DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS

K. MANSOURI 05/11/2017
 Rappels théoriques

Généralités:

Pour engendrer un effet thérapeutique, le principe actif doit

passer par trois phases:

- Phase biopharmaceutique.
- Phase Pharmaco-cinétique.
- Phase Pharmaco-dynamique.
 Notions de pharmacocinétique

ABSORPTION

DISTRIBUTION

BIOTRANSFORMATION

ELIMINATION REIN
Notions de pharmacocinétique
 Distribution
• Résorption
• Circulation générale.
• Fixation sur les protéines plasmatiques par
des liaisons réversibles.
• La fraction libre du médicament diffuse
• Fixation sur les éléments figurés du sang.
 Distribution

• Liaison aux protéines plasmatiques

• Volume apparent de distribution (Vd)

• Diffusion dans les tissus

• Passage dans le lait et diffusion transplacentaire

 Fixation des médicaments
sur les constituants du sang
 Fixation sur les éléments figurés du sang

Hématie:
• Membrane cellulaire:
- Pentazocine
• Constituants intracellulaires (Hémoglobine ; Anhydrase
carbonique ):
- Salicylates
- Cyclosporine
• Leucocytes
- Thiamine

Comportement pharmacocinétique particulier

Remarque :

Paramètres pharmacocinétiques des

médicaments qui se fixent sur les éléments
figurés du sang, sont exprimés en données
sanguines et non pas plasmatiques.
 Les protéines plasmatiques impliquées dans la fixation
des médicaments

• l’albumine (COOH; NH 4+): acides faibles

• l’–glycoprotéine acide ; bases faibles
• les globulines (, , ) ; acides et bases
• les lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL); lipophiles.
• Immunoglobulines; liaisons rares
 Fixation sur les protéines plasmatiques

K1
[M]+[p] [M–P]
K2

• Loi d’action de masse :

[ M- P ]
Ka =
[M] x [P]

• Ka : constante d’association
 Fixation sur les protéines plasmatiques

• phénomène réversible
• loi d’action de masse:
- Concentration de la protéine liante
- Concentration du médicament
- l’affinité du médicament pour cette protéine.
 Variation du taux des protéines plasmatiques en
fonction des états physiologiques

• Nouveau né
• Grossesse hypo protéinémie
 Variation du taux des protéines plasmatiques en
fonction des facteurs pathologiques
• Insuffisance hépatique: Hypoalbuminemie

• Insuffisance rénale: Cationisation de l’Albumine par l’urée

Hypoalbuminémie

• Arthrite rhumatoïde:
• Maladie de Crohn
• Etats postopératoires Augmentation de l’ 1-glycoproteine acide
• Infarctus du myocarde
• Transplantation rénale

• Hyperthyroidisme: Augmentation des lipoprotéines

 Nature de la liaison

• Tous les médicaments se fixent aux protéines

plasmatiques, d’une manière réversible, par
les liaisons de type:
• covalente
• Ionique
• Hydrogène
• Hydrophobe
 Classification
• Les médicaments fortement fixés: Supérieur à 75%

• Dicoumarol (99%)
• Phénylbutazone (99%)
• Warfarine (99%)
• Compris entre (45-75)%

• Les médicaments moyennement fixés:

• Phénobarbital (50%)
• Pénicilline (52%)
• Quinidine (75%)

• Les médicaments faiblement fixés: Inférieur à 45%

• Ouabaine (0%) Non utilisée

• Isoniazide (0%)
• Paracétamol (4%)
• Digoxine (30%)
• Morphine (35%)
 Facteurs influençant la fixation protéique

• pH sanguin (Equation A.Hasselbakh)

• Lors de l’acidose métabolique, l’affinité entre le médicament et la

protéine liante peut être altérée.(phénobarbital; thiopental)

• Saturation des sites de fixation : si [ M ] / [ p ] ≈ 1

Ce phénomène est observé lorsque le nombre de sites est restreint

et la concentration molaire de la protéine liante est égale à celle du
médicament. ( acide valproïque/albumine)

• Interactions médicamenteuses
 Interactions avec les substances endogènes

• Substances endogènes:

• Acide gras libre: Diminution de fixation

• Bilirubine et Urée : Diminution de fixation
 Interactions médicamenteuses

• Acide valproique déplace: Phénytoine

• Salicylés déplacent: Sulfamides Hypoglycémiants

• Clofibrate déplace: Antiépileptiques

 Conséquences des interactions

• M1: lié à 98% forme libre: 100-98 = 2%

• En présence de M2; M1 est lié à 94%.
Sa forme libre: 100-94 = 6%
la forme libre est 3x supérieure au 1er cas
Comme si le patient a pris 3 comprimés au
lieu d’un.
 Les conséquences de la variation de la fixation
médicaments-protéines plasmatiques

Sur le plan pharmacologique

• La forme liée est une forme de transport et de
stockage au niveau plasmatique.

