Sunteți pe pagina 1din 60

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Cardiopatia ischemică - cauza a 50 % din mortalitatea totală


- corelată cu creşterea colesterolului
plasmatic şi/sau a lipoproteinelor

Dislipidemii
- hipercolesterolemia şi scăderea concentraţiei serice a
lipoproteinelor HDL
- factori de risc major pentru procesul aterogen
- boli multifactoriale - factorii genetici si factori de mediu
(obezitate, sedentarism, dietă bogată în grăsimi saturate şi
colesterol).
Dinamica evoluţiei
aterosclerozei
Faza I: Iniţiere Faza II: Progresie Faza III: Complicaţie

~ 10 ani ~ 20 ani ~ 30 ani ~ 40 ani ~ 50 ani

Funcţia endotelială

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.


Redefinirea conceptului
de boală cardiovasculară

FACTORI BOALĂ EVENIM.


DE RISC CV MORBIDE

Genetic Disf. Endot. ICC


HTA Ateroscleroza IMA
Hchol AVC
Sn. Metab. Moarte sub.
Fumat …….
Continuumul cardiovascular
Ruptura plăcii

Placă de aterom Infact miocardic

Ateroscleroză Disfuncţie ventriculară

Disfuncţie Remodelare
endotelială
Insuficienţă cardiacă

Factori de risc
(HTA, dislipidemie...)

Mortalitate
adaptat după Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991
Ateroscleroza - o boala
unică...ţinte multiple

Colesterol
Trombocit

Inflamaţia Macrofage
Celula endotelială

Muşchi neted
Lipoproteinele

- sintetizate în mucoasa intestinală şi ficat


- rol important în transportul grăsimilor spre ţesuturi
- formate dintr-un nucleu hidrofob (esteri ai colesterolului şi
trigliceridelor), acoperit de un strat monomolecular de
colesterol şi fosfolipide, la suprafaţă - proteine specifice
(apolipoproteine)
-patru clase principale de lipoproteine
HDL (high density liproteine)
LDL (low density lipoproteine)
VLDL (very low density lipoproteins)
chilomicroni
Metabolismul lipoproteinelor - două căi majore:
- calea lipidelor exogene responsabilă de absorbţia şi
distribuţia grăsimilor
- calea endogenă

a) Lipidele exogene
- dietă - 80-100 g TG, 4-6 g fosfolipide şi 0.5 g colesterol
- absorbţia intestinală
- esterificare sub acţiunea acilCoA- aciltransferaza (ACAT)
- înglobare în chilomicroni.
CHILOMICRONII

- particule voluminoase (500 nm)

- bogate în trigliceride şi colesterol


- conţin apoproteinele apoB-48, apoE şi apoCII
- hidroliza chilomicronilor
•in muşchi şi ţesutul adipos sub actiunea lipoprotein-lipazei

•are loc în celulele epiteliale vasculare


•necesită prezenţa apoproteinei apoC-II ca şi cofactor
absolut.
Lipsa sau alterarea funcţiei lipoprotein-lipazei
sau a apoC-II -
hipertrigliceridemie severă şi apariţia pancreatitei
în copilărie (sindrom chilomicronemic).
- Concentraţia crescută a chilomicronilor -
redusă prin regim dietetic
resturile de chilomicroni - captaţe rapid de ficat
prin fixare de receptori specifici care recunosc
apoproteinele E şi B-48
- Colesterolul
•eliberat în hepatocite şi poate fi stocat,
•oxidat în acizi biliari
•excretat în bilă nemodificat.
•intrarea colesterolului în circuitul intern

- Alterările funcţionale ale apoproteinelor – hiperlipoproteinemia


de tip III
- apoproteina A-I (apoA-I) şi fosfolipidele - îndepărtate de pe
suprafaţa chilomicronilor şi rămân în plasmă - precursori
pentru sinteza HDL-C.
CALEA LIPIDELOR ENDOGENE

