Sunteți pe pagina 1din 58

ANEMII

LP2
ANEMII NORMOCITARE

VEM normal, HEM normal, d.o. CHEM normal

ANEMIA POST HEMORAGICĂ


ANEMIILE HEMOLITICE
INSUFICIENȚA MEDULARĂ
GENERALITĂȚI
Anemie cu VEM normal.
Obs. Anemiile prezentate în acest capitol sunt de obicei, sau în stadiile inițiale normocitare,
dar există și anemii hemolitice sauforme particulare de insuficiență medulară în care anemia
este micro sau macrocitară.
Anemiile normocitare cuprind un număr foarte mare de anemii care poate fi subclasificat în
funcție de:

a) Aspectul frotiului, care poate identifica subpopulații de Er cu dimensiuni sau forme


anormale. De exemplu, poate ridica suspiciunea unei anemii feriprive sau macrocitare la
debut. o anemie

b) Evaluarea kineticii celulare cuprinde:


• Măsurarea nr de reticulocite și calcularea indicelui reticulocitar
• Evaluarea pierderilor de sânge prin:
- Hemoliză
- Pierderi externe
c) Investigarea unor cauze sistemice (d.o însoțită de febră, scădere ponderală, anorexie, alte
simptome) prin:
• Teste funcționale hepatice, renale, analiza urinei, markeri de inflamație (VSH, proteina
C reactivă, electroforeza proteinelor), nr de leucocite, de plachete etc.
ANEMIA POST-HEMORAGICĂ

ANEMIA POST HEMORAGICĂ ACUTĂ


ANEMIA ÎN HEMORAGII CRONICE
ANEMIA DIN HEMORAGIA ACUTĂ
Patogenie:
 Pierdere externă de sânge
 Pierdere internă de sânge (sechestrare splenică)

Modificări fiziopatologice în Modificări fiziopatologice Modificări compensatoare ale


primele ore: după ≈ 12-24h: anemiei:

Pierderea de sânge Restabilirea volemiei prin Deși stimularea măduvei cu


presupune pierdere în egală mobilizarea apei EPO începe rapid după o
măsură de elemente extracelulare (secundară hemoragia acută, răspunsul
figurate și de plasmă. intervenției mecanismelor periferic (nr. de reticulocite)
compensatoare) în condițiile apare după ≈7 zile, timp
De aceea, concentrația Er și în care nr de Er este scăzut necesar parcurgerii etapelor de
a Hb rămâne la valorile (deoarece nu a fost suficient maturare Ebl.
anterioare sângerării. Dacă timp pentru a reface și pool-
pacientul nu avea anemie, ul celular) permite Răspunsul este, în general mai
concentrația de Er și cea a evidențierea biologică a redus decât în anemia
Hb vor avea valori normale sindromului anemic. hemolitică (prin Fe pierdut în
timpul hemoragiei).
ANEMIA POST-HEMORAGICĂ

a) În hemoragii acute, anemia are caracteristicile descrise anterior.


- Este secundară piederii de hematii (este o anemie de cauză periferică), de tip
regenerativ:
- anemie normocromă, normocitară
-  Nr de reticulocite și indicele reticulocitar corectat
- Datorită utilizării excesive a rezervelor (în special de Fe) de către hematopoieza
accelerată, se poate ajunge la epuizarea acestora măduva nu mai poate
produce hematii în ritmul necesar regenerării în totalitate a numărului pierdut
anemia se transformă într-o anemie de tip central, non regenerativă

b) În hemoragiile cronice, anemia este, foarte frecvent, identificată după ce pacientul a


pierdut o cantitate mare de Fe  anemia este diagnosticată în stadiul de anemie
feriprivă (anemie de tip central):
- Anemie hipocromă, microcitară
-  Nr de reticulocite
ANEMIA HEMOLITICĂ

ANEMIA HEMOLITICĂ INTRAVASCULARĂ


ANEMIA HEMOLITICĂ EXTRAVASCULARĂ
GENERALITĂȚI

Hemoliza este un fenomen foarte frecvent întâlnit în anemii, dar nu este întotdeauna
mecanismul patogenic dominant sau singurul mecanism patogenic.
a) Factorul patogenic dominant este central, distrucției periferice este un factor
agravant
Exemple: Anemiile macrocitare sau thalassemiile minore. În ambele situații, durata de viață
a hematiilor este (creștere ușoară a Brb indirecte). Cu toate acestea, elementul
patogenic principal al anemiei este, în anemiile macrocitare,  formării de eritrocite și în
thalassemia minoră deficitul de sinteză a unui lanț de Hb.
b) Factorul patogenic central și distrucției periferice contribuie într-o proporție oarecum
egală la apariția anemiei:
Exemple: thalassemia majoră și sicklemia. În Thalassemia major, pe lângă absența
formării unui lanț de Hb, hematopoieza ineficientă (distrucția eritroblaștilor in situ) și liza
periferică a hematiilor este semnificativă. În sicklemie, există un defect calitativ de formare
a Hb care determină precipitarea Hb S și hemoliza.
c) Distrucția periferică este elementul patogenic dominant
Exemple: anemiile autoimune, anemiile hemolitice macro sau micro-angiopatice
În anemiile prin defecte intrinseci ale Er, măduva funcționează “normal”, în sensul că
produce destule Er. Disfuncționalitatea medulară nu constă în cantitatea de Er produse, ci
într-un deficit calitativ al acestora care induce liza precoce în periferie.
ANEMII ÎN CARE DISTRUCȚIEI ER.
ESTE MECANISMUL PATOGENIC DOMINANT
CAUZE DOBÂNDITE EREDITARE
a) Cauze mecanice: a) Hemoglobinopatii
- Macroangiopatii (hemoglobinuria de - Sicklemia
marș, valve cardiace artificiale) - Hb instabile
- Microangiopatii (CID, PTT, vasculite, - B. ale membranei H:
eclampsie, neoplazii diseminate) - B. ale membranei & ale
- Paraziți și microorganisme: malarie, citoscheletului (sferocitoza)
Cl. Perfringens) - B. ale lipidelor de membrana
(abetalipoproteinemia,
b) Anemii mediate de AC: stomatocitoza ered.)
- A. Hemolitica cu AC la cald - B. ale membranelor asoc. cu cu
- Sdr. Criopatice (aglutinine la rece, anomalii ale Ag H (sdr. McLeod,
HPN) sdr deficitului de Rh)
- Reactii post transfuzionale - B. ale membranelor asociate cu
c) B. ale membranei H: transport anormal (xerocitoza
- Hemoliza celulelor spur ered.)
- Acantocitoza și stomatocitoza b) Defecte ale enzimelor eritrocitare (Piruvat
dobândită kinaza, 5 nucleotidaza, G6PDH)
d) Factori chimici: As, Cu, Clorat, veninuri c) Porfirii
e) Factori fizici: căldura, radiații, oxigen
DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICĂ
Anemia hemolitică este procesul patologic de distrugere precoce a Er, cu↓duratei de viață
în sângele periferic a Er.
Dacă singura cauză a anemiei este hemoliza, IRC ↑.
- LDH prin distrugerea Er
-  Brb ind prin degradarea
hemului
- Reticulocite prin stimulare
medulară frotiu
policromatofilic,RDW
- Haptoglobinei serice prin
formarea complexelor Hb-
haptoglobină – în hemoliza
intravasculară.
- MCHC (prin prezența Hb
libere și a unui Ht scăzut)
- Feritina serică
Anemia este normocromă,
normocitară cu Er fragmentate
(poichilocitoză).
Examenul medular: hiperplazie
eritroidă.
DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICĂ

