Dr Lorena Vultur

Sef Lucrari Dr Mihaela Chincesan

 DEFINITIE

• Neoplazii ale sistemului imun caracterizate

din transformarea maligna a limfocitelor B,

T sau mai rar NK sau histiocite indiferent

de stadiul de diferentiere

• Tumori solide care afecteaza initial tesutul

limfatic
 EPIDEMIOLOGIE
 Varf de incidenta intre 5-15 ani, urmat de un alt varf la varsta adulta
 Cel mai cunoscut : limfomul Burkitt din Africa ecuatoriala
 8-10 % din neoplaziile copilului intre 5-19 ani si 60 % din limfoamele
copilului
 Raportul B/F = 2.5/1
 Un studiu efectuat de Antonopoulos et al a constatat ca fumatul in timpul
sarcinii poate avea o crestere modesta a riscului pentru LNH in copilarie, dar
nu si a LH
 ETIOLOGIE

Nu a fost identificata o cauza specifica pentru majoritatea LNH

Factori de risc: defecte imunologice (congenitale/dobandite): imunosupresie iatrogena

(infliximab, difenilhidantoin), boala Bruton, SIDA/HIV, post TMO, transplant de organe,

 Boli autoimune: sdr Sjogren, artrita reumatoida, boala lupica, tiroidita Hashimoto

 Infectii virale: HTLV 1, EBV (LB), HIV, HCV

 Infectii bacteriene: H.pylori, Borellia bungdorferi, Chlamidia psitacii

 Subsante toxice:solventi organici, pesticide, ierbicide

 iradiere dupa B. Hodgkin

 Clasificare LNH
 Cele 4 subtipuri patologice ale LNH la copil
0-14 ani 15-19 ani
1. Limfom Burkitt LB
2. Limfom limfoblastic LL
3. Limfom difuz cu celule B mari DLBCL (difusse
large B cell llymphoma)
4. Limfom anaplazic cu celule mari ALCL
(anaplastic large cell lymphoma)

 Majoritatea formelor de LB si DLBCL au

origine din celulele B
 LL : 80% origine in cellule T, 20 % in celule B
 ALCL: 70% cellule T, 10 % cellule B
 Clasificare “clinica” a LNH
 Indolente (low risk) : LNH folicular grad 1 si 2
LNH B zona marginala, tip MALT
LLC/LNH limfocitic
LNH limfoplasmocitod
 Agresive ( intermediate risk): LNH difuz cu celula mare
LNH T periferic
LNH de manta
LNH cu celula mare B mediatinal
LNH anaplazic cu celula mare
 Foarte agresive (high risk): LNH Burkitt
LNH limfoblastic T
 Manifestari clinice
 Semnele si simptomele bolii sunt in concordanta cu localizarea primara a LNH
 Localizare in abdomen: dureri abdominale (icter tegumentar, varsaturi, diaree),
abdomen marit in volum, peritonita, ascita, HDS, hepatosplenomegalie, invaginatie
intestinala
 Localizare la nivelul capului si gatului: ggl mariti in zona cervicala, glanda parotida
marita in volum, tumefierea mandibulei, rinoree, hipoacuzie, paralizia de nervi cranieni
 Localizare la nivelul mediastinului: sdr de VCS(tumefierea venelor cervicale, edem al
fetei si gatului, dispnee, ortopnee, cefalee, disfagie, epistaxis, obnubilare, lipotimie),
pleurezie, pericardita, durere toracica, tuse
 Manifestari neurologice: sectiunea acuta a MS ca urmare a compresiunii exercitata de
tumoare extradurala, meningita limfomatoasa, tumori primare cerebrale cu manifestari
polimorfe in functie de localizare
 Alte localizari (11%): tegumentul, tesutul celular subcutanat, orbita, tiroida, osul (+/-
hipercalcemie), ggl limfatici periferici (8-14%)
 Debutul clinic LNH
Pacientii prezinta simptome de localizare asociate inconstant cu o simptomatologie
generala (simptome B)

 Ganglionar : unic/multiplu

supra/subdiafragmatic

- Se considera ca orice ganglion de consistenta dura, rotund, cu diametrul > 1cm,

persista de mai mult de 4-6 saptamani trebuie biopsiat

- Fiecare statie ganglionara poate fi afectata, impunand un diagnostic diferential specific

 Extraganglionar : limfoame gastro-intestinale, hepatice, splenice, osoase, cutanate,

pulmonare, cerebrale, tiroidiene, testiculare, ovariene, renale.

