Pharmacocinétique.

M. Pourrat
Service Pharmacie
Hôpital Beaujon
 Introduction
Pharmacocinétique:
Étude du devenir d’un principe actif (PA)
contenu dans un médicament dans
l’organisme.
4 phases: Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Détermination des paramètres
pharmacocinétique d’un PA apporte des
informations permettant de choisir
- les voies d’administration,
- la forme galénique,
- adapter les posologies.
 Plan
I - Pharmacocinétique descriptive: ADME.
1. Absorption
2. Distribution
3. Métabolisme
4. Élimination
II – Influence physiologiques et physiopathologiques sur
la pharmacocinétique des médicaments.
III - Pharmacocinétique analytique.
1. Influence de la dose
2. Influence de la fréquence d’administration
I - Pharmacocinétique descriptive: ADME.
1 – Absorption
PA doit traverser les membranes biologiques
du site d’absorption vers le sang pour
pénétrer dans la circulation générale.
• Doit franchir des obstacles:
– Voie orale: paroi du TD,
– Voie cutanée ou transdermique: peau
(pommade, patch),
– Voie rectale: paroi du rectum (suppo)…
Appareil
digestif
• Conditions d’absorption relatives au mdc:
– Hydrosolubilité / liposolubilité,
– forme neutre: mieux absorbée
– taille de la molécule
– Forme galénique
• Condition d’absorption liées au milieu:
– Estomac: très acide => acide faible mieux
absorbé
– Vidange gastrique, mobilité intestinale,
– L’alimentation
– Prise simultanée de Mdc
– L’âge
– Pathologies associées
• Notion de premier passage (schéma).
Effet de premier passage évité pour les suppo.
Biodisponibilité: fraction de la dose de Mdc qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint
(Cmax et Tmax).
=> Voies IV+++, sublinguale, transdermique.
Biodisponibilité:
notion indépendante de l’efficacité!
Métabolites actifs
prodrogues
2 – Distribution
Liaison du Mdc plus ou
moins aux protéines
du plasma (albumine)
selon nature du PA:
– Liaison forte:
phénytoïne.
– Liaison moyenne:
théophylline.
– Liaison faible:
paracétamol.
Seul le Mdc libre est
actif.
Accumulation plus ou mois dans certains
organes selon affinité pour
– Graisses
– Tissus cibles…
Passage dans le Système nerveux central
et le liquide céphalo-rachidien:
- passivement: molécules lipophiles, gaz
anesthésiques..
- Par un transporteur: L-dopa…

Quantifié par le volume de distribution.

• Diffusion tissulaire.
Distribution dans espace extra-cellulaire
mais aussi intracellulaire.
Même problème que pour l’absorption
digestive.
• Volume apparent de distribution.
V = dose / Co
V = dose / (AUC x k)
k = constante d’élimination.
• Facteurs modifiant la distribution
– Volume liquidien de l’organisme: age,
deshydratation.
– Rapport masse maigre/tissu adipeux: obésité,
age.
– Hémodynamique: état de choc, insuffisance
cardiaque chronique.
– Modification des protéines plasmatiques:
diminution de l’albumine+++
grossesse, dénutrition, grands brûlés,
cirrhose, état inflammatoire, état infectieux.
3 – Métabolisme.
Transformation du Mdc par le système
enzymatique, surtout au niveau du foie.
Réactions de phase I: oxydation, réduction,
hydrolyse.
Réactions de phase II: conjugaison (ac gluc)
– Plusieurs réactions possibles pour un Mdc
– Certains Mdc modifient l’activité des enzymes
(inducteurs, inhibiteurs)
=> interaction médicamenteuse+++
Métabolites: inactifs, actifs, activité toxique.
Différences liées au malade:
• Génétique: métaboliseurs lents,
intermédiaires, rapides.+++
• Physiologique: métabolisation
parfois plus lente chez le nouveau-
né que chez l’adulte.
• Pathologique
4 – Élimination
PA tend à être évacué par
– Excrétion (rein)
– Métabolisation (foie). Parfois cycle entéro-
hépatique
– Autres: salive, poumons, lait!
Elimination sous forme inchangée et/ou
sous forme de un/plusieurs métabolites.
Quantification = clairance.
=> Volume sanguin ou plasmatique
totalement débarrassé de la substance par
unité de temps (débit).
• Demi-vie d’un
médicament.
T1/2 = temps nécessaire
pour passer d’une
concentration
plasmatique à sa
moitiée, quel que soit
cette concentration.
Détermination du
rythme posologique.
Estimation du temps
mis pou atteindre le
plateau d’équilibre = 5
x T1/2
 II – Influence physiologiques et
physiopathologiques sur la
pharmacocinétique des médicaments.
Selon la pharmacocinétique du Mdc.
• Insuffisance rénale
– Diminuer la dose
– Augmenter l’intervalle d’administration de la
même dose
• Insuffisance hépatique
Difficile à appréhender: perturbations de la
synthèse des protéines, de l’excrétion biliaire.
 III - Pharmacocinétique analytique.
1 – Influence de la dose.
Effet pharmacologique d’un PA lié à la concentration
plasmatique.
Seuil thérapeutique: concentration minimale au
dessous de laquelle aucune activité n’est obtenue.
Limite supérieure: concentration maximale au-delà de
laquelle apparaissent les effets indésirables
Intervalle thérapeutique: zone intermédiaire dans
laquelle les concentrations sont à la fois active et
non-toxiques.
=> Index thérapeutique.
C

Effets indésirables

Intervalle thérapeutique

Absence d’effet pharmacologique

T
2. Influence de la fréquence
d’administration.
Administration réitérée des Mdc.
Objectif:
– Obtenir une efficacité thérapeutique
– Maintenir en permanence une concentration
plasmatique active dans l’intervalle
thérapeutique
– Éviter tout phénomène d’accumulation pouvant
conduire à l’apparition d’effets toxiques.
 CONCLUSION
• Interaction médicamenteuses de type
pharmacocinétique: tout au long du
processus ADME.
Surtout au niveau des enzymes
(Cytochrome P450).
• Dosage des médicaments.