Hemoliza poate avea loc:


a) Intravascular
• Hb eliberată prin liza intravasculară a hematiilor se leagă de o proteină specifică
(Haptoglobina) complexul Hb-Haptoglobină este captat de macrofagele din splină și
din ficat ↓nivelul de haptoglobină serică = semnul cel mai specific de hemoliză
intravasculară
- Haptoglobina are, în mod normal un T1/2 = 5 zile
- În hemolizele intravasculare, fiecare moleculă de haptoglobină poate lega 2
molecule de Hb  complexul haptoglobină-Hb [T1/2 = 10-30 min]  în ficat/splină,
unde hemul din Hb este transformat în Fe și biliverdină, aceasta din urmă fiind
catabolizată în bilirubină (Brb)
- Dacă hemoliza este mai intensă și haptoglobina este saturată, Hb se leagă de
albumină  MetHemAlbumină, care este eliminată hepatic
- Hb liberă (care nu a fost legată nici de haptoglobină, nici de albumină) se elimină
pe cale renală
b) extravasculară (în splină, ficat)
Semnele biologice ale hemolizei extravasculare sunt reprezentate de:
-  Brb directe, a urobilinogenului urinar și a stercobilinogenului,
- LDH-ului
TABLOUL BIOLOGIC ÎN ANEMIA HEMOLITICĂ
↓ Er
↓ Hb
↓ Hct
↑ % Ret. (excepție: malnutriție, infecții, insuficiență medulară sau datorită bolii
de fond)
Ocazional ↓ Le, cu ↓ Ne
N Tr
↓ Titrul complementului
Frotiul de sânge policromazie, sferocitoză, fragmente de Er, Er nucleate
Biopsia de măduvă hiperplazie eritroidă
↓ Hb plasmatică
↑ BN (o valoare normală nu exclude diagnosticul !!!)
moderat ↑ BT (4-5mg/dL)
BD < 15% din BT
↑ Urobilinogenul urinar
Absentă Bilirubina urinară
↓ Haptoglobina liberă
↑ LDH
Prezentă Hemoglobinuria - în hemoliza hiperacută
ANEMII HEMOLITICE
PRIN LEZARE FIZICĂ A ERITROCITELOR

Anemia microangiopatică (CID, PTT, vasculite,


eclampsie, neoplazii diseminate):
Frotiu periferic: schizocite, celule in coif, fragmente
de Er, policromatofilie
IRC crescut,
Haptoglobină scăzută.
Obs. Haptoglobina este o proteină de fază acută; în
bolile care se însoțesc și de inflamție cronică,
scăderea haptoglobinei nu se corelează cu
severitatea hemolizei https://www.cancertherapyadvisor.com/home/decision-
support-in-medicine/critical-care-
medicine/microangiopathic-hemolytic-anemia/
Dacă anemia este cronică, se pot epuiza
depozitele de Fe si anemia devine microcitară,
hipocromă, iar indicele reticulocitar corectat scade.
ANEMIILE HEMOLITICE AUTOIMUNE
CARACTERISTICI FIZIOPATOLOGICE

Anemia hemolitică autoimună (AHAI):


 duratei de viață a Er prin distrugere splenică de către
macrofage sau prin liză directă intravasculară (în special Modificări comune anemiei
AHAI cu AC la rece) hemolitice

În funcție de temperatura la care activitatea AutoAC este Modificări fiziopatologice


maximă, AC se clasifică în: caracteristice:
- AC la cald (AC au activitate maximă asupra Er la - Prezența de autoAC față
370C) și sunt de tip IgG (80% din cazuri) de Er autologe detectate
- AC la rece (activitate maximă la < 370C) și sunt fie prin testul Coombs direct
aglutinine (IgM), fie hemolizine (IgG). Testul Coombs sau indirect
direct detectează doar prezența complementului,
deoarece AC disociază prin spălarea Er. - Testul Coombs direct
detectează prezența Ig
AHAI pot fi: sau a complementului
- Primare (50%) – fără o altă patologie asociată
- Secundare în neoplazii, boli infectioase, după anumite
medicamente
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE
TESTE DE DIAGNOSTIC

Testul Cooms direct:


Peste hematiile spălate se adaugă ser
ce conține AC anti-Ig sau anti-C3d.
Apariția aglutinării semnifică un test
pozitiv.

Testul nu se corelează cu severitatea


anemiei

Severitatea anemiei se corelează cu


tipul de Ig.
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE
TESTE DE DIAGNOSTIC

Testul Coombs indirect: Depistează AC din plasma pacientului nelegați de Er.


