Limfoamele maligne

nonHodgkiniene
(LMNH)
Generalitati
DEFINITIE: Reprezinta proliferari celulare maligne monoclonale, avand ca punct
de plecare tesutul limfoid.

Mai multe teritorii afectate la debut (debut multicentric)

Mai frecvent determinari extraganglionare

Adult – cea mai frecventa hemopatie maligna

Copii
1. leucemii acute
2. tumori cerebrale
3. LMNH
 Agenti infectiosi Imunodeficiente Factori de mediu Alti factori
profesionali
 VEB (2/3 din limfoamele - Congenitale – ataxia – - ierbicide,  sexul masculin
Burkitt, limfoamele telangiectazia, sindromul Wischott - pesticide,  varsta
- benzen,
dignosticate la pacientii cu Aldrich  agregarea familiala -
- fenoli,
SIDA), - Dobandite – transplantul de - coloranti istoric de neoplazii in
 HTLV-1 (limfoamele T), organe – tratament cronic familie
 Helicobacter limfoame MALT, imunosupresor ( cardiac, MO >  vopsea de par
 Virusul hepatitic C (limfomul renal), HIV  ultraviolete
splenic cu limfocite viloase) - Boli autoimune: sindrom Sjogreen,  factori nutritionali
– persistenta virala – tiroidita autoimuna Hashimoto -
proliferare clonala B – 75% din limfoamele tiroidiene sunt
transformare limfomatoasa precedate de ea
– infectarea directa a - PR, LES, DM, SD.
limfocitelor B si transformarea
acestora
 herpes virus 8 (sarcom Kaposi,
boala Castlemann).
Caractere generale

1. Sunt boli clonale cu clonalitate maligna, dobândite. Probabil transformarea maligna decurge în trepte, impactul oncogen
fiind suferit de celule stem orientate către linia limfoida. Tulburarea dereglează programul genetic al diferenţierii şi
maturaţiei celulare.
 oprit prematur – fenotip de celulă imatură
 se desfăşoară complet – fenotip de celulă adultă
Ex. Limfoblast – limfom limfoblastic
Plasmocit – mielom multiplu
1. Exista o mare variabilitate de tipuri celulare, majoritatea fiind proliferari de linie B (85%)
2. Celulele maligne reţin proprietatea de mobilizare în organism, determinând diseminarea rapidă a bolii şi realizând aspecte
leucemice de boală.
3. Debutul este în diferite zone ale ţesutului limfoid, cel mai frecvent debutul fiind ganglionar.Exista şi forme la care debutul
este extraganglionar (limfoame primitive extraganglionare): amigdala, tract gastro-intestinal, SNC, piele….
4. Exista în multe forme asocieri cu infecţii virale: VEB (limfomul Burkitt), HTLV1 (limfom endemic în Japonia – proliferare T),
HIV (limfoame primitive SNC). Daca s-a stabilit cu certitudine coexistenţa lor, nu există argumente ca virusurile determina
limfomul. Virusul poate determina leziuni la nivel genetic, care sa creeze situaţii în care este facilitată proliferarea celulara.
5. Diferitele tipuri de limfoame au diferite modele de evoluţie naturală:
 lenta – limfoamele de mică malignitate, indolente – ani. Nu beneficiază de un tratament convenţional care să aducă
vindecarea.
 agresiva – luni - prin chimioterapie combinata agresiva pot fi aduse la remisiune completă care poate fi menţinuta
indefinit.
 foarte agresivă – săptămâni - prin chimioterapie combinata agresivă pot fi aduse la remisiune completă care poate fi
menţinuta indefinit.
 B-cell development
memory
B-cell
stem CLL germinal
cell mature center
naive B-cell
B-cell
lymphoid
progenitor

progenitor-B
MM
ALL
pre-B DLBCL,
immature FL, HL
B-cell plasma cell
Mantle zone
 CLASIFICAREA WHO A NEOPLAZIILOR
LIMFOIDE

