Naștere cu făt viu după transplant de

uter de la donator decedat.

Actualități
 Transplantul de uter, de la donator viu a devenit o soluție
reală de rezolvare a inferilității de cauză uterină, a femeilor cu
sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
 Rezultate remarcabile în acest domeniu s-au obținut Suedia
în 2014, inspirînd centrele de transplantologie și programele
de talie mondială.
 Pe de altă parte nu a fost raportat niciun alt caz de transplant
al uterului, de la donator decedat, efectuat cu succes, ceea ce
ridică îndoieli asupra fezabilității și viabilității lui, în special
din cauza ischemiei prolongate.
 În studiul următor se descrie primul caz, la nivel mondial, de
naștere cu făt viu în urma transplantului de uter de la donator
decedat la o pacientă cu MRKH sindrom.
Introducere
 Infertilitatea afectează 10-15% din populația de vîrstă
fertilă.
 Din această populație una din 500 femei au infertilitate
uterină absolută :MRKH sindrom, histerectomie
neașteptată, malformații sau sechele în urma infecțiilor
sau intervențiilor.
 Din acestea histerectomia este cea mai frecventă cauză
de infertilitate uterină, în timp ce MRKH sindrom
afectează una din 4500 de femei.
 Unica soluție rămînea adopția sau surogatul, pînă la
primul caz de naștere cu succes în urma transplantului
de uter de la un donator viu în Gothenberg, Suedia, în
2013.
 Pe de altă parte transplantul de la donator viu este foarte
limitat, din punct de vedere al disponibilității
donatorilor.
 Astfel introducerea în practică a transplantului
uterin de la donator decedat, ar lărgi
semnificativ posibilitățile de a naște a femeilor
cu infertilitate absolută.
 În 2011, în Turcia s-a efectuat un astfel de
transplant, dar după 2 ani s-a soldat cu avort și
insucces, în ciuda viabilității aparente agrefei.
 Aceasta aridicat multe întrebări referitor la
fezabilitatea transplantării organului de la
donator decedat.
 Astfel descriem primul caz de naștere vie cu
success în urma transplantului uterin de la
donor decedat, de către echipa de
transplantologie în colaborare cu specialiști
în endocrinologie- reproductivă, în
septembrie 20, 2016 în spitalul clinic,
Universitatea din Sao Paulo Școala de
medicină, Brazilia.
 Recipientul și donatoarea compatibilă
decedată au fost potrivite exclusiv după
grupa de sînge( ABO).
Criteriile pentru selectarea
recipientului:
 vîrtsa 21-38 ani
 indexul masei corporale mai puțin de 30
 infertilitate uterină primară
 în relație stabilă pentru ultimii 2 ani
 în acord cu Terms of Informed Consent.
Criterii de excludere
 oricare condiție care interzice sarcina( ex.
cardiopatii serioase
 hipertensiune pulmonară
 maladii autoimune decompensate
 diabet zaharat tip I decompensat)
 rezervă ovariană diminuată (FSH mai mult de 10
UI pe parcursul fazei foliculare precoce sau
număr de foliculi antrali mai mic de 7)
 prezența HIV,hepatitei B sauC, sau HTLV Isau II
infecție
 sau absența spermatozoizilor viabili în
spermograma partenerului recipientului.
Pacienta
 . Femeie, 32 ani, căsătorită de 5 ani și
diagnosticată cu sindrom MRKH.
Recipientul prezintă agenezie uterină , dar
fără disfuncții cardiace, renale sau osoase.
 Lista de examene, care include anticorpii
și serologie, servește pentru a asigura că
ea este potrivită ca recipient de uter.
 Treponema pallidum –negative
 HTLV1/2 –negative
 HIV1/2-negative
 Herpes1/2 –negative
 Chagas-negative
 Cytomegalovirus-negative
 Hepatita A, B, C- negative
 Angio CT a arătat anatomia normală a vaselor și
ovare proieminente, cu chist folicular în ovarul
drept, măsurînd1,4 cm și structuri pelviene
alungite(3,5 cm), fiecare cu cu extremități
învecinate cu ovarul respectiv, corespunzînd
fibrozei lojei uterine.
 Examenul ginecologic a demonstrat vaginul de 5
cm, cu fibroză în treimea distală. În aprilie 2016,
pacienta a avut fertilizare in vitro în Centrul
Reproductiv Uman al Spitalului Clinic,producînd
16 ovule obținute de la un singur ciclu și
crioprezervarea a 8 blastociste de calitate înaltă.
 Înaintea începerii procedurii de transplant
au fost evaluate condițiile sociale și
psihologice.
 De-a lungul procesului, cuplul a primit
lunar consiliere psihologică de la
specialiști în domeniul transplantului și
fertilizării.
Selectarea donatorului
Criteriile de selecție a donatorului:
 vîrsta cel puțin 45 ani;
 cel puțin o naștere vie anterioară. Uterul a
fost retras de la un donator multiplu de
organe( cord, ficat și rinichi), de 45 ani,cu
grupa sanguină 0 (I),Rhezus pozitive,
diagnosticată cu hemoragie
subarahnoidiană, Fischer 4, care a cauzat
moarte cerebrală.
 Bazînduse pe faptul că a avut 3 nașteri
vaginale și lipsa maladiilor sexuale,
donatoarea afost acceptată ca candidat
pentru donație. Ea aprimit doze înalte de
preparate vasoactive( norepinefrine 0,39
mcg/kg pe min și vasopresină 10 ml/h)
pentru 4 h.
 Compatibilitatea HLA nu a fost efectuată.
Operația
 Intervenția chirurgicală asupra donatoarei
a fost ințiată prin incizie mediană toraco-
abdominală. Cordul, ficatul, rinichii și
uterul au fost retrase în aceiași ordine.
 Disecția uterului a avut loc după
clamparea aortei.
 Uterul a fost secționat împreună cu
ligamentele sale pentru a-l suspenda după
implantare.
 S-au secționat și izolat venele ovariene,
ureterele, arterele și venele uterine, care nu
au necesitat separarea de ureterele distale la
fel ca la donatorii vii.
 Vaginul a fost secționat pe o lungime
suficientă(2cm), pentru a putea fi
anastomozat la recipient.
 S-a canulat artera iliacă comună bilateral și
s-au închis arterele femurale, pentru a reține
la nivelul pelvisului soluția conservatoare de
histidin-tryptofan-ketoglutarate(HTK,
Custodiol).
 Perfuzia s-a început înaintea celorlalte echipe de
transplant deoarece ischemia a început de la ligatura
distală a aortei.
 S-a utilizat cîte 1 l de soluție de conservare pentru
fiecare arteră uterină.
 Fiecare ramură vasculară a fost tăiată păstrînd o rețea
iliacă internă pentru anastomoză și uterul în acest
moment a fost perfuzat imediat cu 1l de soluție
conservatoare.
 Uterul cîntărea 225 g.
 Pregătirea ulterioară a uterului a durat 1,5 h, și o
atenție deosebită a fost acordată disecției, recunoșterii
și testării vaselor mici și salpingectomiei și
ooforectomiei bilaterale complete.
Operația recipientului și a grefei.