Serul pacientului (care conține Ig) este incubat cu Er normale la temperatura AC cercetat.
Celulele sunt spălate, suspendate în soluție salină și apoi sunt testate pentru aglutinare cu
serul antiglobulină.
Nivelul de AC nelegați din plasmă depinde de:
- nivelul total de AC produși și
- de afinitatea lor cu Er.
Un pacient cu test indirect pozitiv și test direct negativ probabil că are un aloAC a căror
formare este stimulată de transfuzii sau de sarcini în antecedente și nu are o boala
autoimună.
AHAI CU AC LA RECE

Aglutininele la rece aglutineaza Er suspendate in solutie salină la 0-50C. Reactia


e reversibilă la cald.
Testul Coombs direct e pozitiv cu reactivi anticomplement.
AC nu sunt detectati direct deoarece aglutininele disociază de pe suprafața Er în
etapa în care sunt spălate Er.
C3b este legat covalent de Er și nu e indepartat prin spalare.
ANEMII HEMOLITICE PRIN
LEZIUNI INTRINSECI ALE HEMATIILOR

Hemoliza poate să apară prin:


a) Modificare structurală a membranei Er. Modificări comune anemiei hemolitice

- Dobândită: deficitul de colesterol Modificări fiziopatologice caracteristice:


esterificat din insuficiența hepatică, - În cazul patologiei ereditare,
deficitul de fosfatidil inozitol, cu absența identificarea defectului specific.
ancorării inhibitorilor complementului De exemplu:
(hemoglobinuria paroxistică nocturnă) - În sickemie: cromatografia în mediu
- Ereditară: B. ale lipidelor de membrană ( lichid de înaltă rezoluție evidențiază
ablipoproteinemia) lanțul de Hb cu structură modificată
b) Tracționarea și deformarea membranei Er.: - În sferocitoza ereditară: testul de
- Prin precipitarea Hb : Sicklemie hemoliză osmotică
- Prin deficite de citoschelet: Sferocitoză - Detectarea mutațiilor
ereditară
În general aceste afecțiuni se
c) Prin defecte metabolice ale Er. care nu pot caracterizează printr-o hemoliză cronică
menține necesarul de ATP pentru asigurarea ușoară/medie peste care se suprapun
transportului membranar normal: episoade acute de hemoliză brutală.
- Deficitul de G6PDH
DIAGNOSTICUL SFEROCITOZEI EREDITARE

Testul de fragilitate osmotică a eritrocitelor

Principiu:
- în soluții hipertone, Er (la fel ca și alte celule) se deshidratează;
- în soluții hipotone, Er se hiperhidratează, devin sferice și în final hemolizează

Soluția 0,9% NaCl are osmolaliate egală cu a plasmei (soluție izotonă).


Testul presupune contactul Er. cu plasmă cu diferite niveluri de osmolalitate.

În mod normal, Er cu fragilitate osmotică normală :


- Încep să hemolizeze la o concentrație de 0,5% NaCl.
- Între 0,40–0,42% NaCl lizează 50% dintre Er, iar la 0,35% NaCl sunt lizate complet

În sferocitoza ereditară (formă de icter hemolitic congenital), Er sferice vor fi


hemolizate în soluții mai hipotone de plasmă decât cele la care se lizează Er normale.
HEMOGLOBINOPATII
SICKLEMIA
Siclemia (Drepanocitoza) - Este o hemoglobinopatie structurală (modificare calitativă,
reprezentată de substituirea acidului glutamic cu valina la aminoacidul 6 al lantului b al
Hb. ), caracterizată prin producție:
- de Hb structural anormala (HbS),
- unei cantități normale de HbS.

Sicklizarea (fenomenul prin care apar în sângele


periferic Er în seceră):
• După deoxigenare, Hb S devine insolubilă, polimerul
de Hb produce o rigidizare si o creștere a vâscozitâții
Er.

Consecințe:
• modificarea structurii membranare cu pierdere de K+
și deshidratare celulară
modificare de formă  tendința la aglutinare a
Er și infarctizări retinopatie, osteonecroză, angor
etc.
+ hemoliză duratei de viaţă a Er. (anemie)
• interactiune cu endoteliul vascular, neutrofile și
monocite + activarea inflamației endoteliale
tendința protrombotică
SICKLEMIA
LDH, Brb ind, Reticulocite
Anemie hemolitică (durata medie de viață a Er ≈17 zile)
haptoglobina serică
Feritina serică
Sicklizarea
Frotiu: Anemie normocromă,
Hb= 9-11g/dl (în perioadele de stare) cu reticulocitoză
normocitară cu Er în seceră
(3-15%) care compensează prezența hematiilor în
seceră în ceea ce privește VEM și determină
CHEM
policromatofilie

Sdr inflamator persistent, subclinic prin hiposplenism


nr leucocite și plachete
funcțional (secundar infarctizărilor splenice repetate)
VSH, Fg, Proteina C reactivă

Afectarea renală (secundară infartizărilor)


Nivel < de EPO decât cel adecvat
severității anemiei
Măduva hematogenă reactivă la nr Er periferice
Ex. medular: hiperplazie eritroidă

Dg de certitudine: HPLC
SICKLEMIA
TESTE SPECIFICE DE DIAGNOSTIC

Dg de sicklemie se poate pune și prin


electroforeza Hb (electroforeză cu citrat
agar) care poate separa între diferitele
modificări calitative ale Hb anormale.
Dg cel mai fiabil:
HPLC (high performance liquid
chromatography): metoda de separare a
proteinelor pe coloane, în functie de
afinitatea acestora cu substratul din
coloanele de mediu lichid.
Timpul de retentie pe coloane este
modificat daca exista Hb anormala.
Este o metoda mai rapidă și mai exactă de
separare și cuantificare a proteinelor decât
electroforeza.
SICKLEMIA
CARACTERISTICI ALE EPISOADELOR ACUTE DE BOALĂ

Criza aplastică: bruscă a Hb determinată de sistarea tranzitorie a eritropoiezei.


