GENETICA MEDICALA

Curs 6

Prof. dr. RUSU CRISTINA

Disciplina Genetica Medicala
Universitatea de Medicina si Farmacie Iasi
 BOLILE GENETICE

10/09/2019 2
 DATE GENERALE

Bolile genetice = boli determinate de anomalii ale materialului genetic;

Clasificare:
 Boli monogenice – determinate de o pereche de gene anormale;
dominante/ recesive; autosomale/ legate de X;
 Boli cromozomice – anomalii ale crs; numerice (poliploidii/
aneuploidii) si de structura (echilibrate/ neechilibrate);
 Boli multifactoriale – determinate de mai multe gene anormale +
actiunea mediului;
 Anomalii ale celulelor somatice – anomalia este prezenta numai in
cateva celule somatice, restul celulelor sunt normale; ex cancer;
 Boli mitocondriale – anomalii ale ADN din mitocondrii.

10/09/2019 3
 IMPORTANTA BOLILOR GENETICE (B.G.) IN
PRACTICA MEDICALA

 B.g. sunt numeroase (>10.000);

 B.g. sunt foarte variate (pot afecta pacienti din orice specialitate);
 Considerate global, b.g. sunt frecvente – 5-8% din nou nascuti;
 B.g. sunt boli cronice care dau handicap si necesita cheltuieli mari;
 B.g. sunt cauza majora de morbiditate si mortalitate;
 B.g. sunt o problema de sanatate publica (frecvente, pot fi tratate,
daca nu sunt tratate dau handicap major, necesita cheltuieli mari);

10/09/2019 4
 CARACTERISTICI GENERALE ALE
BOLILOR GENETICE
 Determinate de mutatii (anomalii ale materialului genetic);
 Determinate prenatal; ! Nu toate b.g. sunt produse in timpul
sarcinii – unele apar pe parcursul vietii datorita mutatiilor noi;
 Congenitale – sunt prezente la nastere; ! Nu toate b.g. sunt
evidente la nastere – individul de naste cu genele anormale, dar
boala debuteaza mai tarziu;
 Familiale – afecteaza mai multi membri dintr-o familie; ! Nu
toate bolile care afecteaza mai multi membri dintr-o familie sunt
genetice – ex gripa;
 Pot fi ereditare - se transmit la descendenti; ! Nu toate b.g. sunt
ereditare (unele asociaza sterilitate);
 Mai frecvente la gemenii identici.
10/09/2019 5
 1) BOLI CROMOZOMIALE

SEMNE CLINICE COMUNE:

 Deficit de crestere – pre & postnatal;
 Dizabilitate intelectuala (Retard mintal)/ afectare
neurologica/ tulburari de comportament;
 Tulburari reproductive – sterilitate/ infertilitate
(avorturi spontane repetate/ nou nascuti morti/ copii cu
anomalii congenitale multiple
 Anomalii congenitale multiple (3/>);

10/09/2019 6
 2) BOLI MONOGENICE

 Determinate de o pereche de gene alele;

 Inregistrate in catalog online – OMIM – Online
Mendelian Inheritance in Man;
 Arborele genealogic este essential;

10/09/2019 7
10/09/2019 8
10/09/2019 9
 3) BOLI MULTIFACTORIALE

 Determinate de mai multe gene anormale + actiunea unor

factori nocivi de mediu;
 2 tipuri:
• Anomalii congenitale izolate – ex spina bifida, hidrocefalia;
• Boli comune ale adultului – ex HTA, diabet, cardiopatie ischemica;

 Factorii genetici → predispozitie genetica;

Aparitia bolii depinde de mediu;
• mediu bun → sanatos;
• mediu rau → bolnav;

10/09/2019 10
 4) BOLI MITOCONDRIALE

 Determinate de mutatii ale ADN-ului din mitocondrii;

 Boala se transmite de la mama la toti copiii;
 Sunt boli care afecteaza organele care necesita multa
energie (mitocondria da energie pentru celula) – muschii
si sistemul nervos.