2. VLDL – prebetalipoproteine
- produse în ficat
- particule sferice cu dimensiuni mari (40-100 nm)
- conţin predominant trigliceride
- prin hidroliza - rezulta particule mai mici LDL –
betalipoproteine (colesterol esterificat şi apoproteine B).
- hidrolizate în patul capilar - resturile de VLDL care rămân - IDL
- IDL - T1/2 scurt, pot evolua în 2 direcţii
•captate de ficat prin intermediul receptorilor LRP
•transformate în LDL sub acţiunea lipoproteinlipazei
LDL-C
din catabolizarea IDL
- T1/2 plasmatic - 1-2 zile
- sursa de colesterol pt.
membrane celulare şi
sinteza steroizilor
- preluat de celule prin
endocitoză prin intermediul
unor receptori pt.
apoproteina B-100
- apoproteina B-100
– absenţa sau polimorfismul
- (hipercolesterolemia
familială)
4. HDL (high density lipoproteins)

- -lipoproteine de dimensiuni mici


- formate în ficat sau desfăcute din chilomicroni
- colesterol şi apoproteine AI şi AII
- Apoproteina A-I - cel mai fidel indice pentru riscul
apariţiei bolilor coronariene
- rol protector faţă de bolile coronariene
- HDL - transport invers al colesterolului
- antiinflamator, antioxidant, antiagregant plachetar,
anticoagulant şi profibrinolitic.
- Colesterolul HDL poate fi transferat în LDL şi în VLDL
HIPERLIPIDEMIILE

•primare – ereditare, rezultate din defecte monogenice sau din


interacţiunea dintre factorii genetici şi cei de mediu
(boli mulifactoriale)
•secundare - boli metabolice (diabetul zaharat, alcoolism,
hipotiroidism, ciroză biliară primară)
Tip I. HIPERCHILOMICRONEMIA

- hiperchilomicronemie marcată- creştere a trigliceridelor


- deficienţa lipoproteinlipazei sau apolipoproteinei CII (rară)
- nu este asociata cu o creştere a morbidităţii prin boala
coronariană
- tratament: - dietă lipolipidică
- nici un medicament disponibil nu este eficient
Tipul II a. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ

- creşte LDL, VLDL normal - blocarea degradării LDL


- creşterea colesterolului seric, trigliceride normale
- cauzată de scăderea nr. de receptori normali pentru LDL
- apariţia cardiopatiei ischemice - mult accelerată
- tratament:
dietă cu conţinut redus de colesterol şi grăsimi saturate
heterozigoţi: colestiramină sau colestipol şi/sau statine
homozigoţi: cele de mai sus + niacină
Tip II b. HIPERLIPIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ

- similară cu tipul II a
- VLDL - mult crescută, cu creşterea trigliceridelor şi a
colesterolului.
- cauzată de superproducţia de VLDL de către ficat
- relativ frecventă
- Tratament:
•restricţie de colesterol, grăsimi saturate şi alcool.
•terapia medicamentoasă similară cu tipul II a
•heterozigoţii - niacină
Tipul III. DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIALĂ

−concentraţii serice IDL crescute cu creşterea trigliceridelor şi


colesterolului
−cauza: hiperproducţie IDL, utilizare insuficientă a acestora
(apolipoproteina E mutanta)
−xantoame, cardiopatie ischemică şi boli vasculare periferice
la vârstă medie
−Tratament:
•scădere în greutate, dietă cu restricţie de colesterol, alcool
•medicaţie: niacină + gemfibrozil sau clofibrat sau statine.
Tip IV. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ

- VLDL crescut, LDL sunt normale sau scăzute


- colesterol normal sau crescut şi trigliceride marcat crescute
- Cauza: superproducţie şi/sau scăderea eliminării VLDL serice
- Boală relativ comună cu puţine manifestări clinice: cardiopatie ischemică
cu evoluţie accelerată, obezitate, diabet, hiperuricemie.
- apare la bolnavii sub terapie estrogenică, alcoolici sau în sarcină trim. III
- Tratament:
•scădere în greutate, dietă cu restricţie calorică şi lipidică, scăderea
consumului de alcool
•medicaţie: niacină şi/sau gemfibrozil sau statine
Tip V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ

- VLDL seric crescut, chilomicroni crescuţi, LDL normale/scăzute


- creşterea colesterolului seric şi trigliceride foarte crescute
- Cauza: producţie crescută sau clearance scăzut al VLDL şi
chilomicroni (genetic)
- frecvent la adulţii obezi şi/sau diabetici
- Tratament:
•scăderea în greutate – importantă
•dietă cu proteine, grăsimi scăzute, carbohidraţi sub control,
fără alcool
•medicaţie: niacină, clofibrat şi/sau gemfibrozil sau statine
Principalele cauze de hiperlipidemii secundare

Boala Dislipidemia
1. Diabet zaharat 1. ↑TG > Colesterol: HDL-C ↓

2. Sindrom nefrotic 2. TC > Colesterol

3. Alcoolism 3. TG > Colesterol

4. Anticoncepţionale orale 4. TG >Colesterol

4. Hipotiroidism 5. Colesterol > TG

6. Glucocorticoizi în exces 6. TG > Colesterol

7. Ciroza biliară, boli 7. Colesterol > TG

hepatice obstructive
HIPERLIPIDEMIILE ŞI ATREROSCLEROZA

Principalii factori de risc pentru cardiopatia ischemică


•LDL-C crescut
•HDL-C scăzut
•Fumatul
•Sedentarismul
•Hipertensiunea arterială
•Diabetul zaharat de tip II
•Vârsta peste 65 ani
•Sexul masculin
•AHC de evenimente cardio-vasculare majore la vârstă
tânără (femei <65 ani, bărbaţi <55 ani)
studiile clinice - arată că un nivel redus al

colesterolului total (<160 mg/100 ml) scade riscul

apariţiei bolii coronariene, chiar dacă sunt prezenţi mai

mulţi factori de risc.


MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE

MECANISME:
• scăderea producţiei de lipoproteine care leagă colesterolul
şi
trigliceridele în ţesuturi
• creşterea metabolizării lipoproteinelor în plasmă
• creşterea eliminării colesterolului din organism

- în monoterapie sau terapie asociată


- se însoţesc obligatoriu de regim dietetic (hipocaloric, sărac în
colesterol şi grăsimi saturate)
- limitare a extinderii plăcii ateromatoase coronariene si o
posibilă regresie a leziunilor preexistente
INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ. STATINELE

- cele mai eficiente şi mai bine tolerate


- izolate dintr-o ciupercă, Penicillum citrinum
- Prima statină utilizată terapeutic a fost lovastatina

Mecanism de acţiune
- scad sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetil glutaril
Co A reductazei
•Inhibiţia sintezei hepatice de novo a colesterolului
•scăderea rezervelor intracelulare de colesterol
•În final - scăderea colesterolului plasmatic
EFECTELE STATINELOR ASUPRA PARAMETRILOR LIPIDICI

a) Asupra LDL-C:
- scad cu 25% - 45%, în funcţie de statina folosită şi de doză
- Efectul maxim după 10 zile
- Efectul favorabil - la toţi pacienţii cu LDL-C mărit (exc. pacienţii
cu hipercolesterolemie familială forma homozigotă.

b) Asupra trigliceridelor
• peste 250 mg% - reduse eficient de statine (35-45%).
• sub 250 mg% - reducere de 20-25%, in funcţie de doza
folosită şi de statină.
c) Asupra HDL-C
•HDL-C în limite normale - creşte HDL-C cu 5-10%.
•HDL-C scăzut - creşterea mai redusă

d) Alte efecte ale statinelor


- Creşterea sintezei de oxid nitric a celulelor endoteliale şi
ameliorarea disfuncţiei endoteliale
- Efect antiinflamator: scad concentraţia plasmatică de
proteină C reactivă
- Efect antioxidant: reduc susceptibilitatea lipoproteinelor la
oxidare
- Inhibă agregarea plachetară
FARMACOCINETICĂ

- biodisponibilitatea - variabilă 5-30%


- metabolizare extensiva la prima trecere prin ficat
- Lovastatina şi simvastatina - promedicamente activate
după primul pasaj hepatic
- metabolizare hepatica, unele dând naştere la metaboliţi
activi
- legare în proporţie mare de albumine
- T1/2 este de 1-4 ore, mai lung la atorvastatină (20h).
- eliminare preponderenta prin scaun
- interacţionează cu medicamentele inhibitoare enzimatice.
INDICAŢII

1. Toate tipurile de hiperlipidemii cu hipercolesterolemie, mai


puţin în hipercolesterolemia familială
- Alegerea statinei - în funcţie de raportul cost/eficacitate.
- Tratamentul trebuie continuat toată viaţa.