 Simptome B: febra (in absenta unei infectii); transpiratii nocturne abundente; astenie
intensa; scadere ponderala
 Investigatii paraclinice
 Biopsia ganglionara este esentiala

Analize de laborator:
• HLG completa, frotiu periferic

• ionograma (Ca, Mg, Na, K, P)

• evaluare functiei hepatice (Bi, GOT, GPT, proteinograma) si renale (uree, creatinine, ac uric)

• ex. LCR, LDH (factor de prognostic negativ), fosfataza alcalina serica, VSH

• titrul Atc-lor (pentru infectii virale cu EBV, CMV, HIV, hepatita A,B,C)

• examen de MO prin aspiratie si/sau biopsie

• Citogenetica si imunofenotipizarea tumorii

Investigatii imagistice

•Rtg toracica
•CT
• eco abdominal
• scintigrafie osoasa, cu galiu (utila in formele cu evolutie severa),
•RMN (pt evidentierea afectarii vertebrelor; daca se suspecteaza compresie
medulara)
•PET-CT (pentru stabilirea zonelor mai active din punct de vedere metabolic)

Teste aditionale pot include tehnica FISH sau PCR pentru translocatii genetice
specifice
 Date de laborator
 HLG : normala/modificata

 Ex MO: aspirat medular cu infiltrat limfoid

 Nivelul LDH crescut se asociaza cu evolutie agresiva

 Nivelul seric al ß2 microglobulinei reflecta volumul tumoral; >3 mg/dl se coreleaza

cu prognostic prost

 Teste renale: hiperuricemie, cresterea creatininei (nefropatie urica/obstructie

extrinseca ureterala data de adenopatii)

 Hipoalbuminemia – prognostic prost

 Hipercalcemie – LNH cu cel T

 Stadializare
clinica a LNH
 DIAGNOSTIC POZITIV IN LNH

biopsia ggl/tesut care precizeaza caracterul proliferarii (nodular/difuz), gradul

1.Histopatologic
diferentierii, volumul celular, forma nucleului

precizeaza linia celulara care prolifereaza (B/T) si treapta de maturatie la care

2.Imunofenotipic
s-a blocat celula maligna (celula precursoare/matura)

anomalii cromozomiale: t(14;18)(q32;q211)- 85% limfoame foliculare;

3.Citogenetic
t(8.14)(q24;q32); t(2;8)(p12;q24); t(8;22)(q24;q11) – LNH Burkitt

permite diagnosticul remisiunii complete sau a celui de boala minima reziduala,

4.Molecular
diagnosticul precoce al recaderilor
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
 adenopatii localizate infectioase: limfadenite satelite din infectiile cu piogeni (streptococ,
stafilococ), limfadenite acute virale EBV, CMV, ECHO, Coxsakie; tuberculoza de prima infectie
cu mycobacterii atipice; toxoplasmoza actinomicoza; postvaccinal
 Adenopatii de cauza neinfectioasa : colagenoze, tezaurismoze (B. Gaucher, B. Nieman-
Pick)
 Adenopatii metastatice, alte hemopatii maligne : LH, b. Waldenstrom, LAL
 Mase mediastinale si abdominale : tumora Wilms, neuroblastom
 Tumori osoase in cazul localizarii primare in os; tumori cerebrale (HIC, paralizii de nervi
cranieni)
 Administrarea de medicamente: Fenitoina (leucopenie, anemie, febră, creşterea volumului
ggl limfatici insuficienţa funcţiei măduvei osoase hematogene, tulburări ale funcţiei hepatice,
scadere ponderala)
 TRATAMENT
Chimioterapie INDUCTIE – CONSOLIDARE- MENTINERE durata 6-18 luni;
 efecte adverse: alopecie, mielosupresie, greata, varsaturi

Forme localizate cuprind protocoale terapeutice cu diverse combinatii de citostatice:

Stadiul I si II: COPA (prednison, vincristine, ciclofosfamida, adriamicina)

CCOPAD (prednisone, ciclofosfamida, citozinarabinozida, vincristine,

asparaginaza, daunorubicina)

Limfoamele limfoblastice se trateaza dupa protocolul LAL cu risc scazut

Forme generalizate stadiul III si IV dupa protocoale agresive derivate din protocoalele pt LAL cu
risc inalt