 Recipientul a suportat o laparotomie

infraombilicală.
 Timpul intervenției de la preparea vaselor
iliace și pelviene pînă la implantarea uterului
a fost 2h.
 Disecția vaselor iliace a fost efectuată într-o
manieră simplă, dar sincronizarea între
intervenția donorului și a recipientului nu a
fost ideală, cauzînd o prelungire a perioadei
dintre extragerea țesutului de la donator și
implantarea la recipient.
 Anastomoza arterelor și venelor uterine
drepte și stîngi a durat 56 min, și vasele au
fost suturate concomitent.
 Venele ovariene au fost clampate pe
parcursul procedurii și revascularizarea a
fost permisă după revascularizarea uterului și
asigurarea unei circulații sanguine bune.
 După asigurarea unei circulații substanțiale a
lor, s-au anastomozat venele iliace externe
respective.
 După revascularizarea uterului, a fost nevoie
de o hemostază minuțioasă a cîtorva vase
mici care a durat mai mult de o oră pentru a
evita suturile largi și am utilizat precaut
cauterizarea bipolară. Uterul rudimentar a
fost atunci deschis pentru a obține acces la
canalul vaginal și bontul vaginal(2cm) a fost
suturat la vaginul recipientului, ghidat de un
tub de plastic și uterul transplantat a fost
stabilizat cu ligamentele rotunde și utero-
sacrate.
 Durata ischemiei reci (de la clamparea aortei
la recipient pînă la transplantarea organului),
a durat 6h 20 min și iaschemia caldă( de la
plasarea uterului în cavitatea recipientului
pînă la anastomoza vasculară) a durat 1h
30min.
 Recipientul a primit 600ml de Ringer lactat,
a produs 800 ml urină și a pierdut 1200 ml de
sînge, mai ales de la organul transplantat.
Timpul total al operției a fost 10h30min.
Regim postoperator