- % de reticulocite brusc (<1%), nr absolut de reticulocite <10,000/ mL).
Reticulocitele reapar în periferie după 2 -14 zile.
- Nr de precursori medulari 
Este determinată de infecții cu parvovirus uman B19, Streptococcus pneumoniae,
Salmonella, alți streptococci, virus. Epstein-Barr.
Sechestrarea splenică acută a Er. acută a Hb secundară vaso-ocluziei splenice, cu
sechestarea unui volum mare de sânge în splină (splenomegalie importantă, cu creștere
rapidă) șoc hipovolemic care poate evolua către existus.
- Apare la indivizi la care splina nu a devenit fibrotică prin infarctizări repetate (la copii).
Criza de hiperhemoliză: bruscă a nivelului hemolizei cu accentuarea anemiei, în ciuda
reticulocitozei.
- Ar putea reflecta o sechestarea splenică ocultă sau o criză aplastică în perioada de
remisiune
- Poate să apară după transfuzii (este, de fapt o An. Hml posttransfuzională în care sunt
lizate și Er proprii)
- Fenomene acute vaso-ocluzive
- Infecții și/sau medicamente
ANEMII prin Producției de Er

Insuficiența celulei stem Insuficiența BFU- Deficitul de Deficitul de


pluripotente E/CFU-E EPO Fier

Anemii aplastice Aplazia unică a seriei roșii

Anemii prin invazie


neoplazică
Anemia din b. endocrine

Se deosebesc de anemiile prin hematopoieză ineficientă prin faptul că apoptoza


precursorilor eritrocitari în măduva hematogenă este de intensitate redusă
Examenul măduvei hematogene arată o populație redusă de eritroblaști
INSUFICIENȚA CELULEI STEM PLURIPOTENTE
ANEMIA APLASTICĂ

Anemia aplastică este un sindrom caracterizat prin:


- deficit de producție a celulelor roșii, a neutrofilelor, a monocitelor și plachetelor
datorat unui număr redus de precursori în măduva hematoformatoare, care este în
mare măsură înlocuită cu țesut gras.
- NU se însoțește de modificări morfologice evidente ale acestor celule în periferie
Ipoteze patogenice:
- Ipoteza imunologică: Activarea citotoxică a LT suprimă sau distruge celula stem
pluripotentă (CSP). Activarea LT este declanșată de exprimarea pe membrana
CSP de structuri antigenice ce induc sinteză de auto-anticorpi anti-CSP.
- Defecte ale celulelor stromale medulare: de ex., fibroblaști cu secreție subnormală
de citokine, celule mononucleare cu sinteză scăzută de IL1, creșterea citokinelor
inhibitorii IFNg, IL2, TNFa sintetizate de LT reduc diferențierea și maturarea
celulelor hematoformatoare.
INSUFICIENȚA CELULEI STEM PLURIPOTENTE
ANEMIA APLASTICĂ

Cauzele cele mai frecvente sunt:


Anemie aregenerativă, cu indice
- Expunerea prelungită la substanțe toxice
reticulocitar 
(Benzen, hidrocarburi clorurate, compuși
organofosforici)
Nivele plasmatice de EPO, TPO sau
- Infecții: vir Epstein Barr, HIV, vir. hepatitic non colony stimulating factors .
A-nonB etc
- Răspunsul idiosincrazic la medicamente Puncția medulară: rare celule
(ticlopidina, cloramfenicol) hematopoietice, cu infiltrat adipos sau
- Mecanismul autoimun: Lupus eritematos spații acelulare.
sistemic, poliartrită reumatoidă, tiroidită
autoimună etc În general, pancitopenie cu:
- Iatrogene: post iradiere, post chimioterapie Neutrofile 
Plachete 
- Ereditară (Anemia Fanconi): defect genetic al
Hb, nr.hematii 
CSP, caracterizat prin pancitopenie și
malformații ale altor organe
ANEMIA APLASTICĂ

↓↓↓ % Ret. (în ciuda nivelurilor mari de eritropoietină)


↓ Indicelui reticulocitar corectat
↓ Le (Ne ↓, Mo ↓, Ly ușor↓)
Imnuofenotipare a celulelor rosii si albe, în special CD55, CD59 pentru
a exclude hemoglobinuria paroxistică nocturnă
↓ Tr (dar funcționale)
Frotiul de sânge - de obicei fără modificări morfologice ale Er, Le, Tr;
- pot fi prezente macrocite
↑ Sideremie
↑ Nivelurile plasmatice ale factorilor de creștere hematopoietică
Biopsia medulară - Celularitate ↓
- Celulele normale hematopoietice sunt înlocuite cu țesut adipos
- Ex citogenetic al măduvei (monosomia 7 sau trisomia 8) – pentru a
evalua sindromul mielodisplazic
MRI - Diferențiază celulele grase de celularitatea hematopoietică
- Ajută la stabilirea densității celularității hematopoietice
ALTE TESTE UTILE ÎN DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
AL ANEMIEI APLASTICE

- Pentru a exclude citopenia imună: Test Coombs direct si indirect


- În neoplazii: cresc LDH (independent de hemoliză) & acid uric
- Dg de hepatită: Teste screening pentru hepatita A, B, C + teste de citoliză
hepatică
- Teste screening pentru vir EB, CMV si HIV
- Feritina, Fe seric + CTLF – pentru a avea valorile de referința înainte de ințierea
transfuziilor
INSUFICIENȚA CELULEI STEM PLURIPOTENTE
ANEMIA PRIN INVAZIE NEOPLAZICĂ
Infiltrarea medulară determină anemia mieloftizică.
- În leucemiile acute, proliferarea clonei maligne distruge țesuturile hematoformatore.
- În mielofibroze, megakariocitele eliberează factori de creștere fibroblastică cu
alterarea arhitecturii medulare
- În metastazele neoplazice se eliberează citokine cu efect supresor și distructiv

Alterarea arhitecturii medulare normale 


apariția în periferie de schizocite, hematii în
picătură (dacrocite), celule roșii nucleate,
fragmente megakariocitare, hematii de
forme și dimensiuni variate (polikilocitoză și
anizocitoză) și de celule mieloide imature.

