Tema 20.

- Cambios intragénicos
Clasificación de las mutaciones

•Mutaciones naturales o espontáneas: Son

las que se producen en condiciones normales

de crecimiento y del ambiente. Representan la

base de la evolución.

•Mutaciones inducidas: Son las mutaciones

provocadas artificialmente por algún agente

exógeno generalmente conocido llamado

agente mutágeno.
Entre los agentes mutágenos encontramos:

•Agentes físicos:

•Radiaciones ionizantes: Como los rayos ultravioleta, los rayos X,

partículas alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas como el
radio, uranio, cobalto, rayos cósmicos que aumentan con la
disminución de la capa de ozono.

•Choque térmico.

•Ultrasonidos de altísima energía.

•Centrifugación masiva.
•Agentes químicos:
Análogos de bases de ácidos nucleicos como la 5-
bromouracilo,
alcaloides como la cafeína,
agentes que atacan al ADN (formalina), ácido nitroso,
agentes alquilantes como el gas mostaza, colorantes de
acridina (proflavina, acridina),
carcinógenos (benzopireno), sulfato de cobre, ácido bórico,
ácido fórmico, colchicina, uretano,
drogas como el LSD, nicotina,
edulcorantes como el ciclamato,
peróxidos como el agua oxigenada y otros muchos más.
•Agentes biológicos: Virus,
bacterias.
Efectos de las mutaciones

Ninguno de los agentes mutágenos produce mutaciones

específicas.

Entre los efectos de las mutaciones encontramos:

•Efectos Nocivos: Son especialmente peligrosas en

los gametos, cigotos o células de un embrión del que
pueden surgir individuos u órganos anómalos.
•Beneficiosos: Las mutaciones pueden inducir cambios que
adaptan los seres vivos al medio ambiente. Una sustitución de
un nucleótido en la secuencia del ADN puede pasar
desapercibida, pero también puede producir alteraciones
importantes en la función biológica de una proteína.

Las mutaciones nuevas tienen mayor probabilidad de ser

perjudiciales que beneficiosas en los organismos, y esto se
debe a que son eventos aleatorios con respecto a la
adaptación, es decir, el que ocurra o no una mutación
particular es independiente de las consecuencias que puedan
tener en sus portadores.
Mutaciones y polimorfismos

Las mutaciones pueden considerarse patológicas o

anormales,

Los polimorfismos son variaciones normales en la

secuencia del ADN entre unos individuos a otros y que

superan el uno por ciento en la población, por lo que no

puede considerarse patológico. La mayoría de los

polimorfismos proceden de mutaciones silentes y de

recombinaciones genéticas.
Las tasas de mutación han sido medidas en una gran
variedad de organismos.

En humanos y en organismos pluricelulares, una mutación

ocurre entre 1 de cada 100.000 gametos o 1 de cada
1.000.000. Es decir 10-5 a 10-6.

A pesar de que la incidencia de las mutaciones es

relativamente grande en relación con el número de
organismos de cada especie, la evolución no depende ni
mucho menos de las mutaciones que surgen en cada
generación, sino de la acumulación de toda la variabilidad
durante la evolución de las especies.
Mutaciones génicas o moleculares
Son las mutaciones que ocurren al alterar la secuencia de
nucleótidos del ADN.
Entre las mutaciones puntuales podemos distinguir:
•Mutación por sustitución de bases: Se producen al
cambiar la posición de un nucleótido por otro, por ejemplo,
donde debería haber un nucleótido de citosina, se inserta uno
de timina.
•Mutación por pérdida de nucleótidos o deleción: En la
secuencia de nucleótidos se pierde uno y no se sustituye por
nada.
•Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro
de la secuencia del ADN se introducen nucleótidos que no
deberían estar
Sustitución
Molécula de ADN: ATG CAT TCA
C CAT TCA TAC AAA ACT ATG
Proteína sintetizada: Met-His-Ser-His-Ser-Tir-Lys-Thr
Pro met

La sustitución T por C en esta secuencia de nucleótidos

resulta en un cambio Serina por Prolina en la cadena de
aminoácidos
Introducción de una señal de terminación
Molécula de ADN: A AAA ACT ATG
ATG CAT TCA CAT TCA TAC
Proteína sintetizada: Met-His-Ser-His-Ser-Tir-Lys-Thr
FIN met

La sustitución C por A en esta secuencia de nucleótidos

da lugar a una proteína truncada o más corta de lo
normal
 Deleción

Molécula de ADN: ATG CAT TCA

CAC CAT
ATT TCA TAC AAA CTA
CAA TTA ACT TG
ATG

Proteína sintetizada: Met-His-Ser-His-Ser-Tir-Lys-Thr

His Ile Gln Leu Lys Leu met

La deleción de una T da lugar a un cambio completo de

la secuencia de aminoácidos
REPARACIÓN
DEL ADN
La reparación del ADN es un proceso constante en la
célula, esencial para su supervivencia ya que protege al
genoma de daños y mutaciones dañinas.

En las células humanas tanto las reacciones metabólicas

normales como factores ambientales pueden causar daños,
alcanzando las 500.000 lesiones de moléculas por célula al
día.

