def de proteina
C
• tromboze recurente - AVK pe termen lung
Rezistenta la proteina C activata
• 1993, Dahlback, 20- 60 % pacienti cu
tromboze venoase recurente
• adaugand proteina C activata la plasma
acestor pacienti nu crestea aPTT- rezistenta
la proteina C activata (APC-R)
• 92 %- Factor V Leiden
• 8% sarcina, anticonceptionale orale, cancer,
alte mutatii punctiforme ale F V.
F V Leiden- fiziopatologie si
genetica
• AD
• fact Va rezistent la inactivare de APC
• APC inactiveaza F Va prin clivaje
secventiale 1. Arg 506. 2. Arg 306
3.Arg 679
• mutatie punctiforma la nivelul primului
situs de clivare
• F V Leiden= F V Arg506Gln
Fiziopatologie F V Leiden
• mutatia nu determina o inactivare completa
• “rezistenta partiala”, clivarea F V la nivelul
Arg306 continua sa apara, dar mai lent- de
10x mai lent
• F Va cofactor in conversia protrombinei-
trombina; mutatia determina o cantitate mai
mare de F Va disponibil pentru reactie,
inclinand balanta spre generarea trombinei
Clinica
• Tromboze venoase
• f rar tromboze arteriale
• pierdere de sarcina in al 2 lea trimestru
• tromboza venoasa cerebrala
• creste risc IMA la femei fumatoare
• risc VTE creste in combinatie cu sarcina,
contraceptive orale, estrogeni.
Diagnostic F V Leiden
• aPTT pac+ APC/aPTTpac-APC
• raport de referinta pt normal
• pacientii cu APC-R au raportul mai mic
decat normalii
• test ADN/PCR pt mutatia G1691A
Arg506Gln
Protrombina G20210A
• a 2-a ca frecventa
• AD
• mutatie punctiforma in gena protrombinei
• substitutie G cu A la pozitia 20210
• productie crescuta de protrombina, risc > de
VTE
• mai frecventa in sudul Europei.
Aspecte clinice
protrombina G20210A
• creste riscul de tromboza venoasa de 2-6x
• + sarcina, ACO 15x risc de VTE
• tromboza venoasa cerebrala
• creste riscul de IM
• diagnostic de laborator: tehnici de biologie
moleculara
• tratament ~ Factor V Leiden
Hiperhomocisteinemia
• Homocisteina- sulfihidril aminoacid format
in conversia metioninei in cisteina
• hiperhomocisteinemia risc pt tromboze
arteriale si venoase
• chiar nivele medii- mici crescute de
homocisteina reprezinta un factor de risc
semnificativ pentru boala vasculara
Hiperhomocisteinemia
• Homocisteina este metabolizata de 2 enzime
• 1.CBS (cistationine ß sintetaza) -
transsulfurare- cistationina
• 2. MTHFR-metilentetrahidrofolat reductaza
metilare
• cofactori: ac folic, B12, B6
Hiperhomocisteinemia
• Hiperhomocisteinemia severa ereditara
( nivele plasmatice >100µmol/l)-homozigoti
de def de CBS sau MTHFR
• f medii-usoare (nivele plasmatice 15-
100µmol/l- heterozigoti de def de MTHFR,
CBS
Hiperhomocisteinemia dobandita
• Deficit de folat, vit B6, IRC, hipotiroidism,
DZ tip II, anemie Biermer, varsta inaintata,
carciniom (san, pancreas, ovar), LAL,
terapie cu MTX, fenitoin, teofilina
• Mecanisme: oxidare LDL, activare F Va,
aderare, agregare plachetara, lezare celule
endoteliale
Hiperhomocisteinemia severa
• Deficit homozigot de CBS
• b vasculara prematura
• tromboze, retard mental,
• anomalii ale scheletului.
Hiperhomocisteinemia
• Risc de tromboza in relatie directa cu
nivelul de homocisteina determinat a jeun
>18 mmol/L
• tromboze venoase+ arteriale
Diagnostic de laborator
• determinarea nivelului de homocisteina
• normal 5-15 µmol/l
• cei cu valori normale trebuie sa repete
dozarea dupa administrarea orala de
metionina (100mg/kg);se testeaza la 2 si 8
ore
Tratament
• evenimentele trombotice se trateaza
asemanator celorlalte trombofilii
• scaderea nivelului plasmatic de
homocisteina:
• acid folic 0.5-5 mg/zi
• vit B12 oral 0.5 mg/zi
• vit B6 10-50mg/zi