https://www.statpearls.com/kb/viewarticle/17537/
INSUFICIENȚA BFU-E/CFU-E
APLAZIA UNICĂ A SERIEI ROȘII
Formă de anemie caracterizată prin distrucția sau inhibiția selectivă a eritroblaștilor.
Forme acute:
- Efect toxic viral: parvovirus B19 invazie și
distrucție de celule progenitoare și precursori Er. Anemie aregenerativă, cu indice
- Crize aplastice pot apărea în majoritatea bolilor reticulocitar 
cronice hemolitice (sferocitoza ereditară, sicklemie
etc). Puncția medulară: măduvă cu
- Mecanism imunotoxic: medicamente număr redus de Ebl, raport de
(difenihidantoina, rifampicina) acționează ca celule mieloide/eritroide 
haptene, inducând un răspuns imun citotoxic
În general, pancitopenie cu:
Neutrofile nr normale
Forme cronice:
Plachete nr normal
- Ereditare: deficit de răspuns al Ebl la EPO Hb, nr. hematii 
- Dobândite: mecanism imunologic: apare în
timoame care produc LT cu potențial citotoxic Feritina și Sideremia pot fi  prin
asupra Ebl sau LB care secretă anticorpi față de lipsa de utilizare a Fe
aceste celule
INSUFICIENȚA BFU-E/CFU-E
ANEMIA DIN BOLI ENDOCRINE

Anemia din b. endocrine se explică prin influențele hormonale asupra eritropoiezei.

ROL FIZIOLOGIC CONSECINȚA DEFICITULUI


În insuficiența de secreție a acestor
1. TSH, T3 și T4 au rol stimulator
hormoni (insuficiența pituitară, hipotiroidie,
asupra producției renale de EPO.
insuficiență gonadică etc) apare anemia.

1. ACTH și glucorticoizii stimulează Rolul hormonilor menționați NU este


eritropoieza factorul determinant al eritropoiezei
 Anemia este ușoară/moderată

2. Hh. androgeni cresc sinteza de EPO


Scade rata de formare a Er, dar Er care se
formează sunt de aspect și morfologie
3. GH stimulează producția de Er, prin normală  Anemia este normocromă,
intermediul factorului de creștere normocitară
insulin-like

Adaptat după Williams, Hematology, ed 10


DEFICITUL DE ERITROPOIETINĂ
ANEMIA DIN INSUFICIENȚA RENALĂ CRONICĂ
Principala cauză a anemiei în insuficiența renală
Anemie aregenerativă, cu indice
cronică (IRC) era deficitul de EPO.
reticulocitar , EPO plasmatică 
Factori ce contribuie la apariția anemiei în IRC:
În general,
- Scăderea duratei de viață a hematiilor prin:
Neutrofile în nr normal
- Disfuncții metabolice Er (efect al acidozei)
Plachete, Hb, nr. Er.
- Scăderea activității pe calea hexozo-
apar corpi Heiz prin precipitarea
monofosfaților,
urmelor de cloramină din apa utilizată
-  mecanismelor antioxidante Er.
în timpul dializei + semne de hemoliză
- Stres mecanic prin activitatea pro-fibrinolitică
(Brb ind., LDH etc)
accentuată
apariția de fragmente eritrocitare
- Pierderi de sânge (mai ales pe cale digestivă) la
care contribuie și disfuncția plachetară prin toxine
anemie feriprivă (microcitoză,
uremice și pierderea distribuției lor marginale
hipocromie)
- Supresie medulară prin acțiunea citokinelor
inflamatorii și a toxinelor uremice
- Caracteristicile imunologice ale bolii de fond
- Complicațiile infecțioase
ANEMIA DIN INSUFICIENȚA RENALĂ CRONICĂ
Obs.
În insuficiența renală cronică, boala de baza determină modificări particulare ale nivelului
acidului folic, Fe și transferinei, agravate de insuficiența relativă a măduvei hematogene
(prin scăderea EPO) ce caracterizează anemia din bolile renale cronice

↓ eritropoietina

N/ ↓ NR

↓ Er

↓ Le, Tr

Frotiul de sânge anemie normocromă normocitară; ocazional Er deformate

Biopsia de măduvă de obicei este normală, însă în IRA este hipoplazică


hematogenă
ANEMIILE MACROCITARE ȘI
MEGALOBLASTICE

VEM , d.o. hipercrome

ANEMIA DIN DEFICITUL DE VITAMINA B12


ANEMIA DIN DEFICITUL DE ACID FOLIC
ANEMIA MACROCITARĂ/MEGALOBLASTICĂ

Este o formă de anemie de tip central ce apare prin latență de maturare a nucleului
eritroblaștilor ce întârzie diviziunile celulare și determină apoptoză intramedulară a
precursorilor eritrocitari.

Anemiile macrocitare sunt forme de anemie prin hematopoieză ineficientă.

Macrocitoza apare prin asincronismul de maturare nucleo-citoplasmatic :


- Blocarea, cel mai frecvent, în faza S (de sinteza a ADN) a ciclului celular, fără ca
evoluție spre diviziunea celulară propriu zisă.
- Alterarea ADN-ului nu se reflectă în egala măsură în modificarea de ARNm și în
sinteza proteinelor, care se produc în continuare.
- cantitatea de proteine intracitoplasmatice crește apare macrocitoza și
hipercromia)
MODIFICARILE CELORLALTE SERII HEMATOLOGICE

Întârzierea proceselor de diviziune celulară se manifestă și la nivelul celorlalte serii


hematopoietice. Astfel apar:
a) În măduva hematopoietică:
- metamielocitele gigante: nucleu mare, în formă de potcoavă, uneori de formă
neregulată, ce conține cromatină zdrențuită (granulopoieza ineficientă).