Estas lesiones causan daños estructurales a la molécula de

ADN, y pueden alterar de forma drástica la forma de las
células de leer la información codificada en sus genes.
En consecuencia, el proceso de reparación del ADN
debe estar constantemente operativo, para corregir
rápidamente cualquier daño en la estructura de ADN.
A medida que la célula envejece, la tasa de reparaciones
de ADN decrece hasta que no puede mantener el ritmo
de los daños al ADN.
La célula pasa a uno de estos destinos:
1. Un estado irreversible de inactividad, llamado
senescencia.
2. Muerte celular programada, llamado apoptosis.
3. Carcinogénesis, o formación de cáncer.
Daño del ADN mitocondrial y nuclear

Cuando la célula necesita expresar la información

genética codificada en el ADNn la región cromosómica
que lo contiene es desempaquetada, se expresan los
genes contenidos, y la región es empaquetada de nuevo
a su forma original de reposo.

El ADN mitocontrial (ADNmt) aparece dentro de los

orgánulos llamados mitocondrias, en las que se
encuentran múltiples copias. Dentro de la mitocondria, las
formas de oxígeno libre o radicales libres, subproductos
de la metabólisis constante de adenosín trifosfato (ATP) en
la fosforilación oxidativa, generan un ambiente altamente
oxidante que se sabe que daña el ADNmt.
REPARACIÓN DEL DAÑO EN EL ADN:
El daño del ADN altera la configuración espacial de la
hélice, y estas alteraciones pueden ser detectadas por la
célula.
Una vez localizado el daño, las moléculas específicas de
reparación de ADN se unen a la zona o cerca de ella,
induciendo a otras moléculas a unírseles y formar un
complejo que permite la reparación del daño.
El tipo de moléculas movilizadas para entrar a formar
parte de este mecanismo de reparación depende de:
1. El tipo de ADN dañado.
2. Si la célula ha entrado en un estado de senescencia.
3. La fase del ciclo celular en que se encuentra la célula.
La reparación del ADN se produce:
I.- Reparación por daños en una sola cadena
a) Reversión directa del daño: Ej. La fotorreactivación
b) Mecanismos de reparación:
Por escisión de bases
Por escisión de nucleótidos
Reparación acoplada a la transcripción
c) Reparación de errores que corrige daños en la
replicación y en la recombinación
II.- Reparación en la doble cadena:
a) unión de terminales no homólogos y
b) reparación recombinacional o recombinación de
homólogos.
Daños en cadena simple

Cuando sólo una de las dos hebras de un

cromosoma tiene un defecto, la otra
cadena puede utilizarse como plantilla
para guiar la corrección de la cadena
dañada.

Para reparar el daño de una de las dos

hebras de ADN hay numerosos
mecanismos que pueden funcionar para
reparar el ADN.
Incluyen:

1. Reversión directa del daño mediante varios

mecanismos especializados en invertir daños
específicos.

Por ejemplo, la metil-guanina-metil-transferasa (MGMT)

elimina específicamente grupos metilo de la guanina,

y la fotoliasa en bacterias rompe el enlace químico

creado por la luz UV entre bases adyacentes de
timidina.
Reparación reversa del daño: O6-metilguanina: La DNA
metiltransferasa es el producto proteico del gen ada.
Reparación reversa del daño: Reparación de los dímeros de
timina. La fotoliasa rompe el enlace químico creado por la luz UV entre
bases adyacentes de timidina.
Fotorreactivación
2. Mecanismos de reparación por escisión que eliminan
el nucleótido dañado por un nucleótido no dañado
complementario al que se encuentra en la cadena
complementaria.

Se incluyen:

A. Reparación por escisión de bases (BER), que repara el

daño sobre un solo nucleótido causado por oxidación,
alquilación, hidrólisis o desaminación,
B. Reparación por escisión de nucleótido, (NER), que repara
el daño que afecta a cadenas de 2 a 30 nucleótidos.
Incluyen daños que deforman gravemente la hélice, como
la dimerización de la timina causada por la luz UV, así
como roturas de una sola cadena.

Una forma especializada de NER es la llamada reparación

acoplada a la transcripción (TCR) que coloca enzimas
reparadoras NER de alta prioridad sobre genes que están
siendo transcritos activamente.
Reparación
por escisión
Reparación por escisión
C. Reparación de errores (MMR), que corrige errores
de la replicación y recombinación de ADN que
originan nucleótidos desapareados tras la
replicación del ADN.
Roturas de la doble cadena
Un tipo de daño del ADN
especialmente peligroso sobre
células en división es una rotura en
ambas cadenas de la doble hélice.
Hay dos mecanismos de
reparación de este daño,
generalmente conocidos como
a) unión de terminales no
homólogos y
b) reparación recombinacional o
recombinación de homólogos.
a) La unión de terminales no homólogos (NHEJ) une los
dos puntos terminales de la rotura sin utilizar una
secuencia molde. Aún así a menudo se pierden
secuencias de ADN en este proceso, y este tipo de
reparación puede ser mutagénico.

El NHEJ puede producirse en todos los estadíos del ciclo

celular, pero en las células de mamíferos es el principal
mecanismo hasta que la replicación del DNA permite la
reparación recombinacional para utilizar la cromátida
homóloga como molde.
Reparación por recombinación
b) La reparación recombinacional necesita de la
presencia de una secuencia idéntica o casi idéntica para
utilizarla como molde de reparación de la rotura.
La maquinaria enzimática responsable de este proceso
de reparación es muy similar a la maquinaria que cataliza
el entrecruzamiento cromosómico en las células germinales
durante la meiosis.
El mecanismo de reparación recombinacional ocurre
fundamentalmente durante las fases del ciclo celular en
que el ADN se está replicando o ha finalizado su
replicación. Ello permite que un cromosoma dañado sea
reparado utilizando la nueva cromátida hermana como
molde, es decir, una copia idéntica que además está bien
emparejada con la región dañada.