Sunteți pe pagina 1din 68

FarmacoCinetica ŞI

FarmacoGenetica
USMF “NicolaeTESTEMITANU”
Catedra farmacologie &
farmacologie clinică
Lucia ŢURCAN
Dr. Med., conf. universitar

1
Continutul Lectiei
• Definitii si discutii cu referire la
parametrii FC
• Factorii ce influenteaza :
* absorbtia
* distributia
* metabolismul
* excretia
• Cum acestea influenteaza efectul
terapeutic. / Farmacogenetica 2
FARMACOCINETICA
(PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca)
este o ramură a farmacologiei care se ocupă cu studiul
proceselor ce asigură mişcarea şi transformarea
medicamentelor prin mediile biologice ale organismului
viu şi anume, ea caracterizează mecanismele de absorbţie,
distribuţie şi depozitare, biotransformare şi eliminare a
medicametelor din organism, studiind dependenţa de
aceste procese a eficacităţii şi gradului de tolerare a lor.
Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate
în felul următor:
Doza medicamentului

Calea de administrare

absorbţia
Concentraţia plasmatică
a medicamentului
distribuţia

Concentraţia tisulară Concentraţia medicamentului


a medicamentului la locul de acţiune

biotransformarea eliminarea

metabolizarea hepatică căile de eliminare


şi tisulară a medicamentului
Farmacocinetica :termeni
• Calea de administrare
• Absorption /Cp
• Distribution/ Vd
• Metabolismul/Biotransformarea
• Legarea de Proteinele plasmatice
• Excretia/Clearance-ul
• T1/2 (Half-life)
• Toxicitatea, etc.....

6
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
7
Absorbţia.

• Pentru a influenţa asupra


organismului medicamentele, ca
regulă, trebuie să treacă printr-un şir
de membrane biologice: pielea,
mucoasele, pereţii capilarelor,
structurile celulare.
Absorption Distribution

Route

Parenteral
Enteral Topical
IV
oral sublingual transdermal inhalation

Absorption Absorption

Systemic circulation 9
Drug at the site of Administration
1 .
ABSORPTION
• drug in tissues
(INPUT)
Drug in plasma
metabolites in tissues
2.
DISTRIBUTION

3. METABOLISM

4. ELIMINATION
(OUTPUT)
Drug & metabolites in urine, feces, or bile
Căile de administrare a medicamentelor
• Medicamentele pot fi introduse in
organism prin diverse căi de
administrare, în dependenţă de
proprietăţile lor şi scopul teapiei. Calea
de administrare în mare măsură
determină viteza apariţiei efectului,
durata şi puterea lui, spectrul şi gradul
de exprimare a efectelor adverse. Şi în
genere de calea de administrare în mare
măsură depinde va ajunge medicamentul
la locul de acţiune sau nu.
• Se deosebesc urmatoarele căi de administrare a medicamentelor:
Fără afectarea cutanată: Cu afectarea cutanată:
A. prin tubul digestiv (enterale) A.intravasculare
orală (per os) intravenosă
sublinguală intraarterială
rectală intracardiacă
intrabucală B.extravasculare
B. topică intramusculară
cutanată subcutnată
oculară intrasternală
în ductul auditiv extern C.intracavitare
C. intracavitare intraperitoneală
inhalatorie intrapleurală
intranazală intrapericardiacă
intrauretrală intraarticulară
intravaginală intraventriculară
subarahnoidiană
Routes of Drug Administration
- Determined
primarily by the
properties of the
drug

