UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Hepatopatías inducidos por tóxicos, mecanismos de

toxicidad y patrones de lesión.

Dra. Yadira Fernández Jerí

 FUNCIONES DEL HÍGADO

Metabolismo de
Desintoxicación: Urea,
Carbohidratos,
ácido úrico, excresión d e
Lípidos
moléculas por la bilis
Proteínas

Función hormomal Síntesis de sales

biliares

Función inmunitaria: Biotransformación y

Fagositosis por las metabolismo de
células de kupfer xenobioóticos
Arquitectura del hígado

Células hepáticas

Células parenquimatosas:
hepatocitos
Células ductales
Células endoteliales
hígado es el principal órgano implicado en el metabolismo de nutrientes,
fármacos y otros xenobióticos potencialmente tóxicos que deben
atravesarlo
antes de alcanzar el torrente sanguíneo y otros tejidos, lo hace
particularmente susceptible a los fenómenos de toxicidad química
 Hepatitis, Viral, Inflamación difusa del
Tóxica parénquima hepático

Enfermedades Fibrosis Hepática acumulación progresiva

hepáticas de fibras de colágeno en
el parénquima hepático

Colestasis _Intrahepática y
extrahepática
Cirrosis
pérdida de parénquima
hepático, formación de septos
fibrosos y de nódulos de
regeneración
Obstáculo mecánico o
funcional, que impide la
llegada de la bilis al
duodeno
Hepatopatias : Etiología
Fuente , Soto Domínguez 2012
 HEPATOTOXICIDAD Hepatotoxinas

Sustancias capaces de producir

Lesión o daño hepático
daño a los hepatocitos
causado por exposición a un
fármaco u otro agente no Drogas de abuso
farmacológico Diversos fármacos
Alimentos
Productos de herboristería
Productos químicos de uso
industrial
Insecticidas

Metabolismo intrínseco de
los xenobióticos deja
expuestas a las células
hepáticas
 Hepatotoxicidad Medicamentosas

Reacción Adversa que afectan al hígado, efecto no intencional del fármaco a

dosis terapéutica

Se han descrito más de 1,100 fármacos capaces de causar hepatotoxicidad

Las reacciones adversas hepáticas son de baja incidencia pero con alto
grado de gravedad (5% de mortalidad)

Causa principal de la retirada, suspensión de comercialización y restricción

de las indicaciones de productos farmacológicos
 Efecto directo

Interfieren en procesos
Hepatotoxinas Activas
metabolicos claves del
hepatocito
La
te
nt
es

Efecto indirecto

Acción tóxica depende del

proceso de
biotransformación
Fuente: Vicente J, 2003
Fuente: Castell
 MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD

Lesión de los
hepatocitos

Citotóxico Metabólico Genotóxico

hepatotoxinas intrínsecas
Hepatotoxinas Hepatotoxinas
indiosincrásicas indiosincrásicas
 MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD
Acción Citotóxica
Citotoxicidad aguda
Necrosis
cambios en la morfología del citosol
(vacuolización, esteatosis, acidofilia, etc.) y
de las organelas citoplásmicas, aumento
del volumen celular, rotura de la
membrana plasmática, salida de
componentes
citosólicos al espacio extracelular, pérdida
de la capacidad metabólica
Apoptosis
condensación progresiva de
la cromatina nuclear, colapso celular
con pérdida de contacto entre
células vecinas y rotura de la célula
con la formación de vesículas
acidófilas conocidas como cuerpos
apoptóticos.
Rouassant, 2009

Necrosis hepática en una caso

de intoxicación con arsenico
 MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD

Acción Metabólica

Especies químicas
Hepatotoxina Fase I reactivas

CYP 450 Forman aductos con las

proteínas
Ciertos compuestos pueden alterar el metabolismo
del hepatocito sin causarmuerte celular.
Inician un proceso de
Alteración en el metabolismo de lípidos genera
oxidacion radicalario
esteatosis.
Alteración en el transporte de aniones (ácidos
biliares conjugados con ácido glucorónico, como la Generan EROs capaces
bilirrubina) disminuyendo el flujo biliar con efectos de inducir a la
colestásicos peroxidación lipidica
 Acción de una Hepatotoxina latente

Fuente:
Tejada, 2010
 MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD

En situación de estrés oxidativo se produce una depleción de ATP, la oxidación de grupos sulfhidrilo de las
proteínas, trastornos en la hemostasis iónica y un aumento sostenido en la concentración intracelular de Ca++.
Todo esto conduce en última instancia a la pérdida de la integridad celular
 MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD

Acción Genotóxica

Las genotoxinas son sustancias que dañan al ADN.