1. NEOPLAZII LIMFOIDE B
2. NEOPLAZII LIMFOIDE T/NK
3. LIMFOMUL HODGKIN
 NEOPLAZII LIMFOIDE B
Cu imunofenotip central Cu imunofenotip periferic

Leucemia/limfomul limfoblastic B Leucemia limfatica cronica/limfomul limfocitic difuz

Leucemia prolimfocitara
Limfomul limfoplasmocitic/macroglobulinemia Waldenstrom
Limfomul zonei de manta
Limfomul follicular gradul 1,2,si 3
Limfomul zonei marginale
- Extraganglionar (de tip MALT)
- Ganglionar
- Splenic (cu limfocite viloase)
Hairy cell leukemia
Boala lanturilor grele alfa, gama, miu
Mielomul multiplu/Plasmocitomul
Limfomul difuz cu celula mare B
- Forma mediastinala
- Limfomul cu celula mare B ALK pozitiv
- Limfomul cu celula mare B neclasificabil, intermediar intre limfomul cu celula
mare B si limfomul Burkitt
- Limfomul cu celula mare B neclasificabil, intermediar intre limfomul cu celula
mare B si boala Hodgkin
Limfomul Burkitt
 NEOPLAZII LIMFOIDE T/NK
Cu imunofenotip central T Cu imunofenotip periferic T/NK

Leucemia/Limfomul limfoblastic T Localizare extraganglionara

Limfomul T cutanat - Mycosis fungoides/Sindrom Sezary
Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK asociat enteropatiei
Limfomul T hepatosplenic

Limfoame cu localizare ganglionara

Limfoame cu celule T periferice neincadrate in alta categorie
Limfom angioimunoblastic
Limfomul cu celula mari anaplazice ALK pozitiv
Limfomul cu celula mari anaplazice ALK negativ

Forme leucemice
Leucemia prolimfocitara T
Leucemia limfatica cronica T
Leucemia/Limfomul cu limfocite T a adultului associate HTLV1
Leucemia cu cellule NK agresiva
 LIMFOMUL HODGKIN
Boala Hodgkin cu predominenta Boala Hodgkin clasica
limfocitara forma nodulara

Boala Hodgkin cu scleroza nodulara

Boala Hodgkin clasica bogat limfocitara
Boala Hodgkin cu celularitate mixta
Boala Hodgkin cu depletie limfocitara
LIMFOAME INDOLENTE  leucemia limfatică cronică
(DE MICA MALIGNITATE)
 limfomul limfocitic difuz
 limfomul limfoplasmocitoid
 limfomul folicular de gradul 1 şi 2
 limfomul zonei marginale
 limfomul zonei de manta – deşi histologic indolent are evoluţie clinica agresiva , cu
durata medie de supravieţuire de 3 ani.
 micoziz fungoides

LIMFOAME AGRESIVE  limfomul cu celula mare B

 limfoame T periferice
 limfomul folicular de gradul 3

LIMFOAME INALT AGRESIVE  limfomul limfoblastic, în 95% dintre cazuri limfoproliferare T

 limfomul Burkitt sau Burkitt-like

LIMFOAME INDOLENTE  limfoame extranodale de zona marginala (MALT)

CU LOCALIZARE PARTICULARA
 limfoame cutanate anaplazice cu celula mare
 Micosis fungoides/sindrom Sezary
 Limfoame indolente Limfoame agresive
- variaţii în timp ale adenopatiilor sau progresiune lentă; - debut brusc cu progresiune rapidă a adenopatiilor;

- ganglioni de consistenţă elastică,mobili, rari fixaţi, ce nu - ganglionii pot fi elastici sau mobili, dar pot fi duri şi/sau
modifică tegumentul; rar devin voluminoşi, dar rămân fixaţi; pot apare mase ganglionare masive (>10 cm) în
nedureroşi; mediastin, mezenter, retroperitoneu;
- inelul Waldeyer poate fi afectat în asociere cu
determinare gastrică sau a intestinului subţire;