2 MAJOR ROUTES
OF DRUG
ADMINISTRATION
1. Enteral
2. Parenteral
ENTERAL ROUTS
A. ORAL
B. SUBLINGUAL

C. RECTAL
PARENTERAL routes

IV /
intravascular

IM /
intramuscular

SC /
subcutaneous
• Administrarea medicamentelor pe cale orală
Avantajele:
• este cea mai comodă şi fiziologică cale de administrare pentru
pacient (din punct de vedere al autoadministrarii).
• este utilă pentru asigurarea unui tratament de durată.
• pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase
(comprimate, pulberi, drajeuri, soluţii, emulsii, tincturi etc.).
• pot fi administrate medicamente cu acţiune iritantă.
Dezavantaje:
• nu este calea cea mai avantajoasă in cazul stărilor de urgenţă
(efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoasă).
• biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabilă (fiind
influenţată de aciditatea gastrică, enzimele digestive şi hepatice,
alimente, starea mucoasei tubului digestiv şi activitatea
peristaltismului etc).
• Nu este posibilă la pacieţi aflaţi în stări comatoase, cu vomă, cu
crize convulsive şi la sugari.
La administrarea sublinguală efectul se
instalează rapid, substanţele medicamentoase
nimeresc direct în circuitul sistemic evitând
primul pasaj hepatic şi influenţa asupra lor a
enzimelor şi acidităţii gastrice.
Un neajuns al acestei căi de administrare este
înghiţirea unei cantităţi mici de substanţă
medicamentoasă datprată salivaţiei permanente.
Pe cale rectală se administrează substanţele în
cazurile imposibilităţii administrării lor pe cale
perorală (afecţiuni grave ale tubului digestiv,
stări de vomă, convulsii, comă)
Pe cale rectală, datorită vascularizării specifice a
aceste regiuni,substanţele medicamentoase
preponderent evită pasajul hepatic nimerind
direct în circuitul sistemic.
Routes of Drug
Administration
• 1. ENTERAL
A. ORAL
- most common route of administration
- Most variable
- most complicated pathway
- Cheapest
- Non - invasive
[NOTE: most drugs are absorbed in the GIT &
encounter the liver before they are distributed into
the general circulation]
Routes of Drug
Administration

• 1. Enteral
B. SUBLINGUAL
- Placement under the tongue
- Allows the drug to diffuse into the
capillaries & therefore to enter the
systemic circulation
Advantage: the drug bypasses the
intestine & liver & thus avoids 1st
pass metabolism
Routes of Drug
Administration
1. Enteral
c. Rectal
- Useful if the drug induces vomiting if given
orally or if the patient is already vomiting
- Drainage of the rectal region bypasses the
portal circulation
- Similar to the sublingual route, it prevents the
destruction of the drug by intestinal enzymes
or by the low pH in the stomach
[note: commonly used to administer anti – emetic
agents]
PARENTERAL routes

IV /
intravascular

IM /
intramuscular

SC /
subcutaneous
Routes of Drug Administration
3. Others
a. Inhalation
- Provides a rapid
delivery of a drug
across a large
surface area of the
mucus membranes
of the respiratory
and the pulmonary
epithelium
- Effect is as rapid
as IV injection
- For gaseous drugs
Routes of Drug
Administration
3. Others
b. Intranasal
- Through the nose

eg. : desmopressin,
salmon calcitonin,
cocaine
Routes of Drug Administration
. Others
c. Intrathecal,
intraventricular
- Introducing drugs directly
into the cerebrospinal
fluid / CSF
Eg., amphotericin B
Routes of Drug Administration
• 3. Others
d. Topical
- Is used when a local
effect of a drug is
required