Managementul pre-chimioterapic – administrare allopurinol, hidratare, alcalinizarea

urinii pentru prevenirea sdr de liza tumorala, monitorizarea ac uric, uree, creatinina, K, Ca
Radioterapia : indicatie limitata; se adreseaza localizarilor de la nivelul SNC, sdr. compresiv
mediastinal cu efect de reducere a maselor tumorale.
• Alternativa in cazul tumorilor chimiorezistente

Interventia chirurgicala: la pacientii la care este posibila rezectia totala; invaginatie

intestinala, perforatie intestinala, sangerare gastro-intestinala
- chirurgia secundara indicata dupa completarea curelor de citostatice pentru masele reziduale

Transplant medular : la pacienti cu risc inalt cand exista donor posibil; daca nu exista donor
pentru TMO alogen se opteaza pentru chimioterapie asociata cu transplant de celule stem (autolog)

Managementul recidivelor: recaderile indica un prognostic extrem de nefavorabil;

• tratamentul vizeaza inducerea celei de-a doua remisiuni, cu regimuri chimioterapice diferite;
• se ia in considerare transplantul de maduva osoasa alogena sau autologa
 Tratament adjuvant
 Hidratare

 Factor de crestere granulocitar in neutropenii febrile

 Profilaxie antibiotica si antifungica in neutropenii

 Eritropoetina in anemii

 Profilaxia cistitei hemoragice: Uromitexan

 Antiemetice: granisetron, ondansetron, benzodiazepine

 COMPLICATII
 Ale bolii: fenomene compresive date de adenopatii (sdr de VCS - mediastin,
sdr nefrotic – v. renala, ascita+limfedem - v.porta), invaginatia intestinala,
hemoragie digestiva superioara, pericardita exsudativa

 Ale tratamentului:

• acute: citopenie, mucozita, infectii, greata, varsaturi, diaree, alopecie, cistita

hemoragica, sdr liza tumorala (IR, hiperuricemie, hiperfosfatemie,
hipocalcemie, hiperpotasemie)

• la distanta: cardiotoxicitate, sterilitate, tumori solide (san, plaman, melanom,

etc), deficit de crestere

 Boala si tratament: consecinte psihologice

 Evolutie si prognostic
 Pe termen scurt sunt determinate de stadiu, aspect histopatologic si genetic,
existenta complicatiilor, raspunsul la chimioterapie si toxicitatea
chimioterapiei

 Favorabil: st I si II cu localizare cervicala si ggl periferici, masa abdominala

unica

 Nefavorabil: st III si IV, localizare SNC, toate stadiile cu localizare

extralimfatica (mandibula, orbita, scalp), limfom cu celule mici nonclivate,
LDH >1000 U/L, ac uric >7.1 ug/dl, neobtinerea remisiei la 2 luni dupa
initierea terapiei
PREZENTARE DE CAZ
• Pacienta 12 ani, sex ♀
• Se interneaza in 12.11.2018 in clinica noastra pentru aparitia unei
tumefieri la nivelul arcadei stangi in urma cu ~5 luni

APP : nesemnificative
AHC:
• bunica paterna cancer mamar operat 1995
• bunicul patern cancer colon operat 2008

Examen fizic: stare generala buna, normoponderala

• Cicatrice post-operatorie arcada stanga
• Strabism divergent
• Fara adenopatii palpabile
Istoricul bolii

Pacienta in varsta de 12 ani, fara APP semnificative, cu AHC (bunica paterna cc

mamar operat, bunic patern cc colon operat) prezinta in urma cu ~ 5 luni tumefiere la
nivelul arcadei stg, motiv pentru care se prezinta in serviciul de chirurgie pediatrica
unde se efectueaza excizia tumorala (09.08.2018). Examenul histopatologic pune in
evidenta proces limfoproliferativ cu celule B imature la nivelul tesuturilor moi , cu
interesare secundara a acestora.
Familia solicita a doua opinie medicala, astfel ca se repeta examenul histopatologic
la Institutul Oncologic Cluj-Napoca: Aspect morfologic Limfom limfoblastic (oct 2018).
Mentionam reaparitia tumefierii la nivelul arcadei stg la 2 saptamani post excizie
Examinari paraclinice  Nr reticulocite 14 0/00
 VSH 10 mm/h