Desde la perspectiva hepática tienen interés aquellos compuestos
(procarcinógenos) que se convierten en carcinógenos al ser metabolizados por
los hepatocitos, lo que puede originar
la aparición de hepatocarcinomas primarios (hidrocarburos aromáticos
policíclicos).
 a) metabolismo anormal del compuesto
en el que se producen cantidades
anormales de metabolitos tóxicos
hepatotoxicidad (idiosincrasia Metabólica)
idiosincrásica
Mecanismos:

b.- reacción de hipersensibilidad

inmunitaria desencadenada por el
fármaco (hepatitis alérgica
medicamentosa).
Factores
genéticos, consecuencia de un metabolismo Mayor formación de
fisiopatológicos anormal del fármaco administrado
y ambientales metabolitos tóxicos

Efectos adversos dosis Después de la primera

dependiente administración
idiosincrasia
Metabólica

Diferencias individuales en el Variabilidad de los

patrón metabólico niveles hepáticos de
las enzimas
metabólicas

CYP2D6, CYP2C9,
Polimorfismos de las enzimas
CYP2C19, CYP2A6,
implicadas
CYP2E1
 respuesta exacerbada del Hepatocitos en
sistema inmune contacto con el
farmaco

Manifestación
Efectos no dependen de la dosis después del
periodo de
sensibilización

Hepatitis
alérgica Manifestación hepática tras la recurrencia Eosinofilia, fiebre
de una pequeña dosis e inflamación del
hígado

Generación de metabolitos reactivos Desencadenan

pueden reaccionar con macromoleculas respuesta
inmunológica
Mecanismos de la hepatotoxicidad indiosincrásica
los mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidación lipídica, la
apoptosis, el estrés oxidativo, la formación de metabolitos reactivos que pueden llevar a
reacciones inmunológicas o autoinmunes, y las alteraciones de la función mitocondrial
 Manifestaciones Clínicas y patrones de Lesión de la hepatitis tóxica

No hay un patrón histológico ni marcadores analíticos Se confunde con otras

hepatopatias
específicos de la hepatitis tóxica

vacuolización, esteatosis,
La necrosis hepatocelular es un tipo de lesión en la acidofilia, necrosis celular y
que predominan los efectos citotóxicos sobre los aumento de enzimas
hepatocitos. citosólicas hepáticas en el
suero. ALT

Aumento en los valores

Alteraciones colestásicas puras apenas se produce de FA, disminuye flujo
lesión hepatocelular biliar

Disminución de Acetil CoA,

Esteatosis por alteraciones del metabolismo inhibición de enzimas de b-
lípidico a nivel mitocondrial oxidación
Factores de riesgo comúnmente relacionados con las reacciones adversas
hepáticas:

genéticos

Presencia
concomitante
Edad
de otras
enfermedads

Consumo de
Factores
otros
medicamentos
de Sexo

riesgo

Consumo de
Metabólicos
alcohol

Hormonales

La susceptibilidad individual al daño hepático farmacológico depende de factores

genéticos y adquiridos
 Efectividad de la
respuesta del huésped, Determinan la actividad
como los antioxidantes de las vías de
y respuesta metabolización
inmunológica

Polimorfismo genético
influye directamente en Variabilidad genética,
el metabolismo de factor más importante
medicamentos

Factores genéticos
 isoniazida, el halotano o la nitrofurantoína, capacidad
metabólica reducida, cambios en el flujo sanguíneo
hepático y en la respuesta inmune tisular, la disminución
del aclaramiento renal y la polimedicación a la que están
expuestos.

toxicidad hepática inducida por aspirina (síndrome de

EDAD Reye) y el ácido valpróico son más frecuentes en la edad
infantil

aumento de la
incidencia de HTX intoxicación por paracetamol en la que la edad mayor de
con la edad está 40 años se ha identificado como factor de riesgo
siendo cuestionada independiente para el desarrollo de fallo hepático
fulminante y mortalidad
Hipertiroidismo Gestación

Desnutrición Obesidad
Riesgo de HTX HTX secundaria
inducida por Halotano y
paracetamol metotrexato

Factores metabólicos
hormonales,
aumentan el riesgo
de HTX
Consumo de
Alcohol

incrementa el potencial hepatotóxico de medicamentos

como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la
cocaína y el paracetamol

inducción de la isoforma agotamiento intracelular

malnutrición
CYP2E1 de glutatión
 inducción de determinados isoenzimas del CYP,
Consumo de otros aumentando así la tasa de producción de metabolitos
medicamentosos reactivos, como por inhibición del mismo.

pacientes con VIH son más susceptibles al efecto tóxico del

timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas.

Pacientes con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor de

Presencia toxicidad hepática por ácido acetilsalicílico.
concomitante de
enfermedades
ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crónica C o el mayor
riesgo de desarrollar una enfermedad venooclusiva hepática
secundaria
Tipos d e lesion hepática dependiendo del tipo de célula afectada y ejemplos de
fármacos que la producen