 Imunosupresia după protocolul Suedez

include: 1g de metilprednisolon intraopertor
și 1,5mg/kg de tymoglobulină ca terapie de
inducție.
 Imunosupresia rămîne aceeași pînă la
ultimele zile de ședere în spital cu ajustări
săptămînale ale nivelului tacrolimului la 8-
10ng/ml, și micofenolat mofetil(MMF
720mg fiecare 12h) pînă la 5 luni după
transplant, cind schimbăm MMF cu
azatioprină 100mg pe zi și prednisolon 10
mg pe zi pînă la sfîrșitul sarcinii.
 Preparatele antimicrobiene includ:
piperacilintazobactam 4,5g fiecare 6 ore și fluconazole
200 mg de două ori pe zi, ambele au fost administrate
intraoperator și pentru următoarele 7 zile;
 ivermectin 200 mcg/kg o dată în zi în prima și a doua zi
post operator, apoi peste 15 zile se repetă pentru 2 zile,
datorită indisponibilității în Brazilia a serologiei
strongyloidosei.
 S-a administrat 5mg/kg pe zi ganciclovir profilactic
pentru toate zilele de staționar și s-a externat cu
valganciclovir 900mg o dată în zi pentru 3 luni.
 Profilactic sulfometoxazole 400mg, și trimetoprim 80
mg au fost administrate o dată în zi , din prima zi post
operator pînă la 6 după operație.
Terapia anticoagulantă
 Pacienta a primit 40 mg enoxaparin
subcutanat de 2 ori în zi și 100 mg aspirină
oral în prima zi după intervenție.
 În ziua a doua a primit 60 mg enoxaparin o
dată în zi ți 100 mg de aspirină, și după
aceasta enoxaparin 40 mg pe zi și 100 mg
aspirină oral.
 Aspirina a fost suspendată de la 34 săptămîni
de gestație și heparina cu 36 înainte de
naștere.
 Pacienta a stat 2 zile în terapie intensivă, după care 6 zile în
secție specializată pe transplant. Ea a fost externată după
normalizarea concentrației de medicamente în sînge și după
trecerea la administrarea orală a medicamentelor.
 La o săptămînă au fost efectuate biopsii de la nivelul
cervixului pentru a depista riscul de rejecție, ulterior la
fiecare săptămînă pe parcursul primei luni. De două ori în a
doua lună, si apoi o dată în lună pînă la 20 săptămîni de
gestație.
 Biopsiile au fosat reluate la săptămîna 30, si efectuate iar la
34 saptămîni.
 Nu s-a depistat nici o alterație care ar fi sugerat rejecția.
 Terapia imunosupresivă a fost suspenfată după naștere.
Fertilizare In –Vitro

 Înainte de transplantare , pacienta a suportat un

ciclu de fertilizare cu agonist a gonadotropin
releasing hormon(Lupron-Abbot) administrat
după confirmarea ovulației prin USG, menținut
pentru 14 zile înainte de inițierea stimulării
ovariene și nivelul total în urină a FSH și LH
1800UI (FSH+LH;MENOPUR-Ferring) pentru 8
zile,
 s-au obținut 16 oocite mature prin aspirare
vaginală.
 15 oocite au fost fertilizate, care au produs 8
blastociste calitative ce au fost înghețate prin
vitrificare.
 Embryo transferul a fost efectuat prin ghidaj
ultrasonografic și doze hormonale a unui
ciclu menstrual spontan( ziua 14 a CM, LH
17,1 UI/L, FSH 4,4UI/L, estradiol
236,9PG/ML, progesteron0,7ng/ml) și
grosimea endometrului8-6 mm, 7 luni după
transplant și 19 zile după menstruție, un
embrion B3AB a fost transferat întrun ciclu
natural suplimentat cu progsteron natural
micronizat, 400mg vaginal, începînd cu 48h
după ovulație.
Rezultate