- Eg., clotrimazole,
atropine
Routes of Drug Administration
3. Others
e. Transdermal
- This route of
administration achieves
systemic effects by
application of drugs to the
skin, usually by using a
transdermal patch.
- Rate of absorption varies
markedly
- Eg., nitroglycerin
• Injectabil sunt administrate substanţele
medicamentoase care nu se absorb sau se
descompun în tubul digestiv. Aceste cai de
administrare sunt utile în stările excepţionale
pentru acordarea unui ajutor de urgenţă. Toate
soluţiile preconizate administrării prin injecţie
trebuie sa corespundă următoarelor cerinţe:
• să fie sterile;
• să fie cât mai apropiate de izotonice;
• să fie apirogene;
• să posede un grad înal de stabilitate.
La administrarea intravenoasă efectul apare
imediat. Este posibilă administrarea
preparatelor în stări de urgenţă şi inconştienţă.
Este posibilă administrarea a unor cantităţi
mari de substanţă medicamentoasă.
Nu se administrează intravenos: soluţiile uleioase
(embolie grăsoasă), suspenziile (tromboză),
soluţiile hipotonice (hemoliză) Mai des apar
reacţiile adverse.
Intramusular – se poate de administrat soluţiile
uleioase, suspenziile, soluţile hipotonice. Nu se
adminitrează soluţiile hipertonice (necroza
ţesuturilor) şi soluţiile iritante.
Mecanismele de transport a medicamentelor prin
membranele celulare:
• Transportul simplu (pasiv) – are loc făra utilizarea
mecanismelor de transport şi fără consum de
energie.
• Transportul specializat (activ) – care decurge cu
ajutorul mecanismelor de transport şi uneori cu
consum de energie.
La rândul sau transportul simplu este divizat în:
filtrare, difuziune simplă
iar transportul specializat în: difuziune facilitată,
difuziunea de schimb, transportul activ,
pinocitoza.
• Filtrarea - trecerea cu apa, a
moleculelor de medicament (hidrosolobile
cu masă moleculară mică), prin porii
membranari, în direcţia gardientului de
concentraţie, fără utilizarea mecanismelor
de transport şi fără consumul de energie.
• Difuziunea simplă - trecerea
moleculelor de medicament
(liposolubile, neionizate) prin stratul
bilipidic membranar, în direcţia
gardientului de concentraţie, fără
utilizarea mecanismelor de transport
şi fără consumul de energie.
1. Passage of an uncharged drug through
a membrane:
A drug passes through membranes
more readily if it is uncharged.
A.Diffusion of the non-
ionized form of a
weak acid through a
lipid membrane.

B.Diffusion of the
nonionized form of a
weak base through a
lipid membrane.
• Difuziunea facilitată - trecerea
moleculelor de medicament prin
stratul bilipidic membranar, în
direcţia gardientului de concentraţie,
cu utilizarea mecanismelor de
transport, dar fără consumul de
energie.
• Difuziunea de schimb -
transportul în celulă a unei substanţe,
iar din celulă a altei, folosind acelaş
sistem transportor.
• Transportul activ - trecerea
moleculelor de medicament (ionizate)
prin stratul bilipidic membranar, în
sens opus direcţiei gardientului de
concentraţie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, şi cu
consum de energie.
• Pinocitoza - Înglobarea
(endocitoza) de catre vezicolele
membranare a (picaturilor mari) de
substanţe medcamenoase cu
transportarea lor catre partea opusă
a membranei şi eliminarea (exocitoza)
în spaţiul citoplasmatic al celulei
Factorii ce influenţează
absorbţia medicamentelor:
Dependenţi de subsanţa medicamentoasă
• sructura chimică
• masa moleculară
• constanta pKa şi gradul de ionizare
• gradul de liposolubilitate
• doză
• proprietăţile fizico-chimice.
Dependenţi de pacient
- pH mediului
- timpul utilizării alementelor, componenţa şi
cantitatea şi calitatea lor
- starea fiziologică a tubului digestiv (starea
secretelor şi fermenţilor digestivi)
- starea peristaltismului intestinal
- prezenţa patologiilor tubului digestiv şi
organismului
- starea vascularizării tubului digestiv
- utilizarea asciată a medicamentelor cu influenţă
asupra funcţiilor tubului digestiv
- vârstă.
• Ştiind prorietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase
şi caracteristica pătrunderii xenobioticului prin diferite bariere
tisulare, se poate de prevăzut, cum unul sau alt preparat se va
absorbi în sânge, distribui în organe şi ţesuturi şi elimina din
organism.
• Prin cercetări speciale a fost determinat ca nivelul disocierii
(ionizării) substanţelor se poate determina cu ajutorul formulei lui
Henderson-Hasselbah:
forma  neionizata
• pentru acizi slabi: lg forma  ionizata
 pKa  pH