10/09/2019 11
 5) ANOMALII ALE CELULELOR
SOMATICE (CANCER)

 In majoritatea celulelor corpului ADN-ul este normal;

 Doar in celulele care formeaza tumora se gasesc defecte
genetice;

10/09/2019 12
 ANOMALII
CROMOZOMIALE

10/09/2019 13
 SINDROMUL DOWN
 Trisomie 21 (3 cromozomi 21 in loc de 2);
 Incidenta la nastere 1/650;
 Diagnostic clinic – dismorfie cranio-faciala, maini
scurte si late cu brahidactilie, defect cardiac, retard
mintal, hipotonie;
 Cariotip → tipuri de anomalii cromozomice:
• Trisomie 21 libera ← varsta materna avansata (> 35-38 ani);
• Translocatie robertsoniana
• Mozaic
10/09/2019 14
10/09/2019 15
10/09/2019 16
10/09/2019 17
SINDROMUL DOWN – SCREENING PRENATAL
! Triplu test integrat = triplu test + ecografie
 Triplu test – test din sangele gravidei:
• α feto proteina (AFP) – ↓;
• Gonadotrofina corionica (βHCG) – ↑;
• Estriol neconjugat (uE3) - ↓;
 Ecografie:
• Trimestrul I: edem nucal - ↑ > 3 mm;
• Trimestrul II: lungimea femurului - ↓; os nazal absent;
 Cvadruplu test:
• Triplu test;
• Inhibina A – ↑;
• Screening pentru sdr Down in trimestrul I:
• Pregnancy Associated Plasmatic Protein A (PAPP-A) - ↓;
• Fractie libera a βHCG – ↑;
10/09/2019 18
10/09/2019 19
SINDROMUL DOWN – DIAGNOSTIC PRENATAL

 Amniocenteza:
• La 15-18 saptamani de sarcina;
• Punctie amniotica → lichid care contine celule fetale →
celule fetale separate prin centrifugare → folosite direct
pentru FISH (analizeaza cromozomii 21, 18, 13, X si Y) sau
cultura de celule si cariotip (studiaza toti cromozomii);
 Biopsia de vilozitati corionice (CVS):
• La 12-14 saptamani de sarcina;
• Sub ghidaj ecografic se recolteaza un fragment de placenta
prin biopsie → FISH/ studiu direct al cromozomilor;

10/09/2019 20
10/09/2019 21
 RISC DE RECURENTA – FAMILIA ARE DEJA
UN COPIL CU SINDROM DOWN

 Mozaic: < 0.1%;

 Trisomie 21 libera omogena: 1% sau functie de varsta
materna;
 Translocatie robertsoniana intre cromozomi diferiti:
• 10% - anomalie mostenita de la parinti;
• < 1% - anomalie de novo (parintii sunt normali);
 Translocatie robertsoniana intre crs identici:
• 100% - anomalie mostenita de la parinti;
• < 1% - anomalie de novo (parintii sunt normali);
10/09/2019 22
 RISC DE RECURENTA – FAMILIA NU
ARE COPIL CU SINDROM DOWN
! Prevalenta depinde de varsta materna

Varsta mamei ‰ nou nascuti 1/nou nascuti

50 195 5
45 44 23
40 10 97
35 3 355
30 1 890
25 0.7 1,350
20 0.65 1,560

10/09/2019 23
 SINDROMUL PATAU – TRISOMIA 13
 1/5,000 nou nascuti;
 Majoritatea mor in primul an de viata;
 Semne clinice:
• Deficit de crestere;
• Holoprozencefalie (defect de linie mediana a creierului) ;
• Anomalii oculare (hipotelorism, microftalmie);
• Polidactilie;
• Retard mintal sever;
 Citogenetica:
• Trisomie libera omogena – 80% din cazuri;
• Translocatie robertsoniana – 20%
 Risc de recurenta: 1%

10/09/2019 24
10/09/2019 25
10/09/2019 26
SINDROMUL EDWARDS – TRISOMIA 18
 1/5,000 nou nascuti;
 Majoritatea sarcinilor afectate → avort spontan;
 Semne clinice:
• Deficit de crestere;
• Occiput proeminent, frunte inalta, urechi “de spiridus”;
• Pumni cu degete flectate si suprapuse;
• Calcai in piolet;
• Retard mintal sever;
 Citogenetica:
• Trisomie libera omogena – 94%;
• Mozaic – 5%;
• Trisomie partiala – 1%;
 Screening prenatal:
• Ecografie: fat mic, chist de plexuri coroide, hidrocefalie;
• Triplu test: AFP, hCG, uE3 ↓;
 Risc de recurenta: 1%.