• La forme libre est une forme active, pouvant

diffuser à travers tissus et compartiments
liquidiens.
• Sur le plan pharmacocinétique

• la modification des paramètres pharmacocinétiques

suivants :

- volume de distribution (Vd ) ;

- temps de demi-vie d’élimination (t1/2 ).

• Sur le plan thérapeutique

• Modification de l’effet thérapeutique des médicaments

caractérisés par :
- une forte liaison aux protéines plasmatiques,
- un volume de distribution faible
- un index thérapeutique étroit.
 Diffusion tissulaire des médicaments

• Processus de répartition (distribution) d’un médicament dans

l’ensemble des tissus et compartiments liquidiens.

• Au niveau tissulaire le médicament interagit avec les récepteurs

spécifiques pour donner une réponse pharmacologique,

• Il subit des réactions de biotransformations et peut être stocké.

• Il existe un état d’équilibre entre les deux formes tissulaires libre et

liée. La forme libre tissulaire est en équilibre avec la forme libre
plasmatique.
 Mécanismes de transfert

• Transfert passif

• Par diffusion passive, diffusion facilitée ou filtration.

• Transfert actif

• Dans le cas d’une fixation préférentielle des tissus (la

thyroïde) pour certains médicaments (iodures).
 Les facteurs limitant la diffusion tissulaire des
médicaments

• Fixation protéique plasmatique

Les médicaments liés aux protéines plasmatiques ne peuvent

pas diffuser dans l’organisme. Seule la fraction libre peut subir
le phénomène de distribution.
• Caractéristiques physico-chimiques de la molécule médicamenteuse

Seule la fraction liposoluble et non ionisée traverse la

membrane cellulaire de nature lipido-protidique. L’état
d’ionisation des molécules dépend de leurs pKa et du pH du
milieu dans lequel elles se trouvent. La liposolubilité d’un
médicament est d’autant plus importante que son coefficient
de partage Ks est élevé.
 Irrigation des organes

• La vitesse de captation tissulaire des

médicaments dépend de l’état d’irrigation des
organes, elle est donnée par l’équation :

Vt = D.S. (Ca-Cv)
• D.S : débit sanguin.
Ca : concentration artérielle.
Cv: concentration veineuse.
 Irrigation des organes

Organes ou tissus Débit sanguin (ml/min.) Perfusion (ml/min/100g)

• Foie 1350 80
• Reins 1100 400
• Cerveau 700 50
• Peau 300 2.4
• Graisses 200 3
•
 Affinité particulière des organes pour les
médicaments

• Pour un même médicament, la quantité fixée

diffère d’un organe à l’autre. On peut expliquer
ceci par :

• un tropisme vers le site d’action ;

• l’activité métabolique et excrétrice ;
• les réactions chimiques entre médicaments et
constituants de l’organisme.
 Passages particuliers des médicaments

• Passage dans le système nerveux central (S.N.C)

• Mécanismes de diffusion

La diffusion à travers le S.N.C est régie par les mécanismes déjà

cités.

• Caractéristiques
Seules les molécules liposolubles non ionisées traversent la
barrière hémato-encéphalique.
L’inflammation de cette barrière entraîne le passage des
médicaments même polaires.
Elle est également le siège de certaines réactions de
biotransformation.
 Passage transplacentaire des médicaments

• Mécanismes
La diffusion transplacentaire fait intervenir la diffusion passive
pour les molécules Lipophiles et de faible poids moléculaire, le
transport actif pour les acides aminés et les électrolytes.

• Conséquences
Risque de malformation congénitale : effet tératogène.
Risque d’intoxication à la naissance du nouveau - né.

• Exemples de médicaments traversant la barrière placentaire

Anesthésiques généraux, anticancéreux, analgésiques,
benzodiazépines, neuroleptiques, thalidomide, thiopental.
 Le volume de distribution
• Le volume de distribution (Vd) se définit comme le volume fictif (ou “
apparent ”) dans lequel se distribue une quantité de médicament (M) pour
être en équilibre avec la concentration plasmatique (Cm).
• Vd = Q/ Cp0

• Le volume apparent de distribution se calcule comme le rapport de la quantité de

médicament administré et de la concentration plasmatique une fois l’équilibre atteint.

• En pratique, la concentration plasmatique à l’équilibre est estimée comme

étant la concentration plasmatique théorique au temps 0. Cette
concentration (C ) est calculée par extrapolation à l’origine de la courbe de
décroissance des concentrations plasmatiques mesurées après une injection
i.v. d’une quantité connue du médicament :

• NB : On calcule aussi Vd à partir de la clairance du médicament et de la constante

d’élimination (Vd = Clairance / Ke) (voir chapitre 7)
 Le volume de distribution

Cp0

• NB : On calcule aussi Vd à partir de la clairance

du médicament et de la constante d’élimination
(Vd = Clairance / Ke)