 Prima menstruație a recipientei a avut loc la 37

zile după transplant și a doua a avut loc la 26 zile
mai tîrziu.
 După transplant, ea a avut o infecție respiratorie
virală la nivelul căilor respiratorii superioare (ziua
45 postoperator), și o secreție vaginală tratată cu
secnidazole oral și metronidazole vaginal la ziua
57.
 5 luni după transplant organele sunt în condiții
bune, confirmate prin ultrasonografie Doppler,
menstruații regulate și absența rejecției.
 S-a intenționat a transfera un embrion în
uter la 6 luni după transplant, dar după 14
zile de pregătire, grosimea uterului nu era
deasupra pragului de 7 mm, necesar
pentru transferarea embrionului, astfel am
amînat transferul pentru un ciclu.
 Presiunea sanguină a rămas normală pe tot
parcursul sarcinii. Adăugarea în greutate a
mamei a fost de 15 kg. Testul toleranței la
glucoză la 25 săptămîni a fost normal.
Concentrație medie a tacrolimului în sîngele
matern a fost 8-10ng/ml pe parcursul primei
jumătăți și 6 ng/ml în a doua jumătate a
gestației., pînă la naștere. Niciun episod de
rejecție prenatală nu a avut loc, confirmat
prin biopsie cervicală. Lungimea colului a
fost 40mm la 12 săptămînî, 39 la 19 sap, și
30 mm la 34 săptămîni.
 Nașterea cezariană a avut loc la 35
săptămîni și 3 zile, care este în linie cu
protocolul utilizat de Branstrom și colegii
săi. Pacienta a fost internată în spital cu 12h
înainte de naștere. Nou-născutul de gen
feminin a cîtărit 2550 g și a măsurat 45 cm.
Scorul Apgar a fost 9 în 1 min, 10 la 5 min și
10 la 10 min. Nou-născutul nu a necesitat
administrare de glucoză sau suport ventilator.
Ea stat cu mamei ei în aceiași cameră și
ambele au fost externate la 3 zile după
naștere.
 Uterul transplantat a fost înlăturat în timpul
intervenției cezariene și niște aderențe înlăturate.
Vasele implantate au fost legate,lăsînd o rețea mică în
vasele recipientului pentru a evita stenoza. Grefa
vaginală a fost înlăturată și orificiul vaginal închis.
Alogrefa uterină cîntărea 915g și prezenta modificări
gestaționale uzuale, fără semne de rejecție. Arterele
uterine erau îngroșate din vontul hiperplaziei fibroase
a intimei fără obliterarea lumenului. Venele erau
neremarcabile.
 Placenta cîntărea 405g și nu prezenta abnormalități.
Plaga mamei s-a vindecat bine. De la data scrierii, de
la vîrsta de 7 luni 20 zile, bebelușul a continuat
alăptarea și avea parametrii de creștere normali(7,2 kg
și 62 cm).
Concluzii
 Succesul sarcinilor rezultate din
transplanturi publicate în serie în Suedia
în 2014 constituie o piatră de temelie în
reproducția asistată și transplantare, creînd
posibilitatea dea naște multor femei cu
infertlitate cu acces la donatori potriviți și
cu facilități medicale necesare.
 Cu toate acestea, necesitatea unui donator
viu este o limită majoră, astfel de donori
sunt puțini și frecvent incompatibili și
practica se bazează tipic pe diponibilitatea
și consimțămîntul membrilor familei
eligibili, sau prieteni apropiați.
 Prin urmare, experimentul nostru facilitează
acest impediment, în urma transplantului
uterin de la un donator decedat, permite
utilizarea unui potențial mult mai larg de
donatori, deoarece numărul persoanelor
dispuse și angajate să doneze organele lor
după moarte este mult mai mare decît a
donatorilor vii.
 Mai multe beneficii includ costul mai redus
și prevenirea riscurilor chirurgicale la
donatorul viu.
 Managementul ischemiei totale a țesutului de la donator este
problema noastră crucială și este obiectivul principal de
perefcțion.
 Constatările noastre arată că cel puțin unele uetere pt
supravețui ischemia aproape 8 h, fără leziuni endometriale
definitive permițînd sarcina.
 Timpul maxim al ischemiei pentru uterul de la donator
decedat care ar permite transplantul cu succes nu se cunoaște,
dar în cazul nostru ischemia a fost 7h și 50 min.
 Timpul maxim publicat anterior cu donator viu a fost 3h 25
min.
 Cercetările experimentale pe animale au sugerat că uterul
poate rămîne stabil și prin urmare posbil de transplantat, pînă
la 24h, dar pu oameni nu sunt destule dovezi.are.