- ficatul şi splina sunt frecvent afectate, dar îşi păstrează - determinările hepatice pot fi însoţite de anomalii ale
funcţia; funcţiei hepatice sau de obstrucţie la nivelul sistemului
port;

- MO este infiltrată frecvent la debut, ca de altfel şi - afectarea MO şi prezenţa celulelor tumorale în sângele
sângele periferic, dar valorile granulocitelor, trombocitelor periferic este mai rar întâlnită decât în LMNH de mică
şi Ht sunt normale; anemia secundară este rară, indiferent malignitate, deşi în evoluţie pot apare tablouri leucemice;
de patogenie: AHAI, hipersplenism sau infiltrare medulare;

afectarea SNC, renală, testiculară este rară; - afectarea extranodală este frecventă: tract intestinal,
plămân, piele, os, SNC (mai ales meningee, în asociere
cu afectarea MO);

- fenomele de compresiune (rare) se manifestă prin: - fenomenele de compresiune: limfedem, obstrucţie

limfedem, obstrucţie ureterală sau compresia măduvei ureterală, obstrucţie vasculară sau a măduvei spinării.
Diagnostic pozitiv
 ANTECEDENTE
• APP/AHC malignitati
Radioterapie
Tratamente
imunosupresoare
chimioterapie
Transplant de organe etc.

• Infectii HIV-I,
HTLV-I,
Virus Epstein-Barr (VEB),
virusul hepatitic C
• Boli de colagen, imunodeficiente etc.
• Contact cu pesticide in agricultura
 Clinica
Semne generale (simptome B)
* febra — temperatura >38ºC
* scadere ponderala >10 % din greutatea anterioara in ultimele 6 luni
* transpiratii nocturne generalizate care obliga la schimbarea lenjeriei
Adenopatii periferice
* timpul de progresie
* numarul grupelor ganglionare interesate
* limfocitoza periferica
Clinic subiectiv obiectiv

• simptome legate de volumul adenopatiilor, cum • adenopatii de dimensiuni şi consistente variate: spre
sunt: sindromul de compresiune mediastinala, deosebire de boala Hodgkin sunt frecvente
limfedemul membrelor inferioare, sindromul de localizările generalizate, extinderea fiind centrifuga,
compresiune medulara cu posibilitatea “saltului” peste unele staţii
ganglionare

• simptome tip B: febra peste 38ºC în absenta

unui focar infecţios, transpiraţii, scădere • splenomegalia şi hepatomegalia sunt frecvente
ponderală mai mult de 10% din greutatea
corporală.
• modificări cutanate (specifice – determinări
limfomatoase- sau nespecifice – zona Zoster,
• Simptome legate de localizarea manifestări paraneoplazice)
extraganglionară a bolii: pleurezie, simptome • în 15-30% din cazuri apare interesarea inelului
digestive, meningita… Waldeyer
• manifestări SNC, manifestări digestive – diaree,
• Mai rar, diagnosticul este stabilit accidental malabsorbţie, ocluzie
prin decelarea unor adenopatii la pacienţi • frecvent anemie, mai rar manifestări hemoragipare
asimptomatici.
Paraclinic
 analize uzuale – VSH, HLG completa, evaluarea funcţiei hepatice şi renale, glicemie….
 LDH seric şi beta 2 microglobulina pentru aprecierea masei tumorale.
 Test Coombs în cazul suspiciunii de AHAI, frecvent asociata LMNH
 Electroforeza proteinelor serice – în LMNH limfoplasmocitoid poate exista un peak monoclonal
 Rx cord-pulmon postero-anterioara şi profil
 Echografie abdominală
 CT torace + abdomen
 endoscopie digestiva superioara daca este afectat inelul Waldeyer – limfoame primitive gastrice –
MALT.
 Rx osoase sau scintigrafie osoasa daca exista suspiciunea afectării osoase
 Examenul LCR în limfoamele de mare malignitate aflate în std IV.
 Imunofenotiparea – analiza imunofenotipică cu anticorpi monoclonali a biopsiilor ganglionare,
permite identificarea mai precisa a tipurilor de limfoame. Majoritatea LMNH apartin liniei B,
prezentând antigenii specifici CD19, CD20, CD22, SIg cu un singur tip de lanţ uşor. LMNH de linie T
– panT – CD2, CD3, CD7 CD30 pozitiv în limfoamele anaplazice
 examenul citogenetic – ex. t(8;14) în limfomul Burkitt, t(14;18) în limfoamele foliculare…….
 Dubla biopsie de creasta iliaca
 Testarea virala – HIV, HVB, HCV, VEB, HTLV1
Criterii de diagnostic – diagnostic de certitudine