Monitorizarea tratamentului:
- transaminazele ASAT şi ALAT o dată la 3-6 luni
- Pravastatina - şi la copiii peste 8 ani cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă
- Nu se cunosc efectele administrării statinelor la gravide
REACŢII ADVERSE

1. Hepatotoxicitate:
- creştere a transaminazelor serice de 1-3 ori;
- rară (1-3%), Insuficienţa hepatică severă – foarte rară
2. Miopatie:
- apare rar (0,17% din pacienţi).
- Se manifestă prin: dureri musculare intense, sindrom
pseudogripal,
slăbiciune musculară, oboseală, cu evoluţie
progresivă.
- Apare mioglobinurie, insuficienţă renală şi chiar deces.
- Factorii favorizanţi - : vârsta înaintată, insuficienţă
hepatică şi renală, boli sistemice mai ales diabetul
zaharat, hipotiroidismul,
greutatea mică.
- în cazul terapiei combinate cu fibraţi, statinele -
administrate în doză mică, 25% din doza uzuală în
administrarea unică!
- lipsa răspunsului sau rezistenţa la tratamentul cu statine
în (8-10%) din cazuri

Contraindicaţii
-sarcină (se întrerup cu 6 luni înainte de sarcină)
Interacţiuni medicamentoase
- fibraţii mai ales gemfibrozilul (38%),
ciclosporina, digoxina,
warfarina, macrolidele, metronidazolul -
pot interfera cu metabolismul statinelor,
creşte riscul apariţiei miopatiei
LOVASTATINA (Mevacor®, Holetar®, Medostatin®)
cpr. 20, 40 mg
- promedicament
- Doza iniţială - 20 mg, se creşte la 3-6 săptămâni până la 80
mg/zi
- Eficacitatea - mai bună daca doza se împarte în 2 prize de 40
mg.
Indicaţii
•hipercolesterolemia familială, IIa, IIb, forma heterozigotică
•hipercolesterolemia primară (IIa) ca adjuvant al dietei;
•hiperlipoproteinemia multiplă
SIMVASTATINA (Mivastin®, Zocor®, Vasilip®) - Compr. filmate
de 5, 10, 20 şi 40 mg.

- asemănătoare lovastatinei
- Doza initiala - 20 mg/zi seara la culcare, dacă LDL-C nu este
prea crescut
- când se începe cu 40 mg se creşţe până la maxim 80 mg/zi.
- la pacienţii care iau şi niacină sau fibraţi nu se depăşesc 20 mg/zi
PRAVASTATINA (Lipostat®) cpr. 10, 20 şi 40 mg
- Se începe cu 20 mg/zi, maxim 80 mg/zi seara.
FLUVASTATIN (Lescol®) caps. 20 şi 40 mg, cpr. retard. 80 mg
- 20 mg iniţial, maxim 80 mg/zi seara
ATORVASTATINA (Sortis®) cpr. filmate 10, 20, 40 şi 80 mg
- T1/2 lung - se poate administra în orice moment al zilei
- Initial - 10 mg/zi, maxim 80 mg/zi
- eficacitatea cea mai mare în scăderea LDL-C, reduce cel mai
mult TG.
ROSUVASTATIN (Crestor®) cpr. film. 10, 20 şi 40 mg
- T1/2 lung - se poate administra în orice moment al zilei
- 5 -10 mg/zi.
- Necesită prudenţă
Tratamentul combinat

1. Statine + fibraţi
- foarte eficientă mai ales la pacienţii cu concentraţii mari de
LDL-C şi hipertrigliceridemie
- Creşte riscul apariţiei miopatiei
- fibraţii - în doza maximă, iar statina în 25% din doza maximă.
Cel mai folosit fibrat în combinaţie cu statinele este
fenofibratul.
2. Statinele + răşinile schimbătoare de ioni
- Cresc cu 20-30% efectul maxim de reducere a LDL-C
3. Statinele + Niacina
- Creşte efectul de reducere al nivelului LDL-C, dar şi incidenţa
miopatiei.
ACIDUL NICOTINIC (NIACINA)

