Células Natural Killer (NK) y

NKT

Alfredo Prieto Martín

Profesor Asociado de Inmunología,
Coordinador del programa de doctorado en Inmunología,
MENCIÓN DE CALIDAD MECD Unidad mixta

Universidad de Alcalá CSIC/UAH

alfredo.prieto@uah.es
http://www.alfredoprieto.tk
 Plan de la presentación
sobre células NK
1. Concepto actividad y células NK
2. Subtipos
3. Receptores
4. Acción lítica
5. Acción inmunoreguladora
6. Células NKT
7. Implicaciones clínico biológicas
8. Células NK y patología
 1. Concepto Actividad citotóxica
espontánea, Natural Killer (NK)

Citotoxicidad celular espontánea realizada

por linfocitos frente a células tumorales
(1972)
-
1. Sin
- sensibilización previa
2. Realizada por Linfocitos no T no B
3. Sin restricción en el reconocimiento por el
MHC como ocurre en las células T
 1. Concepto Células NK
* Población linfocitaria con funciones
inmunológicas
- Acción efectora citotóxica
- Acción inmunorreguladora
* Receptores de reconocimiento para moléculas
de histocompatibilidad de clase I
* Papel biológico decisivo en la defensa
antitumoral y antimicrobiana
* 5-15 % de los linfocitos circulantes son NK
 Identificación
Citomorfología Caracterización molecula
Linfocitos grandes granulares
Large Granular Lymphocytes ( LGL)
Ausencia de recombinación genética y
de expresión de TCR/CD3 o sIg/CD79

Expresión de CD56 y CD16.

Receptores de reconocimiento de
moléculas de clase I

Los gránulos contienen citotoxinas:

perforinas y granzimas
 Funciones citotóxicas
 Actividad NK (Natural Killer)
 Citotoxicidad espontánea. Se mide frente a células diana sensibles que
carecen de expresión de moléculas de histocompatibilidad (K-562).

 Actividad LAK (Lymphokine Activated Killer)

 Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, IFNa) frente a células diana
NK resistentes (JY)

 Actividad ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity)

 Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por receptor FcIgG
(CD16) Se mide en presencia de anticuerpos unidos a un antígeno en la
superficie de la célula diana
 INMUNOTERAPIAS
CELULARES ADOPTIVAS: NK,
TIL, LAK
 SA Rosenberg pionero e impulsor
de terapias celulares adoptivas
 Extracción TIL, PBL, selección y
expansión in vitro de células
antitumorales
 Tratamiento de melanoma con
linfocitos T antitumorales Éxito
sonado Science Octubre 2002

S. Rosenberg
 Heterogeneidad
de las células NK
CD56 brillante CD56 débil
 CD56bright and CD56dim
NK cell subsets
CD56 brillante CD56 débil
Subpoblación
CD16 débil/negativo CD16 brillante

Produce citocinas Si Pocas

immunoreguladoras
Citotoxicidad espontánea Baja Potente
ADCC Baja Potente
LAK Potente Potente
 Ontogenia de las células NK
* Precursores en médula ósea, hígado y timo

•Precursor común T y NK,

•Existen células denominadas TNK
•Existen receptores KIR y para hsp72 en LinfocitosT

•Adquisición precoz de competencia para reconocer

alelos de moléculas de histocompatibilidad se
selecionan las células con KIR para moléculas de
histocompatibiliddad autólogas
 Interacción de receptores inhibidores
de célula NK con moléculas de histocompatibilidad

HLA-I HLA-I
autólogo No autólogo

Ausencia
HLA-I
 Moléculas de histocompatibilidad como sistemas de
reconocimiento de identidad celular

 Documento de Identidad Celular

 Cada célula debe expresar 6 de claseI
ocupadas por distintos antígenos
 El Documento debe ser presentado
cuando es requerido por la autoridad
por ejemplo con IFN
 Dos cuerpos policiales
 Células T Detectan células con DIC
propios que presentan algún ag. sospechoso
(presencia de ag. extraño)
 Los eliminan
 Células NK detectan células sin moléculas
de histocompatibilidad células
indocumentadas, (ausencia de lo propio)
 Los eliminan
 Interacción célula NK-diana
Receptores inhibidores y activadores

T cell
T
Ligandos
de
C
CD28 R

Kill
Costimulator MHCI
Receptor CD28

Cell with foreign antigens

Señalización receptores NK
Inhibición-activación

Inmunoreceptor
tyrosine-based
activation motif
Inmunoreceptor
tyrosine-based
inhibition motif
 Acciones biológicas
de las células NK
•Respuesta citotóxica
•Exocitosis citotoxinas
•Moléculas de membrana FasL
•Inmunomodulación
Producción de citoquinas
Mecanismos de acción citotóxica
Exocitosis polarizada de gránulos con citotoxinas

NK
cell

Moléculas de membrana FasL

caspasas
NK
cell
Lisis celular mediada por perforinas
y granzimas

Entrada de granzimas: Serin proteasas

inductoras de apoptosis
 Citoquinas que regulan la
actividad de las células NK
IL-2 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción
de citoquinas

IL-12 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción

de citoquinas

IL-15 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción

de citoquinas
IFN-g Estimula citotoxicidad

IFN-a/b Estimula citotoxicidad

IL-10 Inhibe produccion de citocinas

Citoquinas secretadas por células NK

IFN-g Inducción respuesta Th1. Activación de monocitos y

macrófagos

TNF Mediador de la respuesta inflamatoria. Activa monocito y

L.T. Acción lítica

GMCSF Factor estimulante de colonias de

granulocitos/macrófagos
TGF-b Inmunosupresión

IL-3 Induce proliferación y diferenciación de precursores

hematopoyéticos
IL-10 Inmunosupresión
 Células NK T
 Son un subtipo de linfocitos T con dos posibles
fenotipos: CD4+ y CD4- CD8- (DN).
 Expresan
1. receptores de células NK
2. Un TCR semi-invariante, restricto por la molécula de
histocompatibilidad CD1d.
 Se considera que participan en la respuesta inmune
innata pues sus TCR son semiinvariantes
 Su capacidad de secretar inmediatamente grandes
cantidades de citoquinas cuando sus TCR son
activados les confiere un papel inmunoregulador.
Las células NKT proporcionan cooperación a
las células B que es restringida por CD1d
 Son tan eficientes como los linfocitos CD4+ TH0
para promover in vitro la proliferación de linfocitos
B autólogos, y la producción de Ig.
 Los dos mayores subtipos de células NKT expresan
niveles comparables de CD40L y citoquinas, e inducen
niveles similares de proliferación de células B.
 Las células NKT CD4+ inducen altos niveles de
producción de Ig.
 ¿ Qué estimula a las NKT?
TETRÁMEROS α-GalCer/CD1d
+
Implicaciones clínicobiológicas de
las células NK

* Defensa antitumoral
* Defensa antimicrobiana
 Implicaciones
inmunopatogénicas

* Enfermedades autoinmunes: artritis

reumatoide, PTA
* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria
* Rechazo de trasplantes
* Enfermedad de injerto frente a huésped