Se stabileşte pe

1. Examen histopatogic

2. Examen imunohistochimic ganglion/structura extralimfatica

3. Examen citogenetic

4. Examen de biologie moleculara

Examenul histopatologic

• Biopsia ggl sau a unei mase tumorale

• Punctia aspirativa din ggl sau masa tumorala – NU

• Investigatii uzuale anterior – HLG – LLC, LA

• Preferabil laterocervical

• Fixare + includere la parafina – Giemsa, PAS, HE

• Permite
- Analiza arhitecturii ganglionare
- Analiza reactiei stromale
Analiza imunofenotipica - etapa obligatorie ale diagnosticului pozitiv

 Diferentierea proliferare limfoida - alta neoplazie nonlimfoida

Diferentierea proliferare monoclonala – proliferare reactiva

Precizarea originii celulei proliferante B/T

Precizarea caracterului monoclonal – restrictia kappa/lambda Ly B

Studierea expresiei unor oncogene (bcl2 limfoamele foliculare –

antiapoptotica) sau a unor proteine asociate cu ciclul celular – proteina
Ki67 proliferating cell nuclear antigen – prognostic negativ
 Immunophenotyping in B-lymphomas
Type/Ag SIg CD5 CD20 CD10 CD19 CD23 CD38 CD103

CLL +dim + + - + + - -

FL ++ + + - -
- + -
MCL ++ + + - -
+ - -
SMZL ++ - + - + - - -

HCL +++ - + - + - - +

MM - - -/+ - - - + -
 Mecanisme generale – oncogenele sunt gene dominante, antioncogenele sunt
gene recesive

Cromozomii cel mai frecvent implicaţi în limfoame sunt:

 cromozomul 14 (gena pentru lanţul greu al Ig)
 cromozomul 2 (gena pentru lanţul uşor kappa al Ig)
 cromozomul 22 (gena pentru lanţul uşor lambda al Ig)
 cromozomul 8 (oncogena c-myc) – limfomul Burkitt
 cromozomul 11(oncogena bcl1) - manta
 cromozomul 18 (oncogena bcl2) – limfoame foliculare
 rearanjări la nivelul genelor receptorului TRC al limfocitului T
 cromozomul 17 – p53 antioncogena

T(8;14) – limfomul Burkitt

T(14;18) – limfomul folicular
T(11;14) – limfomul zonei de manta
Examenul citogenetic
- de obicei cariotip complex, anomaliile structurale mai frecvente decat cele numerice
- anomalii recurente corelate cu aspectul histopatologic, imunofenotipic si evolutia clinica

Anomalii recurente primare Anomalii recurente secundare

Corelate cu un anumit tip histologic Mai putin specifice
Apar precoce Rol in progresia bolii
Sunt solitare
Rol major in initierea proliferarii

Translocatii:
t(8;14), t(8;22), t(2;8) – creste expresia c-myc – implicata in
reglarea altor gene importante pentru proliferarea celulara
T(11;14) – bcl1
T(14;18) – bcl2