• b. pentru baze slabe: lg forma  ionizata


 pKa  pH
forma  neionizata

După cum vedeţi, ştiind pH-ul mediului şi pKa substanţelor (sunt tabele
speciale) putem după logaritmul calculat să determinăm gradul de
ionizare a medicamentului, iar aceasta înseamnă, gradul lui de
absorbţie din tubul digestiv şi eliminarea lui prin rinichi la diferite
nivele a pH-ului urinei.
Distribuţia substanţelor
medicamentose
• După absorbţie substanţele
medicamentoase nimeresc, de regulă, în
circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt
distribuite în organe şi ţesuturi. Caracterul
distribuţiei substanţelor medicamentase
este determinat de o mulţime de factori,
în dependenţă de care medicamentele vor
fi distribuite uniform sau neuniform.
Absorption
Distribution Metabolism

Factors affecting

Low albumin Problems with:


Heart
Circulation
Diabetes

Bound drugs are pharmacologically inactive because the drug-


protein complex is unable to cross cell membranes. 41
În sistemul sanguin majoritatea substanţelor
medicamenoase formează complexe
„medicament+proteină” de diferită duritate. Mai
impportante sunt legăturile cu albuminele
plasmatice şi în măsură mai mică cu alfa-
glicoproteide.
În rezultatul acestor legături substanţele
medicamentoase vor circula cu sângele sub două
fracţii: legate cu proteinele plasmatice şi
fracţia liberă. Fracţia legată a substanţelor
medicamentoase formează un depou temporar
(rezervor) aşa numit „extracelular”. Substanţele
legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa
membranele biologice.
Numai sub formă liberă substanţele
medicamentoase vor ajunge la locul de acţiune a
lor şi vor declanşa efectele specifice.
• Liposolubilitatea substanţelor medicamentoase determină
capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice.
Substanţele neionizate liposolubile uşor penetrează prin
membranele biologice şi sunt distribuite în toate mediile
lichide ale organismului.
• Penetrarea multor substanţe prin bariera hematoencefalică
este destul de dificilă, din cauza particularităţilor de
structură a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai
întâi de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezenţa
elementelor gliale de pe suprafaţa externă a endoteliului
joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare.
• Permiabilitatea barierei hematoencefalice creşte în uneile
stări patologice (creşterea presiunii osmotice a plasmei
sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).
• Deaceea viteza apariţiei şi amplitudă efectului
depind de gradul de legare dintre medicamente şi
proteine şi duritatea acestor legături
• exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina),
care se leagă cu proteinele plasmatice la 97%.
După utilizarea acestui medicament intern el îşi
manifestă acţiunea tocmai după 5-7 ore. Şi invers,
un alt glicozid (strofantina) slab se leagă de
proteinele plasmatice şi efectul se instalează
peste câteva minute.
Factorii ce influenţează
distribuţia medicamentelor
• gradul de liposolubilitate a substanţelor
medicamentoase;
• prezenţa barierelor histohematice;
• gradul de legare cu proteinele plasmatice;
• intensitatea circuitului sanguin regionar;
• prezenţa stărilor patologice ale organismului;
• proprietăţile fizico-chimice a medicamentelor şi
afinitatea lor faţă de ţesuturile specifice
(depozitarea).
• utilizarea unor medicamente în asociere
• După distribuţie medicamentele pot:
• inretacţiona cu locurile de acţiune şi provoca
apariţia complexului de efecte farmacologice;
• pot fi metabolizate sub acţiunea fermenţilor
adecvaţi;
• să se modifice spontan, transformându-se în alte
substanţe active.
• pot să se elimine din organism în stare
neschimbată.
• În organismul uman majoritatea
substanţelor medicamentoase sunt supuse
unor modificări sau biotransformării.
Termenul biotransformare (sau
metabolizare, sau transformare) cuprinde
un complex de modificări fizico-chimice şi
biochimice ale substanţelor
medicamentoase, care asigură
transformarea lor în compuşi mai simpli,
ionizaţi, mai polari şi respectiv
hidrosolubili, care mai uşor sunt eliminaţi
din organism.
• Se deosebesc 2 tipuri de reacţii de
biotransformare a substanţelor
medicamentoase în organism:
• nesintetică (transformarea metabolică) –
asigurată de reacţiile de oxidare,
reducere, hidroliză.
• Sintetică – asigurată de reacţiile de
cohjugare, acetilare şi metilare.
Remediu
medicamentos