- megacariocitele megaloblastice: megacariocite anormal de mari, cu lipsa


granulațiilor în citoplasmă, iar în megaloblastoza severă cu nucleu hiposegmentat.
Numărul de plachete este cu 10% mai mic fata de cel ce ar corespunde masei de
megacariocite.

a) În periferie:
- Leucocite cu nucleu bi- multilobat
- Numărul scăzut de plachete
- în deficiențele severe plachetele prezintă alterări funcționale
ETIOLOGIA ANEMIILOR MEGALOBLASTICE

a) Deficit de cobalamină:
- Aport scăzut (vegani) v.n: 200-900 pg/mL
- Malabsorbție prin: semnificativă pt dg.: < 100 pg/mL
- Deficit de factor intrinsec
- Parazitoze intestinale
- Insuficiență pancreatică exocrină
- Afecțiuni ale ileonului terminal
- Medicamente (colchicină, metformin, neomicină)
- Deficit de transcobalamină

b) Deficit de acid folic:


v.n.: 6-20 ng/mL
- Aport scăzut/ malnutriție
semnificativă pt dg: < 4 ng/mL
- Malabsorbție
- Afectarea metabolismului folatului
- Consum crescut

c) Deficit de vitamina B6 (mai rar, în special ca deficit izolat)


DEFICITUL DE VITAMINA B12
Valori serice ale vitaminei B12 < 200 pg/mL
În cavitatea bucală, o mică parte (liberă) de
cobalamina (Cbl) se leagă de haptocorina
ABSORBȚIA B12 (proteina R) salivară.

În STOMAC, digestia proteinelor la pH acid


eliberează B12 din alimente.
B12 liberă se leagă de haptocorina din sucul
gastric care are afinitate mai mare pt B12
decât factorul intrinsec (FI).
Complexul Cbl–proteina R (Cbl-PrR),
împreuna cu apo-proteina R și FI ajung în

DUODEN, unde proteazele Pcr degradează


Cbl-PrR și apo-proteinele R (dar nu și FI) 
Cbl este transferată FI, complex ce rezistă la
proteoliza de la un pH de 3 - 9.

Complexul e preluat de celulele din ILEON


prin endocitoză mediată de un receptor
(implicând cubilina).
Cobalamina e eliberată în lizozomi și
transportata spre polul sanguin, unde e
preluată de TC.
MODIFICAREA ABSORBTIEI COBALAMINEI

Scăderea absorbției Cbl are loc prin:


- Aclorhidrie (scăderea digestiei
proteinelor și a eliberării de Cbl din
matrixul alimentar) în gastrite
atrofice, rezecții gastrice, vagotomie
- Deficit de haptocorină
- Deficitul de factor intrinsec (frecvent
prin mecanism imunologic)
- Insuficiența pancreatică (deficit de
digestie proteică și de eliberare a Cbl
din complexul cu haptocorina)
- Rezecții ileale extinse
- Proliferare bacteriană/parazitară
care consumă vitamina B12
intralumenal
http://www.cmaj.ca/content/171/3/251/F2.expansion.html
TRANSPORTUL, DEPOZITAREA ȘI EXCREȚIA B12
90% din Vit B12 recent absorbită din intestin sau injectată este transportată în sânge
sub formă legată:
- 10-30% circulă legată de Transcobalamina 2 (TCII)
- 75% circulă legată de Transcobalamina 1 (TCI).

În < 1h, complexul B12-CII este epurat din circulație.


Complexul B12-CI este epurat lent și este interpretat mai degrabă ca o formă de
rezerva de B12 (T1/2 de 9-12 zile).

Circulatia entero-hepatică este realizată prin preluarea hepatică de către receptorii


TCII a 0.5 - 9 mcg de cobalamină ce e ulterior secretată în bila. Din cobalamina
secretată biliar, ≈ 75% este reabsorbită.

Continut total in organism: 2-5 mg, din care 1 mg e stocat in ficat.


Eliminare zilnica 0.1% din conținutul depozitelor.
E nevoie de 3-4 ani pt epuizarea rezervelor
EFECTELE BIOLOGICE ALE VITAMINEI B12

Vit B12 mediază, în principal, 2 căi enzimatice:

a) Metilarea homocisteinei la metionină:


- Metionina este apoi activată în S-adenozil-metionină, ce donează o grupare
metil unor acceptori de grupări metil precum mielina.
- Reacția este esențială și pentru conversia metiltetrahidrofolatului (folatul de
origine alimentară) în forma activă (tetrahidrofolat). Tetrahidrofolatul este
necesar în sinteza purinelor și pirimidinelor din structura ADN-ului.

a) Conversia metilmalonil coenzimei A (CoA) la succinil-CoA (vit B12 este un co-factor


al reacției).

De asemenea, Vit B12 este esențială în sinteza monoaminelor sau a unor


neurotransmițători precum serotonina și dopamina.
EFECTELE DEFICITULUI
DE VITAMINĂ B12

Deficitul de vit B12 determină:

a) Scăderea formării de mielină


neuropatia
b) Acumularea de homocisteină, care are
efecte toxice asupra endoteliului
(activează coagularea, contribuie la
aterogeneză) și asupra neuronilor (contribuie la neuropatie)

c) Scăderea formării de neurotransmițători – alterare funcțională neuronală

d) Scăderea sintezei de ADN.


- Scade rata de reînnoire celulară, în special în țesuturile cu turn over celular rapid
(tub digestiv, măduvă hematogenă)
- Scade rata de reparare celulară  glosită atrofică, stomatită, atrofia vililor
enterocitelor malabsorbție și mucozită

e) Scăderea conversiei metilmalonil CoA în sucicinil CoA  acidul metilmalonic în sânge


CRITERII PENTRU DG DE DEFICIT DE VIT B12
Dg de deficit subclinic necesită prezența a 4 criterii:
a) Oricare 2 sau mai multe valori plasmatice modificate:
- TCII (semnul cel mai precoce)
Deoarece TCII se elimină pe cale renală, în insuficiența renală nivelul de TCII nu
reflectă deficitul de vit B12 dg se pune pe baza celorlalte criterii și a corecției
valorilor MMA și homocisteinemiei după adm de vit B12
-  acid metilmalonic (MMA)
-  homocisteina
-  cobalamină

b) Nivelul anormal de MMA și Homocisteină cu răspus favorabil la adm. de vit. B12


c) Absența semnelor clinice (nu există semne clinice de anemie sau neuropatie)
d) Absența anemiei megaloblastice