Deletii ale antioncogenelor– p53

 Biologie moleculara – studiul acizilor nucleici pe fragmente tisulare
Hibridizarea in situ
- Sectiuni tisulare
- Sonde marcate ce fixeaza acidul
nucleic corespunzator
- Metoda colorimetrica
- Detecteaza ARNm codant al
lanturilor usoare ale Ig
- Detectarea ARN-ului viral al
VEB
Southern blot
- ADN extras din tesut digerat cu
enzime de restrictie
- Cautarea tintita a unui rearanjament
al genei interesate
- Rearanjamentul clonal al
lanturilor grele si usoare ale
Ig
- Rearanjamentul clonal al
lanturilor beta si gama ale
TCR
Polymerase chain reaction
PCR
- ADN extras din fragmente tisulare
- Rapid
- Necesita material putin – amplificare
- Detecteaza anomalia chiar si cand
sunt putine celule – util in controlul
terapeutic si controlul bolii reziduale
- Rearanjamentul clonal al
lanturilor grele ale Ig
- Rearanjamentul clonal al
lanturilor gama ale TCR
- Rearanjamente ale bcl1,
bcl2, c-myc
 Stadializarea Ann Arbor
STADIUL CARACTERISTICI
I Afectarea unui singur ganglion/a unei singure structuri
limfoide +/- o afectare extralimfatica cu caracter localizat

II Afectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte a

diafragmului (mediastinul este considerat o singură
localizare, ganglionii hilari bilaterali sunt consideraţi două
localizări) +/- afectare extralimfatica cu caracter localizat

III Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele

părţi ale diafragmului +/- afectare extralimfatica cu caracter
localizat
IV Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele
părţi ale diafragmului cu determinare obligatorie
extraganglionară, prin diseminare pe cale hematogena si
afectare extralimfatica cu caracter difuz (măduvă osoasă,
ficat, multiple determinări pulmonare).

A/B
- febră peste 38 C ce durează de peste două săptămâni;
- pierdere ponderală peste 10% din greutatea corporală;
- transpiraţii nocturne ce obligă la schimbarea lenjeriei de corp.
 Diagnostic diferential
• adenopatii infecţioase – mononucleoza infecţioasă, TBC ganglionar, HIV, herpes simplu,
herpes Zoster, boala ghearelor de pisică…
• TBC ganglionar
• metastaze ganglionare ale unor neoplasme solide
• histiocitoză malignă
• cel mai important este de diferenţiat tipul de proliferare reactivă de o proliferare maligna şi
realizarea încadrării în unul din subtipurile cunoscute. Aceasta diferenţiere este greu de
realizat numai pe baza examenului anatomo-patologic, fiind necesară recurgerea la
imunofenotipare.
Orice proliferare neoplazica presupune o proliferare monoclonala.
Demonstrarea caracterului monoclonal al proliferarii
- aceeasi anomalie citogenetica
- restrictia kappa/lambda
- acelasi tip de rearanjament al genelor care codifica lantul greu al Sig B
- pick monoclonal seric

- rearanjamentul clonal al receptorului TCR al limfocitului T T

 Limfomul limfoblastic
• T>>>>>>B (mai puţin de 10%)
• IF obligatorie
• Mai frecvent la copil
• Inalt agresiv dar curabil
• Clinic domina organomegaliile si mase tumorale extramedulare
• Diferentierea LAL - % blasti in MO
• Celulele tumorale sunt TdT+ (terminal-deoxinucleotidil-transferaza),
CD19+ , CD79a+, CD22+, CD20–/+, CD10+/–, HLA-DR+, cu absenţa
imunglobulinelor citoplasmatice.
• Rearanjamentul clonal al genei ce codifica lantul greu al Ig.
 Limfomul folicular

• Cel mai frecvent limfom indolent

• Forme diseminate de la diagnostic

• Frecvent asimptomatic

• Celula de origine: Ly B din centrul

germinativ

• t(14;18) si expresia bcl2 cu efect

antiapoptotic

HPF – high power field 400X

• “watch-and-wait” pentru formele indolente asimptomatice

• R-CHOP in LMNH folicular gradul III + intretinere cu Mabthera 2 ani

• mediana supravietuire: ani

• Desi sunt forme indolente morbiditatea si mortalitatea pot fi considerabile

• Se pot transforma in forme agresive: LMNH folicular gradul III sau DLBCL
 Limfomul difuz cu celula mare B - DLBCL