Transformarea
metabolică

oxidare
1.Biotransformarea substanţelor medicamentoase reducere
hidroliză

Conjugarea

cu acidul glucuronic
cu acidul sulfuric
cu aminoacizii
cu glutationul
metilare
acetilare

Metaboliţi şi conjugaţi

Excreţia
• Reacţiile transformării metabolice sunt
prezentate ca I fază a biotransformării a
substanţele medicamentoase după care ele
î-şi pierd radicalii activi şi devin inactive.
• În stare inactivă ele trec în a II-a fază a
biotransformării- conjugarea
• . În procesul de conjugare participă o serie
de enzime: glucuroniltransferaze,
sulfotransferaze, metiltransferaze,
glutationil-S-transferaze care asigură
reacţiile de metilare, acetilare, sulfatare
etc.
În urma transforării metabolice şi conjugării,
substanţele medicamentoase, de regulă, îşi
pierd activitatea biologică, devin polare şi
hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a
penetra prin membranele biologice şi ca
rezultat sunt eliminate din organism prin
diverse căi de eliminare.
• A fost observat că, sub acţiunea unor substanţe
medicamentoase se dezvoltă o inducţie (creştere)
sau o depresie (diminuare) a sintezei proteinelor
enzimatice a ficatului.
• În calitate de inductori sunt cunoscute peste 200
de substanţe medicamentoase: barbituricele
(fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul,
nicotina, neurolepticele, difenhidramina,
chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina,
diazepam, fenilbutazona o mulţime de compuşi
cloruraţi pesticide şi insecticide.
• Inhibitori sunt: anestezicele locale,
remediile antiaritmice beta-blocante
(propranololul, pindolol), cimetidina,
cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol,
acid acetilsalicilic, metronidazol,
izoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile
anticolinesterazice, inhibitorii MAO.
Aceste medicamene utilizate în asociere
vor prelungi efectele medicamentelor.
• Căile de bază a excreţiei
medicamentelor sunt: rinichii,
ficatul, tubul digestiv, plămânii,
pielea, glandele salivare, glandele
sudoripare, laptele matern. În plan
clinic mai importantă este calea
renală de eliminare.
Excreţia
Drugs are primarily excreted by the
kidneys
• In order for drugs to be excreted
they need to become hydrophilic
• Excretion of drugs can be affected
by the urinary pH
• How the drug is excreted can
influence prescribing decisions

Which BNF appendix relates to patients’ ability to excrete? 55


Asupra vitezei de eliminare a substanţelor
medicamentoase pot influenţa un şir de factori:
• pH urinei
• prezenţa unei patologii renale sau patologiilor
asociate cu dereglări hemodinamice sistemice şi
hidroelectrolitice (insuficienţa cardiacă, ciroza
hepatică),
• gradul de cuplare cu proteinele plasmatice,
• proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor
medicamentoase (liposolubilitatea şi gradul de
ionizare a lor),
• vârsta pacienţilor,
• utilizarea asociată a unor substanţe
medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).
Parametrii farmacocinetici

• Biodisponibilitatea – reflecă
cantitatea de substanţă activă
nemodificată ajunsă în circuitul
sanguin din doza iniţială de
medicament, administrat pe o
anumită cale de administrare şi
viteza acestui proces.
2. Concentraţia plasmatică – reflectă
fracţia liberă de medicament ajunsă
la locul de acţiune capabilă să
provoace efectele farmacologice.
3. Volumul aparent de disribuţie –
este un volum ipotetic (imaginar) de
lichid în care substanţa
medicamentoasă este distribuită
uniform având concentraţie egală cu
cea plasmatică.
4. Timpul de înjumătăţire – este
timpul în care concentraţia
plasmatică a substanţei
medicamentoase se micşorează la
50% din cantitatea de medicament
introdus.
T1/2 Half Life of Drugs
• Drug excretion is commonly expressed in terms of
half life (t1/2)
• This is the time required for the concentration of
the drug in the plasma to decrease by one-half of
it’s initial value
• Drug half life is variable and can be long or short
• Subsequent doses are given to raise the
concentration levels to a peak
• In theory, the optimal dosage interval between
drug administration is equal to the half-life of the
drug