Hemoleucograma  GPT: 17.5 U/L Ac anti HCV negativ

WBC 7080/mm3
 GOT: 26.8 U/L
Ag HBs negativ
 GGT: 11 U/L
Hgb 12.9 g/dl
IgG anti CMV negativ
 Creatinina 0.45 mg/dl
Htc 39.3%
 Acid uric: 4.4 mg/dl Ig M anti CMV negativ
VEM 82.9 fl
 Ca total : 2.65 mmol/l Ig M anti EBV negativ
Trombocite 191.000/mm3
 Fe: 13.54 µmol/l
Neutrofile 51.8%
 Feritina 33.21 ng/ml
Limfocite 40.5 %
 FA: 237 U/L
Monocite 6.8%
 LDH 235 U/L
Eozinofile 0.6 %
 Ex S.U. : negativ
Bazofile 0.3 %
Examinari paraclinice
 Frotiu sanguin: segmentate 40%, eozinofil 6%, bazofil 0%, monocit 7%, limfocit 47%
• Normocromie, ovalocite, trombocite prezente
 Grup sanguin AB IV Rh pozitiv
 Secretie faringiana: streptococ beta hemolitic absent

 Radiografie toracica: Fara focare de condensare pulmonara, fara colectii pleurale vizibile.
Cord in limite normale
 Ecografie abdominala: fara modificari patologice

 Medulograma: M.O. cu celularitate normala. Seria granulocitara de aspect normal. Prezente

toate treptele de maturatie. Seria eritroblastica normal reprezentata. Raport G/E~ 3.7.
Megacariocite trombocitogene prezente. Macrofage 1/100

 Examen histopatologic (27.08.2018): Infiltrat limfoid cu celule mici , care exprima intens
TdT, PAX5, CD10, CD 79a; expresie slaba la antigenul CD45 (LCA) si Vimentina.
Dg HP: Proces limfo-proliferativ cu celule B imature la nivelul tesuturilor moi, cu interesare
secundare a acestora.
 Examen Histopatologic Institutul Oncologic Cluj-Napoca: fragment de tegument cu
prezenta unui infiltrat celular alcatuit din blasti care prezinta urmatorul profil IHC: CD10,
TdT positive, CD20 focal pozitiv. Aspect morfologic de LL cutanat/LAL
 Examen PET-CT (31.10.2018): Minima persistenta de activitate FDG (fluor deoxi
glucoza) – o arie de 20 mm, la nivelul arcadei sprancenoase stangi, fara alte modificari.
 Ex. F.O. : aspect normal
 Ex. LCR: aspect clar, incolor; hematii 1/ul; leucocite 3/ul; glicorahie: 58 mg/dl;
proteinorahie: 321.9 mg/l
 Consult NPP: ex neurologic fara semne piramidale sau cerebeloase
 Consult cardiologic: ecografic relatii normale
Diagnostic

In urma investigatiilor clinice si paraclinice efectuate s-a stabilit diagnosticul :

LIMFOM LIMFOBLASTIC CU CELULE

B CUTANAT STADIUL I
Tratament
Tratament citostatic conform protocolului NHL-BFM 95 (LAL cu risc scazut)

Inductie FAZA 1: (13.11.2018- 29.12.2018)

Daunorubicina
Vinscristin
Prednison
Asparaginaza hipofibrinogenemie
- evolutie buna cu remiterea tumefierii dupa prima
saptamana de corticoterapie

FAZA 2: (29.12.-08.02.2019) – 4 cure

CPM
ARA-C (Alexan)
6-Mercaptopurina
MTX i.tecal

Protocol M – 12.03.2019
Particularitatea cazului

Pacienta de 12 ani, cu AHC, prezinta aparitia unei tumefieri cutanate,

fara alte acuze. In urma exciziei chirurgicale ex histopatologic pune in

evidenta modificari patologice sugestibile pentru Limfom limfoblastic,
insa familia solicita a doua opinie medicala, intarziindu-se chimioterapia
specifica 3 luni de la primul diagnostic. Cazul este etichetat ca LNH
cutanat indolent cu raspuns favorabil la tratament pana in prezent.
Concluzii
• Limfomul limfoblastic cutanat cu celule B st I afectiune rar intalnita
• Diagnosticul este confirmat de ex. histopatologic
• Grad de agresivitate scazut si un prognostic favorabil sub chimioterapie
• Stabilirea precoce a diagnosticului in vederea initierii chimioterapiei reprezinta
un factor crucial pentru supravietuirea acestor pacienti.
Multumesc pentru atentie !