• Cel mai frecvent limfom agresiv

• Frecvent simptomatic

• Afectarea extranodala este frecventa

• Originea celulei proliferante: Ly B centrul

germinativ

• Rearanjamente

- bcl2 - uneori t(14;18) prognostic mai rezervat

- rearanjament bcl6

• Tratamentul se initiaza de la diagnostic – R-

CHOP

• Curabile in proportie variabila 30-60%

OS According to Gene-Expression Profiles in DLBCL
Limfomul zonei de manta

• Cel mai agresiv limfom indolent

• Hp:
- clasica
- blastoida
- anaplazica

• IF: pan B, CD5, Ciclina D1

• Celula de origine: Ly B virgin CD5+ si CD23-

din zona de manta a centrului germinativ

• T(11;14)
Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up†
Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv62-iv71. doi:10.1093/annonc/mdx223
Ann Oncol | © The Author 2017. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology.
All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.
 MZBCL – limfomul zonei marginale
• Splenice – forma tipica
• Cu/fara Ly viloase
• Splenomegalie
• Anemie, Tpenie, Ly viloase in sange
• IF: CD19+ , CD20+ (SIgM), CD10–, CD5–,CD23–.
• MALT
• Tendinta de a ramane localizate
• 30% disemineaza
• Se pot transforma in forme agresive
• Restrictie κ>λ, de obicei IgM şi markeri pan-B.
• Rearanjarea genelor lanţurilor uşoare şi grele
• Trisomia 3 este prezentă frecvent.
• Ganglionare
• Mai frecvent la varstnici
• Adenopatii lc
• Disemineaza tardiv
• Pot evolua catre forme agresive
 Limfomul Burkitt
1. Forma endemică
• a fost descrisă în Africa
• Survine la copii B>F
• Tumora este frecvent localizată la nivelul maxilarelor (60%) dar şi la nivel abdominal (mase
retroperitoneale mari), gastro-intestinal sau gonadal.
• >95% din cazuri asociaza infecţia cu virusul Ebstein-Barr (EBV).
2. Forma sporadică
• este întâlnită în ţările dezvoltate
• Asociaza infectia cu EBV la 25% din pacienţi.
• Boala survine în decada II-III de vîrstă, cu predominanţă masculină.
• se manifestă prin prezenta mase mari abdominale,
• implicarea măduvei osoase şi a SNC este rară la debut, dar apare frecvent în evoluţie.
3. Forma asociată cu SIDA
• este asociată cu infecţia cu EBV în 40% din cazuri, şi implică ganglionii şi teritoriile
extraganglionare.
• Celulele tumorale sunt sIgM+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD10+, CD5-, CD23-.
• Tumora prezintă rearanjarea genelor lanţurilor uşoare.
• Aproape 80% din cazuri prezintă t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante în restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24)
şi t(8;22)(q24;q11). În toate aceste translocaţii este implicată regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-
myc), juxtapusă cu gena lanţurilor uşoare sau grele, dereglarea ei favorizând proliferarea celulară.
 Mycosis fungoides/Sindrom Sezary
• 70% din limfoamele T cutanate
• Mycosis fungoides + sindromul Sézary (forma leucemică a bolii)=limfoamelor T cutanate
epidermotrope.
• pete mici sau plăci limitate
• plăci generalizate şi tumori cutanate
• diseminări extracutanate.
În sindromul Sézary, pacienţii prezintă
• eritrodermie generalizată
• adenopatii
• celule Sézary în piele şi sânge.
Stadializarea bolii:
• • stadiul I – boală limitată la piele (evoluţie lentă de până la 30 ani)
• • stadiul II – afectare cutanată şi adenopatii (fără confirmare bioptică)
• • stadiul III – implicare ganglionară dovedită histologic
• • stadiul IV – visceralizare
IF: celule T mature: CD2+, CD3+, CD5+; 1/3 sunt CD7+, iar majoritatea sunt CD4+, mult mai
rar CD8+.
Există o rearanjare clonală a genelor TCR.
Mycosis fungoides
Mycosis fungoides
Mycosis fungoides
Mycosis fungoides
Prognostic