Dg de deficit:  cobalamină <100-150 p/dL + simptome & semne clinice


FOLAȚII
Folații (formele anionice de acid folic, numite și “vitamina B9”)
Surse alimentare:
- Folații sunt sintetizați de microorganisme și plante (spinacul,salata, broccoli, fasole
etc), fructele (banane, pepene galben, lămâi), ciuperci
- Se găsesc și în carne Necesar zilnic =
- Doar 50% din cantitatea de folați alimentari este biodisponibilă 400 mg
- Absorbția acidului folic > 85%.
- Absorbtie:
- Etanolul diminuează absorpția
- Folatii naturali sunt in special poliglutamati ce sunt convertiti în monoglutamati în
marginea în perie intestinală de către folil conjugaze pentru a putea fi tranportați prin
membrana celulară
- Transportul prin epiteliul duodenal și jejunal:
• Transport activ printr-un transportor Na-dependent stimulat de glucoză.
Afinitatea transportorului este mult mai mare pentru acidul folic decât pentru
folați. Eficiența transportorilor crește cu cât pH-ul ≈ 6-6.3, deoarece fiecare
moleculă de folat se schimbă cu un proton.
• Transport pasiv (20-30%) prin difuzie dependentă de gradientul de concentrație
- In enterocit folații sunt reduși la tetrahidrofolați (THFA) și sunt metilați
TRANSPORTUL, DEPOZITAREA ȘI EXCREȚIA
ACIDULUI FOLIC
Distributie:
- Acidul folic este transformat în enterocit în THFA care e tranferat în circulația portală sub
această formă sau după metilare.
- În ficat, FH4 e transformat în metil (formându-se 5-metil THFA) sau formil THFA.
- În plasmă, folații circulă sub formă de 5metil THFA.
Concentrația plasmatică: 10-30nM, în cea mai mare parte sub formă liberă, restul fiind legat
de albumină sau alte proteine.
Concentrația eritrocitară; 50-100nM și se datorează acumulării de folat din perioada
eritropoiezei (în periferie, hematiile nu mai preiau folat din circulație).
Exista un circuit entero-hepatic al folatului dar nu există rezerve prea mari de folat (deficitul
se poate instala în 3 săptămâni).

Din sânge, acidul folic trece în celule tot prin intermediul receptorului pentru folat. În interiorul
celulelor e convertit în folil poliglutamați, molecule mari ce nu mai pot ieși din celulă.
5-metil THFA poate fi demetilat la THFA, în prezența vit. B12, forma activă care participă la
reacțiile dependente de folat.

Cantitatea totală de folat din organism: 5-10 mg, din care ≈ 50% se găsește în ficat.
RELAȚIA ACID FOLIC – VIT. B12

Forma biologic activă a acidului folic este acidul


tetrahidrofolic (THFA), care derivă din transformarea în 2
etape a folatului.

Conversia 5,10 metilen THF in 5 metil THF este catalizată de metilentetrathidrofolat


reductaza (MTHFR) și este ireversibilă.

Capcana folatului: Singurul mod de a relua ciclul folatului este prin remetilarea
homocisteinei la metionină, o reacția dependentă de vit. B12.
 În absența vit B12, folatul nu își poate exercita rolurile biologice
 Astfel se explică de ce, în unele cazuri, adm. de vit. B12 corectează deficitul
aparent de acid folic.
 Deficitul de vit. B12 se investighează anterior administrării de acid folic pentru că
acidul folic de sinteza (acidul pteroil glutamic) se transforma direct in tetrahidrofolat,
fără a avea nevoie de vit. B12 ca si cofactor. Inițial, anemia se poate corecta parțial,
dar vor persista anomaliile neurologice.
ROLUL ACIDULUI FOLIC ȘI MODIFICĂRI CE APAR
ÎN CONDIȚII DE DEFICIT

THFA are rol în transferul grupărilor cu un atom de carbon (metil, metilen și formil), pe
substraturile esențiale implicate în sinteza acizilor nucleici (a purinei și timidinei) și a
unor aminoacizi.

Deficitul de folat
 Afectează diviziunea celulară,
 Acumularea de homocisteină
 Alterarea metilării ADN-ului și implicit a expresiei unor gene
 Demetilarea ADN-ului crește riscul de neoplazii
RELAȚIA ACID FOLIC-ALCOOL
Consumul cronic de etanol:
a) Scade aportul de nutrienți în general, inclusiv de folați
b) Scade transportul folaților:
- Din lumenul intestinal în enterocit Scade absorbția
- Din urina primară în TCP  Crește eliminarea renală
c) Scade activitatea metionin sintetazei, crește nivelul de homocisteină și scade
reconversia 5,10 metil THF în 5 metil THF (efect asemănător deficitului de vit. B12)
d) Scade nivelul de glutation, crescând susceptibilitatae ficatului la efectul oxidativ al
alcoolului
e) Inhibă activitatea ADN metilazei care transferă grupări metil ADN-ului (efect asemănător
deficitului de acid folic și/sau de vit. B12)

Efectul deficitul de acid folic în alcoolismul cronic:


- În absența THFA, acidul formic și formiatul (formați prin metabolizarea etanolului) se
acumulează. Acești compuși au efect neurotoxic.
- Potențează efectele asupra metilării ADN-ului
CAUZE ALE DEFICITULUI DE ACID FOLIC

a) Dietă insuficientă
b) Scăderea absorbției
- Scăderea activității folil conjugazelor:
• Deficitul de Zn reduce absorptia de folil poliglutamați
• Prezența inhibitorilor naturali ai folil conjugazelor în anumite alimente (varză,
portocale, drojdie, fasole, soia, linte)
• Medicamente: colestiramină (care leagă folații), difenilhidantoina, aspirină ș.a.
- Modificarea pH-ului intestinal (Absorbția optimă este la un pH intestinal de 6-6.3)
• B. gastrice: gastrita atrofică, medicație antiacidă sau antisecretorie gastrice
• Boli intestinale: sprue tropical, B. Celiacă
• Alcool

c) Modificări metabolice:
- Dobândite: inhibitori de dihidrofolat reductază (e.g.,methotrexate); alcool; sulfasalazine
- Genetice: deficitul de metilenetetrahidrofolat reductază; de glutamat
formiminotransferază; polimorfisme ale metilenetetrahidrofolat reductază
- Creșterea necesarului: hemodializă; prematuritate; sarcină și lactație
ANEMIA MEGALOBLASTICA
TESTE UTILE PENTRU DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
DEFICIT DE ACID FOLIC - DEFICIT DE VIT. B12