61
5. Clearance-ul – exprimă rata de excreţie a substanţelor
medicamentoase din plasma sanguină pe o anumită cale de
eliminare întru-un anumit interval de timp. Se evidenţiază
clearance-ul renal, plasmatic, total.
• Temenul de eliminare a substanţelor medicamentoase include
ambele procese: biotransformarea şi excreţie. Pentru o mulţime
de substanţe medicamentoase viteza de eliminare depinde de
concentraţia plasmatică a lor (cu cât concentraţia plasmatică
este mai mică cu atât viteza de eliminare este mai mică). Un aşa
tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de
ordinul I (într-o unitate de timp se elimină o anumită
cantitate de medicament). Un număr mai mic de medicamente
(etanolul, fenitoina) se elimină după o cinetică de ordinul 0.
Viteza eliminării după o aşa cinetică nu depinde de concentraţia
plasmatică a substanţelor medicamentose, într-o unitate de timp
se elimină o cantitate stabilă de medicament (de exemplu timp
de 1 oră se elimină 7-10 g de etanol curat). Acest lucru apare din
cauza saturării organismului cu fermenţii ce metabolizează
aceste substanţe.
TEST!
A patient with renal impairment,
taking a renally excreted drug, will
require which ONE of the following?
• Dose reduction
• Dose increase
• Same dose

63
TEST!
Care din următoarele enunţuri
descrie biodisponibilitatea ?
• C m ajunsă în circuitul sanquin
sistemic
• Cm care a trecut primul pasaj hepatic
• Cm absorbită din TGI

64
• Farmacogenetica –
este un compartiment al farmacologiei care studiază
influenţa factorilor eriditari asupra reactivităţii
organismului ca rezultat la acţiunea substanţelor
medicamentoase administrate.
Cu alte cuvinte este un compartiment al farmacologie care
studiază acţiunea medicamentelor asupra organismului în
prezenţa unor dereglări enzimatice congenitale
(enzimopatii).
Enzimopatie – este o dereglare anomalică congenitală (lipsă,
diminuare sau accelerare) a activităţii unor enzime ale
organismului.
• Insuficienţa congenitală a colinesterazei plasmatice.
Ca rezultat este diminuată metabolizarea unei substanţe
medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu).
În condiţii obişnuite suxametoniul, ca rezultat al relaxării
diafragmei şi muşchilor intercostali, provoacă o apnee
timp de 5-7 minute. În rezultatul metablizării
insuficiente a lui durata apneei se prelungeşte până la 4-6
ore şi mai mult.
• Dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei,
apare o eritroliză intravasculară la utilizarea remediilor
antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului
acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului,
furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoacă o
scădere a cantităţii glutationului redus din structura
membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai
fragile la acţiunea substanţelor sus numite.
• .
FG
• Insuficiena catalazelor din ţesuturile organismulului la
unele persoane, provoacă lipsa efectului specific (de
formare a spumei pentru curăţirea plăgilor) la
prelucrarea plăgilor cu peroxidul de hidrogen.
• Insuficienţa N-acetiltransferazei hepatice – ca rezultat
este diminuată metabolizarea remediului - antituberculos
hidrazidei acidului isonicotinic (isoniazid). Persoanele cu
astfel de enzimopatie sunt numiţi “acetilizatori lenţi”. Ca
rezultat după o singură administrare a isoniazidei, cu
urina se elimină 6-7% din cantitatea medicamentului
administrat. La aceşti pacienţi apar: ameţeli, cefalee,
greţuri, vomă, dureri retrosternale, iritabilitate,
insomnie, tahicardie, polineurită
VĂ mulţumesc pentru
atenţie şi.......
SPOR LA MUNCĂ!!!