10/09/2019 27
10/09/2019 28
 SINDRIMUL WOLF -
HIRSCHHORN (4p-)

 1/50,000 nou nascuti;

 Semne clinice:
• Deficit de crestere;
• Retard mintal sever;
• Microcefalie;
• Dismorfie faciala (“coif grecesc”)

 Citogenetica: deletie evidentiata de

cariotip/ FISH;
 Risc de recurenta: foarte scazut
10/09/2019 29
 SINDROMUL CRI DU CHAT (5p-)

 1/50,000 nou nascuti;

 Semne clinice:
• Planset caracteristic (ca un mieunat);
• Retard mintal moderat/ sever;

 Citogenetica: deletie evidentiata

de cariotip/ FISH;
 Risc de recurenta: foarte scazut.

10/09/2019 30
 BOLI MONOGENICE

10/09/2019 31
 DATE GENERALE
 Produse de mutatia unei singure perechi de gene alele;
 Mostenite conform legilor lui Mendel → boli Mendeliene;
 2% din nou nascuti;
 10,000 entitati in OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man);
 Dominante/ recesive; autosomale/ legate de X;
 Boli moleculare – boli monogenice pentru care se cunoaste gena
anormala si mecanismul de producere a bolii;
 Boli cronice, cu risc de recurenta mare;
 Arborele genealogic – foarte important pentru un diagnostic corect si
managementul familiei.

10/09/2019 32
BOLI AUTOSOMAL
DOMINANTE (AD)

 Exemple:
• Hipercolesterolemia familiala;
• Neurofibromatoza;
• Sindromul Marfan;
• Acondroplazia;
 Gene: A, n;
 Genotipuri:
• □, ○: nn;
• ■, ●: AA, An;
 Criterii: vezi lucrarea practica;

10/09/2019 33
 BOLI AUTOSOMAL DOMINANTE –
EXPRESIVITATE VARIABILA

 Penetranta incompleta: gena anormala nu se manifesta la toti

indivizii care o au;
 Expresivitate variabila: mutatia se manifesta diferit la indivizi
diferiti:
• Grade diferite de severitate;
• Forme complete/ incomplete de boala;
• Debut la varste diferite;
• Predominenta/ limitare la un sex
 Anticipatie: boala apare mai devreme si mai sever in cursul
generatiilor;
 Mutatii noi in gameti: parinti sanatosi pot avea copii bolnavi;
de obicei datorita varstei paterne avansate (>50 ani);
10/09/2019 34
 BOLI DOMINANTE
LEGATE DE X
 Exemple:
• Rahitism vitamino D rezistent
 Gene: A, n;
 Genotipuri:
• □:XnY
• ○: XnXn;
• ■: XAY
• ●: XAXA, XAXn;
 Criterii: vezi lucrarea practica;
10/09/2019 35
 BOLI RECESIVE AUTOSOMALE
 Exemple:
• Fibroza chistica (mucoviscidoza);
• Deficitul de α1 antitrypsina;
• Siclemia;
 Gene: a, N;
 Genotipuri:
• □, ○: NN, Na;
• ■, ●: aa;
 Criterii: vezi lucrarea practica;
10/09/2019 36
 BOLI RECESIVE LEGATE DE X
 Exemple:
• Hemofilia;
• Distrofia musculara Duchenne/ Becker;
• Daltonismul;
 Gene: a, N;
 Genotipuri:
• □: XNY
• ○: XNXN, XNXa;
• ■: XaY;
• ●: XaXa;
 Criterii: vezi lucrarea practica;

10/09/2019 37
 HETEROZIGOTII IN BOLILE RECESIVE

 Genotipuri:
• AR: □, ○ - Na;
• XR: ○ - XNXa;
 Consangvinitatea creste riscul de copii bolnavi;
 Casatoria a 2 heterozigoti → 25% risc de copii afectati;
 Identificare:
• Analiza arborelui;
• Teste biochimice;
• Teste de stimulare.
10/09/2019 38