LIMFOAME INDOLENTE LIMFOAME AGRESIVE

Incurabile Curabile
Supravietuire indelungata Supravietuire indelungata

60-80% remisiuni complete postchimioterapie in limfoamele agresive

20-40% nu obtin remisiunea completa
50% dintre cei care intra in remisiune completa de boala isi pierd acest raspuns

S-au cautat factori prognostici care sa explice aceste rezultate si sa ajute la optimizarea
atitudinii terapeutice in vederea imbunatatirii supravietuirii fara semne de boala.
 Factori prognostici

Factori prognostici legati de tumora Factori biologici

• Tipul histologic • LDH seric crescut

• Stadiul clinic • Beta 2 microglobulina crescuta

• Masa tumorala mare > 10 cm

• Numarul ariilor ganglionare interesate

• Numarul de teritorii extraganglionare

interesate
 Factori prognostici

Factori imunobiologici Factori legati de pacient

• Imunofenotipul – T>B • Varsta > 60 de ani

• Rata de proliferare tumorala – Ki-67 • Prezenta semnelor B

• Anomalii citogenetice – cromozomii 1, • Statusul de performanta

7, 17 prognostic mai rezervat. LMNH • Hipoalbuminemia < 3,5 g/dl

foliculare cu mutatii ale p53 au tendinta
de transformare in limfoame agresive
Indicele international de prognostic (IPI)– LMNH agresive
Factorul de prognostic Prognostic negativ Grupa de risc Numar de factori
prezenti
varsta > 60 de ani
Statusul ECOG >1 scazut 0-1
LDH crescut Intermediar scazut 2
Nr. determinari >1
extralimfatice Intermediar crescut 3

Stadiul bolii III si IV crescut 4-5

Gradul Definitia
0 Capabil sa desfasoare o activitate normal, fara restrictii
1 Activitate fizica limitata, dar pacientul poate desfasura o activitate moderata
2 Pacient in ambulator, capabil sa se ingrijeasca singur, dar nu poate lucra
3 Pacientul se poate ocupa de sine in mod limitat, peste 50% din timp il petrece in pat
4 Incapabil sa se ingrijeasca singur. Imobilizat permanent in scaun sau pat
Supravietuirea la 5 ani si rata RC corelate cu scorul prognostic IPI

Scor Grupa de risc supravietuire RC

la 5 ani
(%) (%)

0 to 1 Risc scazut 73 87
2 Risc intermediar scazut 51 67
3 Risc intermediar inalt 43 55
4 to 5 Risc crescut 26 44
Complicatii
• legate de evoluţia bolii: adenopatiile mari pot da sindroame de compresiune:
• mediastinala
• sindrom icteric
• portala cu ascita
• edeme limfatice ale membrelor inferioare
• sindrom nefrotic prin compresiunea venelor renale

• Afectarea hepatica, renala de boala poate duce la alterarea funcţiei acestora

• Complicaţii autoimune: AHAI, trombocitopenii autoimmune, sindrom Evans

• Complicaţii infecţioase, mai ales în perioada postcură citostatică, datorită leucopeniei

induse de aceasta. Frecvenţa crescută a pneumoniei cu Pneumocystis carinii.
Limfedem prin compresiune al membrelor
Zona Zoster oftalmica si intercostala
Tratament

Simptomatic/suportiv Specific/de fond

• Paleativ – LMNH indolente
• Curativ – LMNH agresive si inalt
agresive
Tratamentul suportiv
1. Corectarea sindromului anemic
- Tratament substitutiv in anemiile severe cu Hb<7 g/dl

- Administrarea de eritropoietina in anemia indusa de chimioterapie (Hb 9-10 g/dl): epoetinum

alfa, beta sau darbepoetin, in administrare s.c. saptamanala sau la 3 saptamani in acelasi timp cu ciclurile
de chimioterapie