- vitamină hidrosolubilă din complexul B, forma activă –


nicotinamida-adenin-dinucleotid
- produce scăderea tuturor lipidelor serice
- Efectul hipolipemiant - la doze mai mari decât cele necesare
pentru validarea efectului vitaminic.
•Lipoproteinele LDL - reducere cu 20-30%, efect max.
dupa 3-6 săptămâni
•TG - scad cu 35-45%
•HDL colesterolul – creste cu 30-40%
- ameliora disfuncţia endoteliului vascular asociată cu
hipercolesterolemia şi ateroscleroza.
- utilizare clinică limitată datorită efectelor secundare
MECANISM DE ACŢIUNE
- la doze mari (g) inhibă puternic lipoliza în ţesutul adipos
- scad trigliceridele şi colesterolul (LDL, VLDL)

FARMACOCINETICA
- absorbită complet din tubul digestiv
- T1/2 este de 1 oră - 3 doze zilnice
- Se transformă în nicotinamidă care se încorporează în cofactorul
(NAD+) – nicotinamidă- adenil- dinucleotid.
- Eliminarea - renal sub formă de acid nicotinuric, sau sub formă
neschimbată la doze mari.
INDICAŢII
•Tratamentul hiperlipidemiilor de tip IIb şi IV (creşte LDL
şi VLDL)
•Hipercolesterolemiile severe în combinaţie cu alte
hipolipemiante
•Creşterea HDL plasmatic.
Doze: 2-6 g/zi în 3 prize

PREPARATE:
•Acid nicotinic cpr. 100 mg
•Acipimoxul (Olbetam®) caps. 250 mg
- Derivat de acid nicotinic, 500-700 mg/zi în 2-3 prize la
mese.
REACŢII ADVERSE
1. Flushing intens cu prurit, mediat prostaglandinic, amplificat de
consumul de alcool sau băuturi calde
2. Greţuri, vărsături, dureri abdominale - administrare după mese
3. Inhibă secreţia tubulară de acid uric - hiperuricemie şi gută
4. Alterarea toleranţei la glucoză
5. Hepatotoxicitate

CONTRAINDICAŢII:
- Ulcer gastric sau duodenal
FIBRAŢII

- Derivaţi de acid fibric cu mecanism de acţiune similar

MECANISM DE ACŢIUNE

- stimularea lipoproteinlipazei - creşţerea hidrolizei TG şi a


catabolismului VLDL scad colesterolul plasmatic
- creşte şi excreţia colesterolului în fecale
- inhiba sinteza hepatică şi favorizeaza oxidarea acizilor graşi
- HDL creşte moderat
- proprietăţi antitrombogene şi antiagregant plachetare
INDICAŢII

1. De elecţie în hiperlipidemiile de tip III (disbetalipoproteinemii)


2. Hipertrigliceridemii severe (TG> 1000 mg%) - risc de pancreatită
3. Hipirlipidemie familială combinată (VLDL crescute, HDL-C scăzut).
- se monitorizează LDL
- Unii clinicieni încep tratamentul acestor cazuri cu o statină la care
adaugă 600 mg gemfibrozil (atenţie la apariţia miozitei!)
4. Hiperlipidemii tip IV (cresc VLDL) şi V (cresc VLDL şi chilomicronii)
FARMACOCINETICA

- biodisponibilitate bună după administrarea orală (90%)


- se leagă extensiv de albumine
- T1/2 variabil
- metabolizare hepatica prin glucuronoconjugare
- eliminare renala - tendinţa de cumulare în insuficienţa renala.

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

•anticoagulantele orale - competiţie pentru locurile de legare pe


albumine
•înaintea începerii tratamentului se opreşte consumul de alcool
REACŢII ADVERSE
1. Gastrointestinale: greaţă, vărsături
2. Litiază biliară (creşte eliminarea biliară a colesterolului)
3. Clofibratul – efect procancerigen.
4. Miozită mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală.
5. Miopatie şi rabdomioliză (la asocierea gemfibrozilului cu statinele).