1. Determinarea COBALAMINEI SERICE:


a) v.n. (fals negative pentru deficitul de vit B12) pot fi determinate de:
- Lipsa de utilizare: e.g. defecte genetice ale metabolismului vit B12
- Creșterea nivelului transportorilor: în boli mieloproliferative (↑ haptocorina)
- Competiția între Ac anti-FI și reactivii utilizați în testarea vit B12 în cazul unei
suspiciuni clinice, trebuie confirmat absența deficitului prin determinarea indicatorilor de
efect biologic
b) valori scăzute: vegetarieni, în sarcină (25% din cazuri), în anemia megaloblastică prin
deficit de vit B12

2. Determinarea ACIDULUI FOLIC:


a) ↓ folatului seric este cel mai precoce indicator de deficit
- DAR trebuie determinat a jeun (post prandial, nivelul folatului crește)
- Poate fi scăzut postprandial în deficitul de absorbție
b) ↓ folatului eritrocitar este un indicator mai bun al rezervelor de folat tisular , dar a
fost în general înlocuit cu determinarea indicatorilor de efect biologic
(homocisteina)
DETERMINAREA EFECTELOR METABOLICE ALE
DEFICITULUI DE VIT. B12 & ACID FOLIC

DETERMINAREA ACIDULUI METILMALONIC (MMA) URINAR


- Exceptând defectele genetice, aciduria metilmalonică este un indicator fiabil pentru
deficitul de cobalamină
- În mod normal, în urină există urme de MMA (0-3,4 mg/zi)
- În deficitul de vit B12, ↑ MMA urinar
- Administrarea de vit B12 restabilește excreția normală a MMA urinar în câteva zile

DETERMINARE ACIDULUI METILMALONIC SERIC ȘI A HOMOCISTEINEI SERICE


- Evaluează depozitele tisulare de vit B12
- Nivelurile MMA și homocisteinei↑ înaintea ↓ vit B12 serice sub v.n. ↑ nivelurilor lor pot
demonstra un deficit de vit B12 chiar și în condițiile unor v.n seric
- în deficitul de vit B12, se observă niveluri marcat ↑ ale acidului metilmalonic în LCR
- În deficitul de folat, nu crește nivelul seric de MMA
Atenție: în insuficiența renală cronică, nivelul de MMA↑în absența deficitului de vit B12,
prin ↓ excreției
- ↑nivelului homocisteinei poate demonstra un deficit de folat în organism, chiar și în
condițiile unui nivel seric normal al folatului
Copyrights apply
ANEMII MEGALOBLASTICE

↓ NE
Scăzută, dar la un nivel mai mic decat Hb
cel asteptat in raport cu NE
↓ Hct
↑ MCV
↓ NR
↓ Le, Tr (mai ales în cazurile severe de anemie megaloblastică)
Frotiul de sânge Pancitopenie:
a) Er prezintă anizocitoză marcată, poikilocitoză marcată,
macroovalocite; în cazurile severe pot apărea punctații
bazofile și resturi nucleare (inelele Cabot și corpusculii Howell-
Jolly).
b) Ne hipersegmentate (Atenție: o singură celulă cu  6 lobi
nucleari sugerează anemie megaloblastica!!!) ― persistă
câteva luni după tratament
c) Tr au formă bizară, sunt semnificativ mai mici decât normalul
și variază larg în dimensiuni (PDW crește)
Biopsia de măduvă (utilă pentru a) Hipercelularitate
diagnostic) b) mitoze anormale
c) ↑ depozitele de Fe din macrofage
d) Er: modificări megaloblastice (asincronism nucleo-
citoplasmatic), cu hiperplazie eritroidă și hematopoieză
ineficientă care afectează în primul rând seria roșie
- ↑ sideroblaști
- raportul precursorilor G/E = 1/1 sau ↓
ANEMII MEGALOBLASTICE

normală Sideremia

normală Feritina serică

N AST
↑ Muramidază serică (lizozim) ca expresie a granulocitopoezei ineficiente

↑ Eritropoietina, dar mai puțin crescută decât în alte anemii de aceeași


severitate

↑Hemoliza ↑Bilirubina directă, ↑LDH poate ↑feritina și sideremia serică


extramedulară
↑ Eritropoietina

Dacă coexistă un deficit de fier, (feritina scăzută) macrocitoza poate fi absentă


atât în deficitul de vit B12, cât și în deficitul de acid folic
TESTUL SCHILLING

Investighează absorbția de cobalamină și prezența FI


Prezintă avantajul că poate furniza informații utile chiar și după ce deficitul de cobalamină
a fost tratat corespunzător

Etapa 1.
Se administrează p.o cobalamină marcată radioactiv. După 2 ore se administrează i.m.
cobalamină nemarcată radioactiv. Apoi se recoltează urina pe 24 ore și i se măsoară
radioactivitatea.
– v. n.: în primele 24 de ore se excretă cel puțin 7% din cobalamina marcată radioactiv
administrată
a) valori scăzute există un deficit de absorbție; exclude deficitul de aport
Rezultatele testului pot fi influențate de: incompleta recoltare a urinei pe 24 de ore,
afecțiuni renale care întârzie excreția cobalaminei => este necesară și dozarea
creatininei urinare

Etapa a 2a
Se administrează cobalamină marcată radioactiv împreună cu FI
a) dacă se corectează: anemie Biermer (deficit de FI)
b) dacă nu se corectează: există alte cauze ce determină malabsorbție ileală de
cobalamină