2. Hidratare corespunzatoare - 2 l minim de lichide p.o

3. Profilaxia infectiilor fungice – administrare de Fluconazol p.o.

4. Corectarea hiperuricemiei – Alopurinol 300-900 mg/zi

5. Alcalinizarea urinii in cazul curelor cu Metotrexat high dose

6. Profilaxia neutropeniei febrile – factori de stimulare ai coloniilor granulocitare –

- Filgrastim in administrare s.c. zilnica 3-5 zile incepand cu ultima zi a curei chimioterapice

- Peg-Filgrastim in administrare s.c. lunara

Tratament specific – limfoame indolente

- Intentie curativa numai in stadiile localizate (foarte rar la diagnostic)– radioterapie 35-40 Gy in doze
fractionate de 2 Gy / anti Hp/RTpentru limfoamele MALT in stadiile localizate

- Intentie paleativa in stadiile avansate – terapia se adreseaza cazurilor simptomatice.

Tratamentul precoce nu prelungeste supravietuirea

• Cand initiem tratamentul?

• Simptomatologie B prezenta

• Afectarea severa a unui organ prin infiltrare/compresiune, special MO

• Tumora bulky

• Progresie rapida

• Semne evidente de transformare

Optiuni terapeutice:
- Monoterapia – Leukeran 6-8 mg/m2 continuu, Ciclofosfamida 2,5 mg/kgc/zi
- LK sau CFS in asociere cu Prednison in cure de 5 zile lunar
- CVP Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. zilele 1-5
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. ziua 1
Prednison 100 mg/zi p.o zilele 1-5
- Mini CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. ziua 1
Adriblastina 25 mg/m2 ziua 1
Vincristina 1,4 mg/m2 ziua 1
Prednison 100 mg/zi zilele 1-5
- Fludarabina 25 mg/m2 i.v. zilele 1-5 la interval de 30 zile, 6-12 cure
- FC – Fludarabina + Ciclofosfamida
- Interferon – hairy cell leukemia
- Anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab)
Limfoamele agresive si inalt agresive – intentie curativa

• Radioterapia are caracter adjuvant (cand exista fenomene de compresiune)

• Polichimioterapie agresivă, cura standard este CHOP

• Ciclofosfamida 750 mg/m2 ziua 1

• Adriblastina 50 mg/m2 ziua 1

• Oncovin 1,4 mg/m2 ziua 1

• Prednison 100 mg/zi zilele 1-5

• DLBCL - standardul de tratament 4 - 8 cure R-CHOP (CHOP + Mabthera 375 mg/m2 ziua 1)

• FL grad 3 - 8 cure R-CHOP + întreţinere cu Mabthera la 2 luni timp de 2 ani.

• Limfomul limfoblastic se tratează cu schemele terapeutice folosite în LAL

• Limfomul Burkitt – tratament agresiv, minim 6 luni cu scheme de generaţia a III-a + Mtx intratecal.
Transpantul medular în LMNH
AutoTMO este indicat în

limfoamele agresive

- refractare sau cu recadere precoce la pacienţii tineri

- tratament de primă linie după chimioterapie intensivă la pacienţii tineri cu LNH cu celule de
manta.

limfoamele indolente, transplantul autolog este indicat

- pacienţii tineri, cu LNH cu evoluţie clinică agresivă şi recadere precoce.

AlloTMO: rolul acestuia în LNH nu este bine definit, mortalitatea peritransplant fiind mare, iar studiile
clinice nu au dovedit clar superioritatea transplantului alogenic faţă de cel autolog. Este indicat la
pacienţii tineri cu donator HLA-compatibil, cu limfoame agresive refractare sau cu reşută precoce.
Rezistenta primara sau recadere

• < 60 de ani - autotransplantul medular.

• Terapie “de salvare” + autoTMO.

• Sunt utilizate citostatice “non cros resistent”, faţă de cele folosite în protocolul
iniţial (Cisplatin, Etoposid, Mitoxantron, Lomustina, Citozinarabinozida).

• DHAP, hiper – CVAD, Pro MACE…….