CONTRAINDICAŢII
1. gravide, alăptare
2. insuficienţă renală
3. diskinezii biliare
CLOFIBRATUL
- Primul fibrat introdus în terapie în 1967
- asociat cu creşterea mortalităţii postcolecistectomie – rar folosit

FENOFIBRATUL (Lipanthyl®)
- mai activ şi mai bine suportat decât clofibratul
- efect uricozuric benefic la pacienţii cu hiperuricemie
- bine suportat, produce tulburări dispeptice, miozită, scade libidoul
Contraindicaţii
•Insuficienţă hepatică
•Insuficienţă renală
•Sarcină
•Prudenţă la asocierea cu anticoagulante cumarinice
BEZAFIBRAT (Bezalip®, Regadrin®, Verbital®) cpr. 200 400 mg
- Asemănător cu clofibratul fiind mai activ decât acesta
- Scade trigliceridele cu 30%, colesterolul cu 5 – 15%
- Scade VLDL şi LDL; cresc HDL în tratamentul prelungit

GEMFIBROZILUL (Innogem®, Ipolipid®) caps. 300 mg


- Scade trigliceridele cu 50%, colesterolul total cu 15%.
- Indicat în dislipidemii cu creşterea trigliceridelor - 600 mg de 2 x/zi

CIPROFIBRAT (Lipanor®) caps. 100 mg


COLESTIRAMINA ŞI COLESTIPOLUL

- răşină schimbătoare de ioni

MECANISM DE ACŢIUNE
- leagă acizii biliari şi sărurile biliare în intestinul subţire - complexul
răşină - acizi biliari se elimină prin fecale
- scade concentraţia acizilor biliari şi creşte conversia colesterolului în
acizi biliari la nivelul hepatocitului
- HDL creşte uşor
- În final - scădere a colesterolului plasmatic total
INDICAŢII
1. Medicamente de elecţie în hiperlipidemiile de tip IIa şi IIb
2. Pruritul pacienţilor cu obstrucţie biliară

PREPARATE: CHOLESTIRAMIN® pulbere 500 g

FARMACOCINETICĂ
- insolubile în apă
- nu se absorb şi nu se metabolizează
- eliminare neschimbată prin fecale
REACŢII ADVERSE
1. Tulburări gastrointestinale: constipaţie, greaţă, flatulenţă
2. Tulburări în absorbţia vitaminelor liposolubile A, D, E, K şi a
acidului folic

INTERACŢIUNI
• Interferează cu absorbţia intestinală a tetraciclinei şi a
digoxinei
• Aspirină, diuretice tiazidice, warfarina -nu se administrează
simultan, reducându-le absorbţia
PROBUCOLUL

- Scade LDL, dar scade marcat şi HDL


- Are şi proprietăţi antioxidante.
- Mecanismul de acţiune nu este lămurit.
- Nu afectează concentraţia trigliceridelor.
- Indicaţii - hiperlipidemiile de tip II A, II B hipercolesterolemie
- Reacţii adverse
•Tulburări gastrointestinale tranzitorii
•Prelungirea intervalului QT (CI la pacienţii cu QT lung)
•Precauţii: bolnavi aflaţi sub tratament digitalic, cu chinidină,
sotalol, astemizol, terfenadină
•Se întrerupe tratamentul cu 6 luni înainte de sarcină
INHIBITORII CAPTĂRII COLESTEROLULUI

EZETIMIB
- inhibiţia absorbţiei intestinale a colesterolului de către enterocite
- Scade nivelele serice de LDL-C cu aproximativ 18% dacă se
asociază statinelor
- monoterapie - în curs de evaluare
- Reacţii adverse: cefalee, diaree, astenie, mialgii
- Nu se administrează împreună cu colestiramina (împiedică
absorbţia ezetimibului).
- Preparate: Ezetrol® cpr. 10 mg - Doza 10 mg/zi
PACIENŢII LA CARE SE RECOMANDĂ ÎNCEPEREA TERAPIEI
CU HIPOLIPEMIANTE

HIPERLIPIDEMIE LA
•femei în postmenopauză
•vârsta peste 45 la bărbaţi şi peste 55 ani la femei
•pacienţi cu boli vasculare cerebrale
•boli vasculare periferice
•hipertensiune arterială
•fumători
•diabet zaharat de tip 2